Un antibiotic (din grecescul anti : „împotriva”, și bios : „viața”) este o substanță naturală sau sintetică care distruge sau blochează dezvoltarea bacteriilor . În primul caz, vorbim despre un antibiotic bactericid și în al doilea caz despre un antibiotic bacteriostatic . Când substanța este utilizată extern pentru a ucide bacteriile la contact, nu este un antibiotic, ci un antiseptic .
Un antibiotic poate fi atât bactericid, cât și bacteriostatic, în funcție de doza sa.
Multe dintre antibioticele existente sunt alcătuite din molecule naturale, produse de microorganisme: ciuperci sau alte bacterii. Acestea din urmă le produc pentru a elimina bacteriile concurente cu care concurează în biotopul lor . Cu toate acestea, numai un număr mic de antibiotice naturale pot fi utilizate în terapia umană, din motive de disponibilitate în organism sau efecte adverse. Un număr mare de molecule de pe piață astăzi sunt molecule sintetice, derivate sau nu din antibiotice naturale, în special pentru a ocoli problemele de rezistență.
Antibioticele acționează într-un mod specific asupra bacteriilor, blocând o etapă esențială în dezvoltarea lor: sinteza peretelui celular , ADN-ului , proteinelor sau producției de energie etc. Acest blocaj apare atunci când antibioticul se atașează de ținta sa, o moleculă din bacterii care participă la unul dintre aceste procese metabolice esențiale. Această interacțiune între antibiotic și ținta sa este foarte selectivă, specifică bacteriilor, iar acești compuși nu sunt în general activi nici pe ciuperci, nici pe viruși . Există alte molecule active asupra acestor alte tipuri de agenți infecțioși numiți antimicotice sau antivirale , distincte de antibiotice.
Introducerea pe scară largă a antibioticelor după al doilea război mondial a fost una dintre cele mai importante progrese terapeutice ale XX - lea secol. Tratamentele cu antibiotice au crescut speranța de viață cu mai mult de zece ani, mai mult decât orice alt tratament medical. Cu toate acestea, utilizarea generalizată, chiar abuzivă, a anumitor antibiotice, inclusiv ca tratament preventiv, curativ sau ca supliment alimentar în hrana animalelor , în fermele piscicole , în medicina veterinară și umană sau ca pesticide pentru tratamentul plantelor (împotriva bătăii focului) , de exemplu) a introdus presiunea de selecție care a condus la dezvoltarea populațiilor de microorganisme rezistente la antibiotice și la o scădere generală a eficacității terapeutice. Într-un mediu spitalicesc, acest lucru duce la o creștere a riscului nosocomial , din cauza lipsei unui tratament adecvat împotriva anumitor germeni deosebit de rezistenți.
Într-o manieră simplificată, un antibiotic este, în domeniul medical, „o substanță chimică organică de origine naturală sau sintetică care inhibă sau ucide bacteriile patogene la o concentrație scăzută și posedă toxicitate selectivă” . Prin toxicitate selectivă se înțelege că aceasta din urmă este specifică bacteriilor și că molecula de antibiotice nu afectează gazda infectată, cel puțin la dozele utilizate pentru tratament.
Mai general, pentru microbiologi și chimiști, un antibiotic este o substanță anti-bacteriană.
Au existat variații în această definiție care diferă în prezența sau absența conceptelor de toxicitate selectivă, origine microbiană și limitarea țintei numai la bacterii.
De antisepticele nu sunt antibiotice. Funcția lor este de a ucide maximum de germeni (bacterii, ciuperci, viruși), modul lor de acțiune nu este specific, sunt folosiți doar local în aplicații externe și slab folosiți (prea concentrat de exemplu) pot provoca daune și / sau întârziere vindecarea.
Antibioticele nu sunt în general active împotriva virușilor . Un produs de combatere a virusului este un antiviral . Cu toate acestea, studiile în curs tind să demonstreze o anumită eficacitate a unor antibiotice în cazuri specifice, cum ar fi efectul teicoplaninei asupra bolii virusului Ebola .
Primul antibiotic identificat a fost penicilina . Dacă la sfârșitul XIX E secolul Ernest Duchesne a descoperit proprietatile curative ale glaucum Penicillium , descoperirea penicilinei este creditul lui Sir Alexander Fleming , care a observat în 1928 că unele dintre culturile sale de bacterii din uitate cutii au fost contaminate cu experimentele a vecinului ei de pe bancă, care studia ciuperca Penicillium notatum și că aceasta a inhibat reproducerea lor. Dar importanța acestei descoperiri, a implicațiilor sale și a utilizărilor sale medicale nu au fost înțelese și elaborate decât după redescoperire, între cele două mari războaie, în special după opera lui Howard Walter Florey , Ernst Chain și Norman Heatley ( fr ) în 1939.
În 1932, Gerhard Domagk a dezvoltat la Bayer AG Prontosil , o sulfonamidă , primul antibiotic sintetic. Este totuși descoperirea ulterioară, la Institutul Pasteur , în laboratorul de chimie terapeutică îndrumat de Ernest Fourneau , a proprietăților antibiotice ale sulfanilamidei , agentul activ al Prontosil (descoperire publicată în 1935 de Jacques și Thérèse Tréfouel , Federico Nitti și Daniel Bovet ) care va deschide în mod eficient calea către terapia cu sulfonamide . Acest prim antibiotic sintetic a deschis o nouă cale în lupta împotriva multor boli care erau considerate incurabile înainte.
René Dubos a izolat în 1939 tirotricina (un amestec de tirocidină și gramicidină ) din Bacillus brevis , acțiunea antibacteriană pe care o observase. Importanța acestei descoperiri nu a fost atât terapeutică, cât teoretică: dacă gramicidina a fost într-adevăr primul antibiotic comercializat, utilizarea acestuia s-a limitat la o aplicație locală - local -; Toxic pe cale intravenoasă, gramicidina, pe de altă parte, sa dovedit a fi foarte eficientă în timpul celui de-al doilea război mondial pentru a vindeca rănile și ulcerele. Așa cum Howard Florey însuși trebuia să-și amintească mai târziu, descoperirea gramicidinei a fost un pas decisiv în sensul că a încurajat cercetarea în jurul aplicațiilor terapeutice ale penicilinei care au suferit până acum de mai multe dezamăgiri.
În 1944, Selman A. Waksman , Albert Schatz și E. Bugie au descoperit streptomicina , primul antibiotic care a avut efect asupra bacilului lui Koch , făcând astfel posibil tratamentul tuberculozei . În 1952, comercializarea sub marca Ilosone a eritromicinei , prima macrolidă cunoscută, recent izolată de JM McGuire, a firmei Eli Lilly . În 1956, a fost descoperită vancomicina . Apoi a urmat dezvoltarea chinolonelor din 1962 și a derivaților lor, fluorochinolonele în anii 1980.
La începutul anilor '70, cercetările privind antibioticele au încetinit brusc, arsenalul terapeutic al vremii făcând posibilă tratarea eficientă a majorității infecțiilor bacteriene.
Apariția unei rezistențe tot mai mari va modifica această imagine și va stimula reluarea muncii. În 2000, linezolid (aprobat de FDA pe18 aprilie 2000) este lansat pe piața americană. Linezolidul corespunde unei noi clase de compuși, oxazolidinonele. Este pentru prima dată în 20 de ani când o nouă clasă de compuși antibiotici a fost introdusă în farmacopee.
La nivel global, în jumătate de secol, antibioticele au crescut speranța de viață a celor care au acces cu mai mult de zece ani, mai mult decât orice alt tratament. În comparație, un medicament care ar vindeca 100% din canceruri ar crește speranța de viață doar cu cinci ani .
Antibioticele, în special, au oferit tratamente eficiente pentru majoritatea bolilor bacteriene infecțioase majore. Combinate cu vaccinarea, ele au contribuit în mare măsură la eliminarea bolilor epidemice majore, cel puțin în țările dezvoltate: tuberculoză , ciumă , lepră , tifos , febră tifoidă ... Sunt utilizate și în cazurile de holeră pe lângă rehidratare. .
Există mai mult de 10.000 de molecule de antibiotice cunoscute (a se vedea lista antibioticelor ), cele mai multe dintre ele sunt produse naturale, sintetizate de procariote , ciuperci , plante superioare, animale sau licheni .
Principiul de acțiune al antibioticelor constă în blocarea selectivă a unei etape a unui mecanism esențial pentru supraviețuirea sau multiplicarea microorganismelor . Mecanismul vizat de antibiotic este cel mai adesea specific bacteriilor și nu are echivalent în eucariote și în special la oameni. Astfel, în mod ideal, antibioticul ucide sau blochează multiplicarea bacteriilor, dar nu are niciun impact asupra celulelor pacientului tratat. Există astfel câteva familii majore de mecanisme de acțiune pentru antibiotice, ceea ce face posibilă gruparea lor în clasele majore descrise mai jos.
Unele bacterii sunt protejate de mediul extern de un perete , care trebuie să crească atunci când bacteriile se divid. Acest perete conține în special un strat de peptidoglican mai mult sau mai puțin gros, un polimer specific cuprinzând aminoacizi și zaharuri. Există o mașină sintetică care fabrică componentele acestui perete și care este alcătuită din enzime și sisteme de transport care transportă componentele către suprafața celulei.
Există un set de antibiotice care blochează diferite etape ale acestui utilaj. Blocarea sintezei peretelui slăbește puternic învelișul exterior al bacteriilor, care devin foarte sensibile la solicitările externe ( presiunea osmotică , temperatura, stresul mecanic) provocând liza celulară. In vitro, se pot menține aceste celule fără perete cu un stabilizator osmotic, se obține apoi un protoplast .
Aceste antibiotice acționează asupra țintelor extracelulare. Prin urmare, nu au nevoie să intre în celulă, ceea ce le face insensibile la mecanismele de rezistență legate de permeabilitate sau eflux (vezi mai jos). Pe de altă parte, acestea sunt, în general, active numai asupra germenilor în creștere. Bacteriile liniștite (care nu se divid) nu sunt deranjate de acțiunea acestor molecule, deoarece peptidoglicanul este produs numai în timpul creșterii celulare, pentru a se adapta la creșterea volumului care precede diviziunea celulară.
Principalele antibiotice cu acest mod de acțiune corespund familiei numite beta-lactame ( peniciline și cefalosporine ). Acestea acționează asupra enzimelor mecanismului de sinteză a peptidoglicanului, care sunt, prin urmare, numite „ proteine de legare a penicilinei” (PBP).
Categoria antibioticelor care inhibă sinteza peretelui celular bacterian include, printre altele:
Existența unei membrane plasmatice intacte este necesară pentru supraviețuirea bacteriană. Rolul său este dublu, pe de o parte permite sechestrarea metaboliților și ionilor necesari în citoplasmă, pe de altă parte, permite menținerea unui gradient de protoni între interiorul și exteriorul celulei, de către lanțul respirator și Krebs. ciclu și care permite stocarea energiei celulare. Acest gradient de protoni alimentează ATP sintaza care face ATP. Orice perturbare a impermeabilității membranei rupe aceste confinări, energia chemiosmotică este disipată și conținutul citoplasmei se scurge în mediul extracelular. Există o serie de molecule de antibiotice care acționează asupra membranei celulelor, fie acționând ca detergenți care perturbă lipidele, fie formând un por (o gaură) în membrană care va permite compușilor celulari să scape.
Printre acești compuși care atacă membrana celulelor bacteriene, găsim:
Sinteza acizilor nucleici, ADN și ARN este absolut vitală pentru celule, fără divizarea celulară și producția de proteine este imposibilă. Un număr de compuși pot bloca direct sau indirect aceste căi biosintetice ale acidului nucleic și, prin urmare, au activitate antibiotică.
La bacterii, cromozomii sunt adesea circulari și se găsesc într-o anumită stare topologică caracterizată prin supraînfășurare negativă. Această supraîncărcare negativă este esențială pentru replicarea ADN (și, de asemenea, pentru transcrierea ARN) și este o caracteristică a ADN-ului bacterian. Este ADN giraza care introduce acest negativ supercoiling în ADN. Această enzimă, din familia topoizomerazelor, este esențială pentru supraviețuirea bacteriilor, dar nu are echivalent în eucariote. Există antibiotice care blochează acțiunea ADN-girazei, acestea sunt aminocumarine și chinolone . Mai recent, acestea din urmă au fost înlocuite de fluorochinolone , molecule sintetice făcând posibilă ocolirea mecanismelor de rezistență la chinolone.
Alte molecule blochează replicarea ADN-ului prin introducerea de punți covalente între bazele vecine, fie pe aceeași catena, fie între cele două catene de ADN. Aceste punți deformează ADN-ul, pot preveni deschiderea firelor și pot bloca acțiunea diferitelor enzime care acționează asupra ADN-ului. Acest lucru are în special consecința prevenirii progresiei furcii de replicare și a replisome și, prin urmare, face imposibilă replicarea.
Aceste molecule, cum ar fi mitomicina sau actinomicina , deși au activitate antibiotică asupra bacteriilor, nu sunt utilizate ca atare la om, deoarece nu sunt selective și acționează și asupra ADN-ului celulelor eucariote. Capacitatea lor de a ne conecta ADN-ul blochează, de asemenea, replicarea propriilor noastre celule, ceea ce le conferă și proprietăți antimitotice la om. Din acest motiv, acestea au fost utilizate în chimioterapia cancerului.
În cele din urmă, există inhibitori specifici ai ARN polimerazei bacteriene care blochează transcripția genelor și sinteza ARN-urilor mesagere. Dintre aceste antibiotice, găsim în special rifampicina care este utilizată astăzi în combinație cu alte antibiotice pentru tratamentul tuberculozei.
Sinteza proteinelor este un proces esențial în celulele vii. Actorul central în acest proces , în care ARN mesager este tradusa in proteine este ribozomului , celula organelle care este responsabil pentru acest pas. Detaliile mecanismului de translație și ale ribozomilor bacteriilor sunt semnificativ diferite de cele ale eucariotelor. Există un număr mare de molecule de antibiotice care exploatează aceste diferențe și sunt capabile să blocheze selectiv translația proteinelor în bacterii, dar nu și la oameni sau animale.
De fapt, aproximativ jumătate din antibioticele utilizate în terapie (cu autorizație de introducere pe piață ) vizează ribozomul bacterian. Aceste antibiotice sunt împărțite în mai multe clase, de natură chimică și mod de acțiune diferite. Majoritatea interacționează cu ARN ribozomal . În cele din urmă, unele antibiotice blochează traducerea prin inhibarea acțiunii factorilor de traducere asociați cu ribozomul.
O altă clasă importantă de antibiotice interferează cu producția de metaboliți esențiali, blocând sinteza diferiților constituenți esențiali ai celulelor: lipide, aminoacizi, nucleotide.
O cale deosebit de importantă care este frecvent vizată este cea a sintezei de folat ( vitamina B9 ). Derivații săi, în special dihidrofolatul și tetrahidrofolatul, sunt implicați în reacții pentru transferul grupelor la un atom de carbon (metil, formil) și în special în reacțiile de metilare . Aceste reacții sunt esențiale pentru sinteza timinei și, în consecință, a ADN-ului . Aceste transferuri de carbon dependente de folat sunt, de asemenea, centrale în metabolismul anumitor aminoacizi: metionină , glicină , serină și, prin urmare, indirect în sinteza proteinelor.
Mai multe clase de compuși antibiotici vizează diferite etape ale acestei căi de folat:
The sulfonamide și sulfanilamidă sunt analogi structurali ai p-amino benzoic sau PABA. Ultimul compus este unul dintre elementele implicate în sinteza folatului în bacterii și plante. Sulfanilamida este un inhibitor al dihidropteroatului sintază și blochează sinteza dihidrofolatului . De trimetoprim intervine în aval în calea, prin inhibarea sintezei tetrahidrofolat de dihidrofolat reductază . Trimetoprimul este selectiv pentru reducerea dihidroforatului de bacterii și nu inhibă enzima umană, ceea ce face posibilă utilizarea sa terapeutică ca antibiotic (spre deosebire de metotrexat , care inhibă dihidrofolatul reductază umană și este utilizat ca medicament anticancer )
Dintre miile de antibiotice cunoscute, doar puțin peste o sută sunt eficiente și utilizabile pentru aplicații medicale și, prin urmare, fac parte din farmacopeea modernă. Celelalte sunt prea toxice, prea instabile sau au o biodisponibilitate insuficientă la om. Antibioticele utilizate în prezent sunt cel mai adesea molecule derivate din produse naturale, a căror structură a fost ușor modificată pentru a îmbunătăți proprietățile lor terapeutice sau pentru a eluda problemele de rezistență. Altele nu mai sunt utilizate deoarece bacteriile patogene au devenit rezistente la ele, de exemplu streptomicina, care a fost folosită anterior pentru tratarea tuberculozei.
Aproape jumătate din antibioticele utilizate în terapie vizează ribozomul bacterian și aproximativ un sfert dintre acestea sunt beta-lactame , care vizează sinteza peretelui bacterian. Dacă ne uităm la prescripții, vedem că beta-lactamele (penicilinele și cefalosporinele) sunt cele mai utilizate antibiotice, în special de către medicii generaliști. În Franța, acestea reprezintă aproape două treimi din dozele zilnice definite utilizate, înaintea macrolidelor (~ 15%).
Când se confruntă cu o infecție bacteriană, alegerea unui antibiotic de utilizat depinde de un set de parametri. Trebuie luate în considerare două tipuri de criterii: cele care depind de germenul responsabil în sine și cele care depind de pacient și de locul infecției. Primele sunt legate de spectrul de activitate al diferitelor antibiotice, este într-adevăr necesar să se utilizeze o moleculă care este eficientă asupra germenilor responsabili de infecție, în special atunci când este vorba de bacterii multiresistente. Al doilea se referă la interacțiunea antibioticului cu pacientul. Aceasta se referă, de exemplu, la capacitatea antibioticului de a ajunge în mod eficient la locul infecției, la existența unui teren alergic la anumite antibiotice sau la toxicitatea compusului utilizat (vezi mai jos).
Diferitele antibiotice disponibile au spectre de activitate variate, unele fiind mai active asupra bacteriilor gram pozitive sau gram negative , asupra germenilor aerobi sau anaerobi sau asupra bacteriilor capabile să pătrundă în interiorul celulelor infectate. Pentru a determina antibioticele eficiente, în special în caz de eșec al tratamentului de primă linie, se efectuează adesea un test cu antibiogramă : germenul responsabil este cultivat într-un vas de agar Müller-Hinton care conține mai multe pelete de antibiotice care vor inhiba mai mult sau mai puțin dezvoltarea microorganismului, care face posibilă compararea sensibilității bacteriilor la un anumit antibiotic.
Pentru infecții severe sau dificile, poate fi necesară utilizarea combinațiilor de antibiotice (poli-antibioterapii). Acesta este în special cazul actual pentru tratamentul tuberculozei, datorită rezistenței dobândite de bacilul lui Koch pentru care se folosește cvadruplă terapie în faza inițială: izoniazidă , rifampicină , pirazinamidă și etambutol .
În cele din urmă, datorită apariției treptate a germenilor multiresistenți, anumite molecule de generație recentă sunt rezervate pentru tratamentul infecțiilor „dificile”, rezistente la tratamentele tradiționale utilizate în prima intenție. Acesta este în special cazul carbapenemelor cum ar fi imipenem sau oxazolidinonele cum ar fi linezolidul . Scopul acestei restricții este de a întârzia răspândirea rezistenței la acești compuși noi și, prin urmare, de a prelungi eficacitatea arsenalului terapeutic disponibil.
Analiza activității unui anumit antibiotic pe o bacterie a condus la definirea unui anumit număr de parametri calitativi și cantitativi. Primul dintre acestea este spectrul de activitate care definește lista speciilor bacteriene asupra cărora acționează un antibiotic. Spectrul este specific fiecărui antibiotic și poate varia în timp după apariția unei noi rezistențe la diferite specii bacteriene. Celălalt concept major în terapia cu antibiotice este cel al concentrației inhibitorii minime sau MIC (MIC, pentru concentrația minimă inhibitoare ). În practică, definim CMI ca concentrația minimă de antibiotic pentru inhibarea (bacteriostatis) total creștere bacteriană, după 18 la 24 de ore de contact la 37 ° C . Aceasta vine în mai multe variante:
De asemenea, definim concentrația bactericidă minimă (CMB), care este cea mai mică concentrație care permite distrugerea sau uciderea (bactericidă) 99,99% din bacterii după 18 până la 24 de ore de contact cu antibioticul. MIC și CMB sunt caracteristice unui antibiotic pentru o tulpină dată. Analiza concentrației minime bactericide și a concentrației minime inhibitoare (CMB / MIC) face posibilă caracterizarea efectului antibioticului studiat asupra unei tulpini bacteriene date. Când raportul CMB / MIC = 1, se spune că antibioticul este „bactericid absolut”, dacă este aproape de 1, se spune că antibioticul este „bactericid”, dacă este mai mare de 2, se spune pur și simplu antibioticul „ Bacteriostatic ". În ciuda eforturilor de standardizare a metodelor de determinare a MIC, rămân diferențe de la un autor la altul care sunt legate de variabilitatea condițiilor experimentale utilizate: diverși factori pot juca un rol: Compoziția mediului, dimensiunea inoculului , tulpini de diferite fenotipuri etc.
Există, de asemenea, alți parametri care servesc la caracterizarea modului de acțiune al unui antibiotic și, în special, la farmacologia acestuia la pacient:
Mai multe mecanisme pot explica efectele secundare asociate cu administrarea de antibiotice, inclusiv:
Unele antibiotice nu sunt complet specifice pentru bacterii și au o anumită toxicitate asupra celulelor umane, în special în cazul supradozajului. Acesta este în special cazul anumitor antibiotice care vizează sinteza proteinelor și ribozomul, cum ar fi aminoglicozidele. Există într-adevăr o similaritate destul de mare de funcționare între ribozomul bacteriilor și cel care este prezent în mitocondriile animalelor, care, la doze mari, poate duce la o inhibare a ribozomilor mitocondriale și, prin urmare, la un efect toxic. Acest mecanism este responsabil pentru nefrotoxicitatea aminoglicozidelor la o doză prea mare (vezi mai jos).
Anumite antibiotice pot reduce, de asemenea, eficacitatea sistemului imunitar la șoareci și pot modifica celulele epiteliale la om.
Manifestări pulmonareBronhospame, insuficiență respiratorie acută Pot fi legate de reacțiile anafilactoide.
Boala pulmonară interstițială imuno-alergică poate fi cauzată de beta-lactame , sulfonamide sau cicline . De asemenea, este descrisă pneumonita alveolară acută legată de aportul de beta-lactame sau cicline . De nitrofurantoïnes pot provoca rareori peeling pulmonară interstițială. Sulfonamidele și beta-lactamele pot induce angeită leucocitoclastică.
Manifestări renaleNefropatie toxică: se observă necroză tubulară acută , în special cauzată de aminoglicozide (prevalența între 7% și 25%, gentamicina (26%) fiind mai nefrotoxică decât tobramicina (12%)), cefalosporinele , amfotericina B (se observă o disfuncție renală în 60% până la 80% din cazuri, dar în mare măsură aceste tulburări sunt tranzitorii) și polimixine , nefropatii tubulointerstițiale cauzate de beta-lactame , sulfonamide , rifampicină , fluorochinolone , glicopeptide și nitrofurantoine .
Dintre bolile renale imuno-alergice pot fi cauzate de numeroase clase de antibiotice. Beta-lactamice si rifampicina sunt cel mai adesea implicate.
Rețineți cristaluria cauzată de fluorochinolone sau sulfonamide , nitrofurantoine și pietre la rinichi cauzate de peniciline , cefalosporine , nitrofurantoine sau sulfadiazină . De asemenea, sunt dezvăluite glomerulonefrita indusă de rifampicină sau izoniazidă sau prin administrarea de cicline.
Manifestări neurologiceDe aminoglicozidele au o toxicitate vestibulocochlear. Acest lucru este cumulativ și ireversibil în cazul tratamentului prelungit. În mod specific, există o vestibulotoxicitate de ordinul a 15% dintre pacienții tratați (unele studii raportează o vestibulotoxicitate de 10% pentru streptomicină și 20% pentru gentamicină).
Hipertensiunea intracraniană poate fi legată de aportul de fluorochinolone , tetracicline , nitrofurantoine , sulfametoxazol .
Tulburările neurosenzoriale sunt posibile după administrarea fluorochinolonelor . Să subliniem că rareori hidroxichinolina poate provoca neuropatii senzoriale, precum și nevrită optică, iar imidazolul (cu care chinolinele sunt asociate în tratamentul amebozelor intestinale), poate provoca, în doze mari, neuropatie senzorială.
Nu foarte specific, insomnia și amețelile pot fi observate după ce ați luat multe clase de antibiotice.
Manifestări hematologiceLa fel ca alte medicamente, antibioticele pot induce uneori sindroame hematologice:
Citopeniile observate cu beta-lactame , sulfonamide și sunt în general reversibile. Prevalența neutropeniei indusă prin administrarea de beta-lactame este estimată la 1% la pacienții cu funcție hepatică normală și pentru o doză mai mică de 10 zile. Rețineți, efectele mielotoxice ale oxazolidinonelor, în special pentru tratamentele pe termen lung
Anemiile hemolitice (imune, deficit de G6PD) sunt descrise după administrarea sulfonamidelor , cefalosporinelor . Sulfasalazină poate provoca anemie megaloblastică
De Sulfonamidele poate provoca agranulocitoză , o anemie hemolitică , o supresia măduvei osoase . Cloramfenicol rareori determină supresia măduvei osoase sau anemie sideroblastică.
Din coagulopatia sunt descrise, în special hypoprothrombinémies după ce au luat beta-lactamice , de cicline , luând , de asemenea , de sulfa , la cloramfenicol .
Dapsona poate provoca methemoglobinemie .
Mai mult, conform unui mecanism alergic, antibioticele pot induce un sindrom de hipersensibilitate la medicamente , care este în general însoțit de eozinofilie .
Manifestări hepaticeUnele dintre efectele secundare documentate în ficat includ:
Hepatita citolitică cu cetolide , izoniazidă , rifampicină ,
Hepatita colestatică cu amoxicilină-acid clavulanic, eritromicină
Acidul fusidic sau rifampicină poate cauza hiperbilirubinemie .
AlergiiAntibioticele se numără printre medicamentele pentru care reacțiile alergice sunt cele mai frecvente. Acesta este în special cazul beta-lactamelor și macrolidelor. Alergia la unul dintre antibioticele dintr-o familie face posibilă apariția unei alergii la alte antibiotice din aceeași clasă. Pe de altă parte, nu există niciun motiv pentru care există alergii încrucișate între molecule de diferite clase, având în vedere diferențele importante în structura chimică, modul de acțiune și biodisponibilitatea. Alergiile la peniciline sunt deosebit de frecvente, dar pot dispărea după câțiva ani.
Manifestările alergice pot include erupții cutanate ( erupție cutanată ), urticarie , edem , disconfort respirator și mai rar manifestări mai grave ( angioedem , șoc anafilactic etc.). Să indicăm efectul antabuz care poate fi cauzat de imidazoli .
Sistem digestivGreață, vărsături pot fi observate cu toate clasele de antibiotice.
La om, tractul digestiv conține o importantă floră intestinală comensală care contribuie la procesul de digestie. Tratamentele antibiotice și în special cele care utilizează compuși cu spectru larg nu numai că ucid bacteriile patogene responsabile de infecții, ci și colateral unele dintre aceste bacterii comensale. Acest lucru duce la un dezechilibru momentan al florei bacteriene digestive și poate provoca astfel tulburări de tranzit intestinal mai mult sau mai puțin severe, care se manifestă în general prin diaree pe durata tratamentului.
Diareea motorie se observă în principal după administrarea de macrolide sau acid clavulanic . De tetraciclinele pot cauza esofagita
Mai rar și până la două luni după oprirea tratamentului, acest lucru poate facilita și recolonizarea tractului digestiv de către bacteriile patogene. Unele dintre aceste bacterii sunt susceptibile de a promova infecții ușoare sau grave, de exemplu Clostridium difficile sau Klebsiella Oxytoca .
Administrarea sau consumul de probiotice, cum ar fi Lactobacillus și Bifidobacterium , poate reduce riscul de a dezvolta infecție cu C. difficile în timpul tratamentului cu antibiotice . Cu toate acestea, o astfel de administrare nu a demonstrat încă un impact semnificativ în ceea ce privește morbiditatea și mortalitatea prin infecții digestive grave cauzate de C. difficile (colită pseudomembranoasă). Aceste „substanțe de origine microbiană” au în comun absența demonstrării unei activități clinice specifice.
Antibiotice și cancerUn studiu epidemiologic a arătat, de asemenea, că administrarea de antibiotice a fost asociată statistic cu o creștere modestă, dar semnificativă, a riscului de a contracta anumite tipuri de cancer la participanții care aveau prescripții repetate pentru antibiotice. Această creștere a fost de 20 până la 50% din riscul relativ comparativ cu persoanele neexpuse (comparativ cu 2300% pentru fumatul în cancerul pulmonar). Aceste studii arată, de asemenea, că nu există o legătură cauzală directă și acest efect nu este clar explicat.
Antibiotice și obezitateSugarii expuși la antibiotice în primele șase luni de viață prezintă o creștere cu 22% a riscului de obezitate mai târziu în viață. Acest studiu epidemiologic sugerează că terapia cu antibiotice elimină speciile bacteriene comensale din microbiota intestinală umană esențială pentru echilibrul nutrițional.
Atunci când o populație de bacterii este supusă acțiunii unui antibiotic în mediul său, aceasta suferă o presiune de selecție , ceea ce favorizează celulele care sunt mai capabile să reziste efectului acestor molecule. Încetul cu încetul, este astfel selectată apariția modificărilor genetice care permit un nivel mai ridicat de rezistență. Acțiunea antibioticelor asupra bacteriilor induce astfel un proces de evoluție darwinian „accelerat” care poate fi observat la scară umană. Primele antibiotice au fost introduse la sfârșitul anilor 1930; iar astăzi, rezistența la acești compuși de penicilină de primă generație, streptomicina, sa răspândit pe scară largă în bacterii, astfel încât utilizarea lor terapeutică a încetat. Tabelul următor indică datele introducerii marilor familii de antibiotice în arsenalul terapeutic și datele apariției primei rezistențe în tulpinile clinice.
Antibiotic | Anul introducerii | Apariția primei rezistențe |
---|---|---|
Sulfonamide | 1936 | 1940 |
Penicilina G | 1943 | 1946 |
Streptomicină | 1943 | 1959 |
Cloramfenicol | 1947 | 1959 |
Tetraciclină | 1948 | 1953 |
Eritromicina | 1952 | 1952 |
Ampicilina | 1961 | 1973 |
Ciprofloxacină | 1987 | 2006 |
Multe antibiotice sunt produse naturale sau derivate din produse naturale, adesea sintetizate de bacterii în sine pentru a-și elimina concurenții din mediul înconjurător. Aceste bacterii producătoare de antibiotice au dezvoltat, în general, mecanisme de rezistență care le permit să evite efectele compusului pe care îl produc. Prin urmare, genele de rezistență la antibiotice au existat adesea în biosfera bacteriană, înainte de utilizarea lor de către oameni. Apariția mai mult sau mai puțin rapidă a rezistenței în organismele patogene nu este, prin urmare, surprinzătoare, este adesea legată fie de achiziționarea prin transfer a uneia dintre aceste gene de rezistență, fie de o adaptare a uneia dintre aceste gene. Rezistență la modificarea moleculelor utilizate . Astfel, îmbunătățirea treptată a beta-lactamice de către industrie ( de exemplu , cefalosporine 1 st la 2 e apoi 3 - lea generație) a fost însoțită de o evoluție concomitentă a beta-lactamaze care au adaptat treptat la compuși noi, sub efectul presiunii de selecție.
Există diferite mecanisme de rezistență, unele generale care acționează împotriva unui spectru larg de antibiotice și altele foarte specifice unui singur. Există, de asemenea, mecanisme de transfer de la o specie la alta, care promovează răspândirea rezistenței și care sunt prezentate mai jos. În toate cazurile, mecanismul are ca rezultat o acțiune mult redusă a antibioticului asupra țintei sale sau într-o pierdere a efectului acestei acțiuni. Există o mare varietate de mecanisme de acțiune care pot fi grupate în următoarele mari categorii:
Mutație țintă antibioticăFiecare antibiotic acționează atașându-se la o țintă specifică din celulă: perete, ribozom etc. Prezența unei modificări în urma unei mutații modifică locul de legare și astfel împiedică legarea antibioticului. Este unul dintre mecanismele de rezistență la streptomicină , unul dintre primele antibiotice utilizate pentru tratarea tuberculozei . Este, de asemenea, unul dintre principalele mecanisme de rezistență la rifampicină, care este unul dintre antibioticele care au înlocuit streptomicina. Se observă mutații de ARN polimerază bacteriene care blochează legarea rifampicinei. Aminoacizii mutați sunt situați în imediata apropiere a situsului de legare (vezi figura din dreapta).
Schimbarea țintei antibioticuluiO enzimă specifică efectuează o modificare chimică covalentă a țintei, de exemplu o metilare, care inhibă legarea antibioticului, ca în cazul anterior, dar fără a exista nicio modificare a genomului. Acest tip de mecanism se găsește în rezistența la macrolide , unde există o metilază care conferă rezistență prin modificarea ARN-ului ribozomal la locul de legare a antibioticului.
Supraexpresia țintă a antibioticelorPrin producerea mai multor macromolecule vizate, bacteriile sunt capabile să mențină suficientă activitate biologică pentru a crește, în ciuda prezenței antibioticului.
Bypass metabolicBacteriile activează o cale metabolică alternativă care preia din calea metabolică blocată de antibiotic. Funcția biologică este astfel menținută.
Modificarea antibioticuluiMulte tulpini rezistente produc o enzimă care modifică sau clivează molecula de antibiotice, făcând-o inactivă. Este principalul mecanism de rezistență la β-lactamine ( penicilină și familie cefalosporină ) care implică enzime din familia β-lactamazelor .
Permeabilitate redusă a membraneiBacteriile „închid” porii membranei prin care antibioticul intră în celulă. Acești pori sunt în mod normal constituiți din proteine care formează canale și se numesc porine . Bacteriile rezistente reduc numărul de porine.
Efluxul de antibioticeBacteriile sunt capabile să elimine antibioticele pompându-le activ din celulă, care literalmente „scuipă” compuși toxici. Este unul dintre principalele mecanisme de rezistență ale Pseudomonas aeruginosa , un agent patogen oportunist responsabil de multe infecții nosocomiale .
Apărare altruistăBacteriile foarte rezistente sunt capabile să sintetizeze indol în cantități foarte mari pentru a satisface nevoile bacteriilor sensibile. Acest compus organic are o dublă funcție de rezistență: eflux de antibiotice și activarea unei căi metabolice care previne sinteza radicalilor liberi care pot fi promovați de antibiotic.
Putem vorbi de rezistență naturală dacă toate tulpinile aceleiași specii sunt rezistente la un antibiotic. Este expresia unei proprietăți înnăscute care reflectă prevenirea accesului la țintă sau absența țintei. Exemplu: impermeabilitatea pereților bacteriilor Gram sau absența lor a peretelui.
Acest tip de rezistență este întâlnit la tulpinile sălbatice care nu au fost niciodată în contact cu un antibiotic.
Rezistența dobândită apare atunci când un individ dintr-o populație de bacterii sensibile în mod normal devine rezistent. Această rezistență îi conferă un avantaj selectiv care îi permite să se înmulțească în prezența antibioticului, în timp ce celelalte sunt inhibate sau ucise. Apariția rezistenței este de obicei consecința unei mutații care apare în cromozom , motiv pentru care vorbim de rezistență cromozomială. În condiții normale, apariția mutației este un proces spontan cu frecvențe variabile de apariție, între 10 −6 și 10 −9 , în funcție de antibiotic, tulpină și natura mecanismului de rezistență. Este un eveniment rar. Antibioticul nu este agentul mutagen, ci selectează doar mutanții care au devenit rezistenți. Acest lucru poate duce la rezistență simultană la o întreagă familie de antibiotice .
Mutația poate apărea, de exemplu, în gena care codifică proteina vizată de antibiotic. Proteina mutantă nu mai leagă și antibioticul, care nu mai poate funcționa.
Mutațiile apar independent, astfel încât riscurile selectării simultane a mai multor rezistențe la mai multe antibiotice prin mutație spontană sunt foarte scăzute. Rezistența dublă crește probabilitatea apariției rezistenței la fiecare moleculă, adică de la 10 −12 la 10 −18 .
Rezistența cromozomială este în general limitată în mare măsură la speciile în care apare, deoarece nu este ușor transferabilă către o altă celulă din cauza lipsei unui mecanism de transfer specific.
PlasmidicCele Plasmidele sunt mici de ADN circular capabil de replicare autonomă în bacterii, lângă cromozom. Plasmidele naturale poartă, în general, un anumit număr de gene și, în special, gene pentru rezistența la antibiotice, precum și gene de transfer care permit trecerea plasmidei de la o bacterie la alta. Acest transfer se efectuează de obicei prin conjugare , un proces prin care bacteria care transmite face un pilus , un fel de filament gol prin care ADN-ul plasmidei este injectat pentru a trece într-o altă celulă bacteriană. Sinteza pilusului este, în general, și sub controlul genelor purtate de plasmidă.
Poate fi un transfer între bacteriile aceleiași specii, dar și între bacteriile speciilor învecinate. Acest mecanism de conjugare este un mecanism activ de transfer ADN foarte eficient și permite răspândirea rapidă a rezistenței. Adesea, mai multe gene de rezistență sunt grupate împreună pe aceeași plasmidă care este astfel transferată de la celulă la celulă.
Primul caz de rezistență a fost observat în 1951 la un pacient japonez. El suferea de o infecție Shigelle (o enterobacterie , adică un bacil gram-negativ, mobil). Shigella a provocat dizenterie care putea fi vindecată de sulfonamide, dar devenise rezistentă la aceste sulfonamide. Cercetătorii au arătat că această rezistență este însoțită de rezistență in vitro la alte antibacteriene.
Au izolat din tractul digestiv al altor pacienți, tulpini de Escherichia coli (o altă Enterobacterium, răspândită în apă, sol, lapte și scaun) care au dobândit rezistență la sulfonamide prin transfer orizontal între cele două specii.
Există alte mecanisme de transfer ADN între speciile bacteriene care permit răspândirea genelor de rezistență la antibiotice între bacterii. Cu toate acestea, aceste mecanisme nu sunt specifice plasmidelor și pot fi, de asemenea, implicate în transferul rezistenței cromozomiale.
Pneumococ ( Streptococcus pneumoniae ) are o rezistență dezvoltată prin modificarea unei proteine de membrană specifică în care penicilinele (PLP) se leaga, care necesita doze mai mari de antibiotice ( de obicei, amoxicilina ), sau chiar necesita prescrierea unui cefalosporină de 3 - lea generație (adesea ceftriaxonă ) . Rezistența în Franța este documentată din 1978 . În 2000 , existau aproximativ 50% tulpini rezistente, în special în orașele mari. Rezistența la Streptococcus pneumoniae este monitorizată în Franța de Centrul Național de Referință pentru Pneumococi, AP-HP European Hospital Georges-Pompidou și își publică raportul în Buletinul Epidemiologic Săptămânal sau BEH (a se vedea link-ul din partea de jos a articolului).
Rezistent la METI stafilococii , în special formidabile, sunt insensibili la peniciline (în ele , de asemenea , prin modificarea PLP lor), ci și prin producerea de beta-lactamază și un meticilinase. Infecțiile stafilococice Meti-R sunt de obicei infecții nosocomiale severe, responsabile de mortalitate ridicată. Glicopeptidele sunt o alternativă terapeutică clasică. Producția de beta-lactamază se referă la mai multe tulpini bacteriene: gonococi , haemophilus influenzae , anaerobi , enterococi .
Experții critică, în acest context, prescripția uneori prea ușor (frecventă) a anumitor antibiotice ( supra-prescripție ), inclusiv atunci când acestea sunt ineficiente (împotriva virusului de exemplu).
Fenomenul ar fi, de asemenea, amplificat:
Rezistența la antibiotice i-a determinat pe epidemiologi și autoritățile din domeniul sănătății să pledeze pentru o utilizare mai rațională a antibioticelor (un pic ca administrarea internațională concertată de către medicamentele OMS antimalarice ).
Antibioticele nu au niciun efect asupra virusurilor ; cu toate acestea, uneori acestea sunt prescrise în cazul în care corpul este slăbit, pentru a preveni ca acesta să devină vulnerabil la infecțiile bacteriene secundare . Cu toate acestea, există mulți medici (în Franța) care prescriu în mod obișnuit antibiotice pentru afecțiuni virale , atunci când acestea nu vor fi eficiente și întăresc doar rezistența bacteriilor la antibiotice.
Această rezistență la antibiotice devine extrem de îngrijorătoare, face obiectul unor avertismente regulate din partea agențiilor guvernamentale și internaționale. De exemplu :
În 2015, Studiul Burden BMR privind morbiditatea și mortalitatea infecțiilor cauzate de bacterii multi-rezistente rezistente la antibiotice în Franța a fost publicat de Institutul Național de la Veille Sanitar în 2012. Acest studiu se ridică la 158.000 (127.000 - 245.000) BMR infecții care au avut loc în 2012, inclusiv aproape 16.000 de infecții invazive. MRSA și Enterobacteriaceae rezistente la C3G au fost responsabile pentru 103.000 (90.000 până la 172.000) infecții, sau 65% (70 până la 75%) din total. Numărul deceselor atribuite acestor infecții a fost de 12.500 (11.500 - 17.500), dintre care 2.700 au fost legate de infecții invazive.
În 1997, 48% din totalul vânzărilor europene de antibiotice erau destinate uzului veterinar . În 2013, potrivit OMS , cel puțin 50% din antibioticele lumii sunt destinate animalelor.
Antibioticele pot fi utilizate în zootehnie ca medicamente veterinare, în scopuri curative sau preventive, precum și în scopuri de „factori de creștere”:
Acești aditivi antibiotici pentru hrana animalelor au fost interziși în Europa de atunci 1 st ianuarie 2006(Suedia a interzis-o din 1986), dar autorizată încă în scopuri preventive și curative, în special colectiv pentru un grup de animale, din cauza supraaglomerării în reproducerea industrială care face imposibilă tratamentul individual. Sunt autorizați în Canada, dar fermierii din sectorul păsărilor au decis să nu mai utilizeze; sunt autorizați și în Statele Unite.
Consumul în lume699,09 t de antibiotice au fost vândute în 2013 pentru animale (1,25 pentru carnivorele domestice, 98,75% pentru animale), acesta este cel mai mic volum din 1999 (începutul monitorizării naționale a vânzărilor de antibiotice) cu o scădere de 46,7%. Această scădere a volumului trebuie echilibrată cu faptul că antibioticele recente sunt mai active cu doze mai mici. Acesta este motivul pentru care expunerea animalelor la antibiotice este calculată prin măsurarea ALEA (Animal Level of Exposure to Antimicrobials), care ia în considerare doza (durata și doza tratamentului) animalelor dintr-o specie sub antibiotice (tratată cu greutatea corporală), care este împărțit la masa populației totale de animale în cauză (potențial tratabilă). Astfel, o ALEA de 0,305 pentru bovine înseamnă că tratamentele cu antibiotice au tratat 35% din greutatea vie a bovinelor, indicele poate fi deci mai mare de 1 în funcție de numărul și durata tratamentelor. Expunerea în 2013 a scăzut cu 5,5% față de 1999, toate speciile combinate, dar a crescut în special la bovine (+ 14,7%) și păsări (+ 30%), în timp ce a scăzut la porci (-25%) și iepuri (-50%) .
Bovine | Vițeii orali | Pisici și câini | Cai | Pești | Iepuri | Ovine și capre | Porci | Păsări de curte | Alte | Total | |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Greutate în viu tratată (tonaj) | 2 839 593 | 525.249 | 104.770 | 108.806 | 8,027 | 273 824 | 231 361 | 2.730.607 | 2.043.147 | 18.300 | 8 363 438 |
ALEA | 0,305 | 2.628 | 0,668 | 0,366 | 0,178 | 2.701 | 0,404 | 0,951 | 0,117 | 0,525 | 0,550 |
În fiecare an, Direcția Generală pentru Alimentație controlează peste 20.000 de probe de produse de origine animală sau de origine animală pentru a căuta urme de reziduuri de medicamente veterinare.
La sfârșitul anului 2017 , o asociație Adelie a fost creată de șase organizații veterinare profesionale pentru a gestiona schimbul de date (date privind eliminarea antibioticelor) între profesia veterinară și DGAL . Această platformă IT ar trebui să reflecte procesele „de afaceri” ale medicilor veterinari pentru toate activitățile lor, în urma unui decret (din1 st aprilie 2017) care vizează în special evaluarea cantităților de antibiotice transferate de către beneficiarii produsului medicinal veterinar.
Și la începutul anului 2018 pentru a reduce utilizarea excesivă a antibioticelor în creșterea animalelor, Școala Națională Veterinară din Toulouse (ENVT) și Institutul Național de Cercetări Agronomice (Inra) au creat o unitate „Inovații terapeutice și rezistență” (InTheRes, cu sediul la Toulouse) , dedicat căutării de alternative inovatoare sub conducerea prof. Alain Bousquet-Mélou.
Rezistența la antibiotice are ca rezultat și trecerea genelor rezistente la oameni (poluarea apei și a solului prin excremente, gătitul nu este suficient de puternic pentru a le distruge) și prezența antibioticelor în carne dacă termenul legal pentru încheierea tratamentului înainte de sacrificare nu a fost observat. Potrivit Direcției Generale Alimentare , acest lucru se întâmpla deja cu mai puțin de un eșantion pozitiv în două sute în 1998 (ceea ce nu este neglijabil la nivel național).
Există puține alternative la antibiotice.
Bacteriofag se bazează cocktail - uri de droguri de fagi sau bacteriofagi , virusuri care bacteriile tinta devoreze. Descoperite de francezul Félix d'Hérelle în 1916, acestea au fost utilizate imediat, în special pentru a trata răniții din Primul Război Mondial, până la apariția antibioticelor care au fost mai ușor de utilizat și care i-au înlocuit. Cu toate acestea, bacteriofagii sunt încă în uz în fostul bloc sovietic. Terapia de fagi este subiectul multor cercetări din întreaga lume. În Franța, acestea pot fi prescrise numai în cadrul unei ATUn (autorizație temporară pentru utilizare nominală).
Există o sinergie atunci când tratamentele cu antibiotice și bacteriofage sunt combinate.
Nature Microbiology a publicat un studiu din 2016 privind utilizarea polimerilor microscopici în formă de stea pentru a ucide bacteriile rezistente la antibiotice. Acești polimeri SNAPP ( polimeri peptidici antimicrobieni structurați cu nanoinginerie ) sunt formați din lanțuri proteice scurte. S-a demonstrat că sunt eficiente în distrugerea bacteriilor Gram negative. Pe de altă parte, polimerul era inofensiv pentru organism. Nu ar induce rezistență la microbi.
O descoperire recentă a unui instrument molecular găsit inițial în bacterii s-ar putea dovedi a fi o speranță terapeutică. Tehnologia CRISPR folosește o enzimă numită Cas9 care funcționează ca niște foarfece moleculare care pot tăia secvențe specifice în ADN . Enzima este capabilă să găsească o secvență țintă în virtutea unui ARN ghid care poate fi construit pentru a se potrivi cu secvența țintă pe care se dorește să o editeze.
Prin urmare, ideea ar fi de a proiecta un sistem CRISPR care să vizeze numai genele de rezistență bacteriană pentru a elimina părțile genomului responsabile de rezistența la antibiotice. Punctul forte al acestei metode este că ar face posibilă adaptarea constantă la noile gene de rezistență care apar odată cu evoluția bacteriilor. Studiile sugerează că această tehnologie ar putea depăși rezistența la meticilină în stafilococul ( Staphylococcus aureus ) MRSA , responsabil pentru infecțiile din spitale.
Această metodă promițătoare este nu numai eficientă, ci și ieftină. De exemplu, costul asociat cu elementele necesare pentru a face un experiment bazat pe CRISPR ajunge la un cost de aproximativ treizeci de dolari comparativ cu un cost anual în Statele Unite de treizeci de miliarde de dolari pentru vindecarea infecțiilor asociate cu rezistența bacteriană la antibiotice.
Alte antibiotice, numite eligobiotice (din latinescul eligo , alege, alege), ar putea distruge doar anumite bacterii selectate, spre deosebire de antibioticele care atacă clase mai mari de bacterii. Acestea ar putea elimina, în special, în mod țintit bacteriile care au devenit rezistente la antibiotice tradiționale.
Încă din antichitate am putut recurge empiric la mucegaiuri care se dezvoltă pe pâine, soia ... pentru tratarea infecțiilor; Cu toate acestea, după adoptarea teoriei germenilor, apoi sub impulsul teoriei evoluției, a început cu adevărat istoria a ceea ce urma să fie numit antibiotice: microorganismele fiind identificate ca fiind cauzele bolii, oamenii de știință au început să privească pentru substanțele care ar putea inhiba parțial sau total dezvoltarea acestuia. Răspândirea antibioticelor de la sfârșitul anilor 1940 a avut un impact considerabil asupra sănătății populațiilor, practicii medicale și cercetării științifice. Utilizarea lor în medicina veterinară, precum și în agricultură a dus la schimbări la fel de semnificative.
Anumite observații, fortuite sau provocate, i-au determinat pe diferiți oameni de știință să identifice bacteriile inofensive care s-ar putea opune dezvoltării bacteriilor patogene. Deja în 1877, Pasteur și Jules Joubert au observat că injectarea șobolanilor cu o soluție care conține antrax, precum și a diferitelor bacterii din sol nu i-a determinat pe șobolani să dezvolte antrax. Prin această lucrare, Pasteur a furnizat prima descriere clară și lipsită de ambiguități a antagonismului microbian pe care alții au putut să o indice în fața sa. În plus, a văzut posibilitățile terapeutice ale acestui fenomen J.-A. Auzias-Turenne , care a murit în 1870, a susținut deja utilizarea antagonismelor microbiene în scopuri terapeutice. Ideile sale despre acest subiect pot fi găsite în lucrarea sa postumă La Sifilizare . În 1885, Arnaldo Cantani a tratat cazuri de tuberculoză pulmonară prin pulverizarea plămânilor cu Bacterium termo. În 1887, Rudolf Emmerich a arătat că animalele cărora li s-a injectat anterior streptococ nu au dezvoltat holera.În 1888 Victor Babeș a arătat că anumite bacterii saprofite inhibă dezvoltarea Mycobacterium tuberculosis. În 1889, Bouchard a arătat că injecția cu Pseudomonas aeruginosa a împiedicat dezvoltarea antraxului la șobolani.
În 1888, o substanță antibacteriană a fost extrasă din Bacillus pyocyaneus de către E. von Freudenreich. În 1889, Rudolf Emmerich și Oscar Löw au efectuat studii clinice asupra unei substanțe antibiotice, piocianaza produsă de Bacillus pyocyaneus, o bacterie numită acum Pseudomonas aeruginosa . Instabil și toxic, medicamentul a fost abandonat (dar a avut unele aplicații sub formă de unguent pentru dermatoze).
Câteva sute de exemple de antagonism microbian au fost astfel scoase la iveală fără a avea un control practic. Acest lucru se datorează parțial atenției acordate apoi unei alte căi de cercetare, chimioterapia, în urma descoperirii arfenaminei ( Salvarsan ). În plus, utilizarea bacteriofagilor , descoperită în 1917 de Félix d'Hérelle și utilizată imediat în scopuri terapeutice, părea, de asemenea, o cale promițătoare.
Dacă termenul de antibioză a fost propus în 1889 de Paul Vuillemin, în opoziție cu fenomenul de simbioză, pentru a descrie fenomenul antagonismului dintre două specii microbiene, se discută paternitatea termenului de antibiotic (sub formă adjectivă sau substantivă): unele în credit René Dubos (din 1940), alt Selman A. Waksman (în 1941, în urma descoperirii streptomicinei, pe care a descris-o drept „antibiotic”; chiar și din 1932).
Waksman a propus în 1947 următoarele definiții pentru a reduce ambiguitățile asupra semnificației termenului de antibiotic:
Apariția antibioticelor sintetice a dus la o nouă definiție stabilită în 1957 de Turpin și Velu:
„Orice compus chimic, produs de un organism viu sau produs prin sinteză, cu un coeficient chimioterapeutic ridicat, a cărui activitate terapeutică se manifestă la doze foarte mici, într-un mod specific, prin inhibarea anumitor procese vitale, în ceea ce privește virușii , microorganisme sau chiar anumite celule ale ființelor multicelulare. "
Vom remarca în această definiție menționarea utilizărilor destinate nu numai bacteriilor, ci și virusurilor, și chiar ființelor multicelulare, care ar putea surprinde atât de mult campaniile recente destinate publicului - cel puțin în Franța - amintind exclusiv destinația. . În prezent, mai multe definiții coexistă, ele diferă prin prezența sau absența conceptelor de toxicitate selectivă, de origine bacteriană și de limitare a țintei numai la bacterii.