Cloramfenicol | |
![]() |
|
Identificare | |
---|---|
Numele IUPAC | 2,2-diclor-N- [1,3-dihidroxi-1- (4-nitrofenil) propan-2-il] acetamidă |
N o CAS | |
N o ECHA | 100.000.262 |
N o EC | 200-287-4 |
Codul ATC | D06 D10 G01 J01 S01 S02 S03 |
DrugBank | DB00446 |
PubChem | 5959 |
ZÂMBETE |
C1 = CC (= CC = C1C (C (CO) NC (= O) C (Cl) Cl) O) [N +] (= O) [O-] , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C11H12Cl2N2O5 / c12-10 (13) 11 (18) 14-8 (5-16) 9 (17) 6-1-3-7 (4-2-6) 15 (19) 20 / h1-4.8-10.16-17H, 5H2, (H, 14.18) / t8-, 9- / m1 / s1 / f / h14H |
Aspect | pudră albă |
Proprietăți chimice | |
Formulă |
C 11 H 12 Cl 2 N 2 O 5 [Izomeri] |
Masă molară | 323,129 ± 0,016 g / mol C 40,89%, H 3,74%, Cl 21,94%, N 8,67%, O 24,76%, |
Proprietăți fizice | |
T ° fuziune | 150,5 ° C |
Solubilitate |
2,5 g · L -1 apă la 25 ° C . 5 până la 20 mg · mL -1 etanol absolut . 150,8 mg · mL -1 propilen glicol . Sol. în metanol , etanol , butanol , acetonă și acetat de etil . Micul teren. în eter . Insol. în benzen , eter de petrol . |
Precauții | |
WHMIS | |
![]() D2A, D2A : Material foarte toxic care provoacă alte efecte toxice. Divulgare la 0,1% conform criteriilor de clasificare |
|
Directiva 67/548 / CEE | |
![]() T Simboluri : T : Toxic Fraze R : R45 : Poate provoca cancer. Fraze S : S45 : În caz de accident sau dacă vă simțiți rău, solicitați imediat sfatul medicului (arătați eticheta acolo unde este posibil). S53 : Evitați expunerea - obțineți instrucțiuni speciale înainte de utilizare. Expresii R : 45, Fraze S : 45, 53, |
|
Clasificarea IARC | |
Grupa 2A: probabil cancerigenă pentru oameni | |
Ecotoxicologie | |
DL 50 |
1500 mg · kg -1 șoarece oral 110 mg · kg -1 șoarece iv 400 mg · kg -1 șoarece sc 1100 mg · kg -1 șoarece ip |
Date farmacocinetice | |
Metabolism | hepatic |
Timp de înjumătățire de eliminare. | 2 ore 30 |
Excreţie |
rinichi (5-15%), scaun 4% |
Considerații terapeutice | |
Clasa terapeutică | Bacteriostatic |
Calea de administrare | oral, intramuscular și intravenos |
Unități de SI și STP, cu excepția cazului în care se prevede altfel. | |
Cloramfenicolul este un antibiotic bacteriostatic al familiei fenicoli . Acest antibiotic poate fi utilizat pentru a trata meningita , ciuma , holera , febra tifoidă numai atunci când nu se pot utiliza antibiotice mai sigure. În timpul tratamentului, se recomandă verificarea compoziției sanguine la fiecare două zile.
Cloramfenicolul a fost izolat în 1947 din Streptomyces venezuelae (ro) . Acest antibiotic face parte din lista de medicamente esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății . Acționează prin inhibarea sintezei peptidice prin legarea la ribozomul bacterian. Molecula este disponibilă intravenos, oral și sub formă de unguent pentru ochi. Cu toate acestea, prezintă o toxicitate semnificativă care, în anumite cazuri, poate duce la aplazie a măduvei osoase și nu mai este folosită decât pe cale locală în medicina umană din cauza toxicității sale potențiale.
Cloramfenicolul este un antibiotic din familia fenicolului, este singurul antibiotic care are o grupare nitro. A fost prescris mai întâi pentru tratamentul febrei tifoide, dar apariția tulpinilor de Salmonella typhi rezistente la medicamente și-a limitat utilizarea. Este utilizat în tratamentul acestei boli numai dacă tulpina este susceptibilă. Cloramfenicolul este utilizat ca agent de linia a doua în tratamentul holerei atunci când tulpina Vibrio cholerae este rezistentă la tetraciclină.
Cloramfenicolul este o moleculă care traversează bariera hematoencefalică mai eficient decât cefalosporinele . Este tratamentul de prima alegere pentru abcesul cerebral cauzat de stafilococi sau de organisme mixte sau necunoscute. Acest antibiotic este activ împotriva celor trei tulpini principale responsabile de meningita bacteriană: Neisseria meningitidis , Streptococcus pneumoniae și Haemophilus influenzae . Prin urmare, în țările occidentale, cloramfenicolul rămâne medicamentul ales în tratamentul meningitei la pacienții cu alergie severă la penicilină sau cefalosporine. Se recomandă ca medicii generaliști să aibă în pungă cloramfenicol intravenos.
Cloramfenicolul este utilizat în Statele Unite pentru tratamentul empiric inițial al copiilor cu febră și erupție petehială atunci când diagnosticul diferențial include atât sepsisul cauzat de Neisseria meningitidis cât și febra Rocky Mountain, în așteptarea rezultatelor testelor. Antibioticul este, de asemenea, eficient împotriva Enterococcus faecium , deci poate fi utilizat în tratamentul enterococilor rezistenți la vancomicină.
Microorganism | MIC50 (μg / ml) | MIC90 (μg / ml) | interval (μg / ml) |
---|
Neisseria gonorrhoeae , Neisseria meningitidis , Haemophilus influenzae , salmonella (în special Salmonella enterica serotip Typhi), shigellae, dar acestea din urmă sunt mult mai puțin sensibile la fenicoli decât la cefalosporine (C3G) sau fluoroquinolone . Activ pe anaerobi și pe bacterii intracelulare, inclusiv rickettsioze.
În prezent, unele Enterococcus faecium și unele tulpini de Pseudomonas aeruginosa sunt rezistente la cloramfenicol. De Veillonella spp. iar tulpinile de Staphylococcus capitis au dezvoltat, de asemenea, rezistență la cloramfenicol în grade diferite.
Tratamentul cu cloramfenicol prezintă efecte secundare, dintre care cea mai gravă este anemia aplastică , o boală ireversibilă și fatală, dar cu incidență scăzută (aproximativ 0,1% din cazuri). Începe de la câteva săptămâni la câteva luni după oprirea tratamentului și ar putea fi asociat cu o predispoziție genetică. Pentru a preveni dezvoltarea bolii, ar trebui efectuată o numărare a celulelor sanguine la pacienți. Boala are o incidență de 1 din 24.000 până la 40.000 de pacienți pentru cloramfenicol ingerat oral și scade la 1 din 224.716 pacienți pentru cloramfenicol aplicat sub formă de picături pentru ochi. Din acest motiv, nu mai este utilizat decât pentru aplicarea externă în țările occidentale ( picături oftalmice în infecțiile oftalmice) sau uneori în cazul infecțiilor severe și rezistente în spitale. Organizația Mondială a Sănătății (OMS) o menține pe lista sa de medicamente autorizate, având în vedere că, în ciuda acestui risc, poate oferi beneficii semnificative.
Cloramfenicolul are un efect toxic direct asupra mitocondriilor umane și poate provoca disfuncții ale măduvei osoase în timpul tratamentului. Acest efect se manifestă mai întâi printr-o scădere a nivelului de hemoglobină atunci când pacientul primește o doză cumulativă de 20 g. Anemia este complet reversibilă odată ce medicamentul este oprit și nu prezice dezvoltarea viitoare a anemiei aplastice . Studiile efectuate la șoareci au sugerat că deteriorarea măduvei osoase rezultate din efectele toxice ale cloramfenicolului se agravează dacă măduva osoasă este deteriorată inițial. La copii, riscul de leucemie este crescut odată cu durata tratamentului.
Utilizarea cloramfenicolului intravenos este asociată cu sindromul copilului gri (în) . Sugarii care nu au încă enzime hepatice pe deplin funcționale (cum ar fi UDP-glucuronil transferaza) nu metabolizează cloramfenicolul care rămâne în organism. Această prezență provoacă mai multe efecte nedorite, inclusiv hipotensiune arterială și cianoză . Acest sindrom poate fi limitat prin utilizarea medicamentului în dozele recomandate și monitorizarea nivelului sanguin.
Cloramfenicolul este un antibiotic bacteriostatic care limitează sinteza proteinelor prin inhibarea activității peptidiltransferazice a ribozomului bacterian . Antibioticul se leagă în mod specific de resturile A2451 și A2452 ale ARNr 23S ale subunității 50S a ribozomului bacterian și previne formarea legăturii peptidice. Cloramfenicolul și macrolidele au aceleași efecte ale inhibării sintezei peptidice, cloramfenicolul interacționează direct pe ribozom, în timp ce macrolidele blochează steric progresia creșterii peptidelor.
Există trei mecanisme de rezistență la cloramfenicol: o reducere a permeabilității membranei a antibioticului, o mutație în subunitatea 50S a ribozomului bacterian și prezența unei enzime numite cloramfenicol acetiltransferază.
Cel mai comun mecanism de rezistență la intensitate scăzută la cloramfenicol este scăderea permeabilității membranei la antibiotic. Mutația subunității 50S este extrem de rară. Cea mai puternică rezistență la antibiotic provine din prezența genei pisicii care codifică o enzimă numită cloramfenicol acetiltransferază care derivă din S-acetil-coenzima A. Această enzimă face posibilă acetilarea uneia sau a două grupări hidroxil de cloramfenicol și astfel prevenirea atașarea acestuia la ribozom.
Gena pisicii care codifică rezistența la cloramfenicol poate fi găsită pe plasmidele care rezistă la alte molecule. Astfel, plasmida Accot ( Ampicilină , Cloramfenicol, cotrimoxazol , tetraciclină ) este o plasmidă care reglează rezistența multidrog în Bacillus Eberth , responsabil pentru febra tifoidă .
Cloramfenicolul este o moleculă foarte liposolubilă; este o moleculă cu greutate moleculară mică care se leagă prost de proteine. Pătrunde în mod eficient toate țesuturile corpului, inclusiv creierul, dar distribuția sa este neuniformă. Cele mai mari concentrații de cloramfenicol se găsesc în ficat și rinichi, cu cele mai mici concentrații în creier și lichidul cefalorahidian, cu o concentrație de aproximativ 30-50% din concentrația medie a corpului. Când meningele sunt inflamate, concentrația de cloramfenicol în meninge este de 89% din concentrația medie.
Cloramfenicolul este metabolizat de ficat într-o moleculă inactivă, cloramfenicol glucuronat. În caz de insuficiență hepatică, doza de cloramfenicol trebuie ajustată în funcție de concentrațiile plasmatice măsurate.
Cloramfenicolul este un inhibitor foarte puternic al izoformelor CYP2C19 și CYP3A4 ale citocromului P450 în ficat. Inhibarea izoformei CYP2C19 are ca rezultat o scădere a metabolismului și, prin urmare, o creștere a concentrației de antidepresive , antiepileptice , inhibitori ai pompei de protoni și anticoagulanți dacă aceste molecule sunt administrate în combinație cu antibiotic. Inhibarea izoformei CYP3A4 are ca rezultat creșterea concentrației de blocante ale canalelor de calciu , imunosupresoare , medicamente chimioterapeutice , benzodiazepine , antifungice azolice, antidepresive triciclice , antibiotice macrolide , SSRI , statine , antiaritmice cardiace , antivirale , anticoagulante și inhibitori PDE5 .
Cloramfenicolul este un antagonist al majorității cefalosporinelor , utilizarea combinată a acestor două molecule ar trebui evitată în tratamentul infecțiilor.
Cloramfenicolul este izolat în 1947 din cultura Streptomyces venezuelae (în) de către John Ehrlich. Este sintetizat mai întâi de chimistul Mildred Rebstock din substanțe chimice ușor disponibile înNoiembrie 1947. Devine primul antibiotic sintetizat industrial pe scară largă. Ultimele produse disponibile (topice) au fost retrase de pe piața franceză în 2008.
Cloramfenicolul este utilizat și în medicina veterinară, însă utilizarea sa este foarte limitată. În prezent este considerat cel mai eficient tratament pentru chlamydia la koala. Studiile tind să arate că antibiotic ar putea fi utilizat în tratamentul chytridiomycosis de amfibieni .
Este utilizat în combinație cu gentamicina în mediile de cultură în micologie pentru a preveni dezvoltarea bacteriilor și, astfel, pentru a promova creșterea ciupercilor .
Cloramfenicolul este inclus în lista de medicamente esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății (lista actualizată înaprilie 2013).