Un produs natural este un compus chimic sau o substanță produsă de un organism viu, adică care se găsește în natură . În sensul cel mai larg, un produs natural este orice substanță produsă de viață . Produsele naturale pot fi, de asemenea, preparate prin sinteză chimică ( semisinteză și sinteză totală ) și au jucat un rol central în dezvoltarea domeniului chimiei organice prin furnizarea de ținte sintetice dificile. Termenul „produs natural” a fost extins și în scopuri comerciale pentru a se referi la produse cosmetice, suplimente alimentare și alimente produse din surse naturale fără ingrediente artificiale adăugate .
Datorită îmbunătățirilor tehnice (programe de până la screening - ul de viteză , tehnică de separare și izolare ), numărul de produse naturale descoperite la începutul XXI - lea secol de peste un milion. 50-60% dintre acești compuși sunt produși de plante și aproximativ 5% sunt de origine microbiană. 20-25% dintre aceste produse sunt compuși bioactivi naturali și aproape 10% sunt izolați din microorganisme (22.500 din care 9.000 sunt derivate din ciuperci ).
În domeniul chimiei organice , definiția produselor naturale este de obicei limitată la compușii organici purificați izolați din surse naturale care sunt produși prin căi metabolice primare sau secundare . În domeniul chimiei medicale , definiția este adesea limitată la metaboliții secundari. Metaboliții secundari nu sunt esențiali pentru supraviețuire, dar oferă totuși un avantaj evolutiv organismelor care îi produc. Mulți metaboliți secundari sunt citotoxici și au fost selectați și optimizați în timpul evoluției pentru utilizare ca agenți de „război chimic” împotriva prăzilor, prădătorilor și organismelor concurente.
Produsele naturale pot avea un efect terapeutic benefic ca medicamente tradiționale pentru tratamentul bolilor, care oferă cunoștințe pentru extragerea componentelor active ca compuși de plumb (in) pentru descoperirea medicamentelor (in) . Deși produsele naturale au inspirat multe dintre medicamentele aprobate de Agenția SUA pentru Administrarea Alimentelor și Medicamentelor , dezvoltarea lor (din) din surse naturale a scăzut atenția companiilor farmaceutice, în parte din cauza accesului și aprovizionării nesigure, a problemelor de proprietate intelectuală , sezoniere sau variabilitatea mediului în compoziție și pierderea surselor cauzate de rata crescândă de dispariție a speciilor .
Cea mai largă definiție a unui produs natural este că este orice este produs de viață, inclusiv materiale biotice (de exemplu, lemn, mătase), materiale originale biologice (de exemplu , bioplastice , amidon de porumb ), fluide corporale (de exemplu , lapte , exudate vegetale ) și altele materiale naturale (de ex. sol , cărbune ). O definiție mai restrictivă a unui produs natural afirmă că acesta este un compus organic care este sintetizat de un organism viu. Restul acestui articol se limitează la această definiție mai restrânsă.
Produsele naturale pot fi clasificate în funcție de funcția lor biologică, calea de biosinteză sau sursă, așa cum este descris mai jos.
Conform propunerii originale a lui Albrecht Kossel din 1891, produsele naturale sunt adesea împărțite în două clase mari: metaboliții primari și secundari. Metaboliții primari au o funcție intrinsecă (proprie) care este esențială pentru supraviețuirea organismului care îi produce. În schimb, metaboliții secundari au o funcție extrinsecă (externă) care afectează în primul rând alte organisme. Metaboliții secundari nu sunt esențiali pentru supraviețuirea acestuia, dar cresc competitivitatea organismului din mediul său. Datorită capacității lor de a modula căile biochimice și căile de transducție a semnalului , unii metaboliți secundari au proprietăți medicinale utile.
Produsele naturale, în special în domeniul chimiei organice , sunt adesea definite ca metaboliți primari și secundari. O definiție mai restrictivă care limitează produsele naturale la metaboliții secundari este frecvent utilizată în domeniile chimiei medicamentoase și farmacognoziei .
Metaboliții primari, definiți de Kossel, sunt componente ale căilor metabolice de bază care sunt necesare pentru viață. Acestea sunt asociate cu funcții celulare esențiale, cum ar fi absorbția nutrienților, producția de energie, precum și creșterea și dezvoltarea. Au o distribuție largă a speciilor care se întinde pe mai multe filate și adesea pe mai multe regate . Metaboliții primari includ carbohidrații, grăsimile, aminoacizii și acizii nucleici, care sunt elementele constitutive ale vieții.
Metaboliții primari implicați în producția de energie includ enzimele respiratorii și fotosintetice . La rândul lor, enzimele sunt alcătuite din aminoacizi și adesea cofactori non-peptidici, care sunt esențiali pentru funcția enzimatică. Structura de bază a celulelor și a organismelor este, de asemenea, formată din metaboliți primari. Acestea includ membranele celulare (de exemplu fosfolipide ), pereții celulari (de exemplu, peptidoglican sau chitină ) și citoscheletele (proteine).
Cofactori enzimatice ale metaboliților primari includ membri ai familiei vitamina B . Vitamina B1 ca tiamina difosfat este o coenzima pentru piruvat dehidrogenază , 2-oxoglutarate dehidrogenaza și transcetolază care sunt toate implicate în metabolismul carbohidraților. Vitamina B2 (riboflavină) este un constituent al FMN și FAD , care sunt necesare pentru multe reacții redox . Vitamina B3 (acid nicotinic sau niacina), sintetizat din triptofan, este un component coenzima NAD + și NADP + , care sunt la rândul lor , necesare pentru a electronilor de transport în ciclul Krebs , fosforilarea oxidativă , precum și multe alte reacții redox. Vitamina B5 (acid pantotenic) este un constituent al coenzimei A , o componentă de bază a metabolismului carbohidraților și aminoacizi ca biosinteză și acizi grași și polyketides. Vitamina B6 (pyridoxol, piridoxal si piridoxamina) ca piridoxal 5'-fosfat este un cofactor pentru multe enzime, în special transaminazei implicate în metabolismul aminoacizilor. Vitamina B12 (cobalamină) conține un inel Corrin structură similară cu porfirina și este o coenzimă esențială pentru catabolismul acizilor grași și pentru biosinteza metioninei .
ADN - ul și ARN - ului , care stochează și transmit informația genetică sunt compuse din metaboliți primari ai acizilor nucleici.
Cele Primele Mesagerii sunt molecule de semnalizare care controleaza celula metabolismul sau diferențiere . Aceste molecule de semnalizare includ hormoni, iar factorii de creștere la rândul lor sunt compuși din peptide, amine biogene , hormoni steroizi , auxine , gibereline etc. Acești primi mesageri interacționează cu receptorii celulari care sunt compuși din proteine. Receptorii celulari activează, la rândul lor, al doilea mesager care transmite mesajul extracelular către ținte intracelulare. Aceste molecule de semnalizare includ metaboliți primari, nucleotide ciclice (en) , digliceride etc.
Spre deosebire de metaboliții primari, metaboliții secundari nu sunt esențiali și nu sunt absolut necesari pentru supraviețuire. În plus, metaboliții secundari au în general o distribuție restrânsă a speciilor.
Metaboliții secundari au o gamă largă de funcții. Acestea includ feromoni care acționează ca molecule de semnalizare socială cu alți indivizi din aceeași specie, molecule de comunicare care atrag și activează organisme simbiotice , agenți care solubilizează și transportă substanțe nutritive (precum siderofori ) și arme concurente (cum ar fi repelenți , veninuri și toxine ) sunt folosite împotriva concurenților, prăzilor și prădătorilor lor. Pentru mulți alți metaboliți secundari, funcția este necunoscută. O ipoteză este că conferă un avantaj competitiv organizației care le produce. Potrivit unui alt punct de vedere, prin analogie cu sistemul imunitar, acești metaboliți secundari nu au o funcție specifică, dar este important să existe mașinile la locul lor pentru a produce aceste diferite structuri chimice și, prin urmare, unii metaboliți secundari sunt produși și selectați pentru aceasta.
Clasele structurale generale ale metaboliților secundari includ alcaloizi , fenilpropanoizi , polichetide și terpenoide , care sunt descrise mai detaliat în secțiunea de biosinteză de mai jos.
Căile biosintetice care duc la principalele clase de produse naturale sunt descrise mai jos.
De Carbohidrații sunt o sursă de energie esențială pentru cele mai multe forme de viață. În plus, polizaharidele formate din carbohidrați mai simpli sunt componente structurale importante ale multor organisme, cum ar fi pereții celulari ai bacteriilor și plantelor.
Carbohidrații sunt produsele fotosintezei plantelor și ale gluconeogenezei animale. Fotosinteza produce inițial gliceraldehidă-3-fosfat , un zahăr care conține trei atomi de carbon (o trioză ). La rândul său, această trioză poate fi transformată în glucoză (un zahăr care conține șase atomi de carbon) sau o varietate de pentoze (zaharuri care conțin cinci atomi de carbon) conform ciclului Calvin . La animale, precursorii cu trei atomi de carbon lactatul sau glicerolul pot fi transformați în piruvat care, la rândul său, poate fi transformat în carbohidrați în ficat .
Prin procesul de glicoliză , zaharurile sunt descompuse în acetil-CoA . Într-o reacție enzimatică catalizată de ATP , acetil-CoA este carboxilat pentru a forma malonil-CoA . Acetil-CoA și malonil-CoA suferă condensare Claisen cu pierdere de dioxid de carbon pentru a forma acetoacetil-CoA . Alte reacții de condensare produc succesiv lanțuri poli-β-ceto cu greutate moleculară mai mare, care sunt apoi transformate în alte polichide . Produsele naturale din clasa polichide au diferite structuri și funcții și includ în special prostaglandine și antibiotice macrolide .
O moleculă de acetil-CoA ( „unitatea inițială” ) și mai multe molecule de malonil-CoA ( „unitățile de extensie” ) sunt condensate de enzima acidului gras sintază pentru a produce acizi grași . Acizii grași sunt componente esențiale ale bistratului lipidic care formează membranele celulare, precum și rezerve de energie sub formă de grăsime la animale .
Produsele naturale pot fi extrase din celule , țesuturi și secreții de microorganisme , plante și animale . Un extract brut ( nefracționat ) din oricare dintre aceste surse va conține o gamă de compuși structurați variați și adesea noi. Diversitatea chimică în mediul natural se bazează pe diversitatea biologică. Așadar, cercetătorii cercetează lumea după eșantioane care să le analizeze și să le evalueze în contextul testelor biologice (in) sau al testelor pentru descoperirea medicamentelor . Acest efort de cercetare a produselor naturale este cunoscut sub numele de bioprospecție .
Farmacognozie oferă instrumentele necesare pentru a identifica, selecta și prelucra produse naturale pentru uz medical. De obicei , compusul produs natural are o anumită formă de activitate biologică și acest compus este cunoscut ca ingredient activ - o astfel de structură poate evolua într - o „ sămânță “ descoperire . În acest mod și în alt mod, unele medicamente actuale sunt obținute direct din surse naturale .
Pe de altă parte, unele medicamente sunt dezvoltate din produsul natural din semințe obținut inițial din sursa naturală. Ceea ce înseamnă că sămânța poate fi :
Aceste diferențe se explică prin faptul că multe produse naturale biologic active sunt metaboliți secundari cu structuri chimice deseori complexe. Aceasta are avantajul de a avea noi compuși, dar această complexitate îngreunează și sinteza lor; în schimb, compusul poate fi necesar să fie extras din sursa sa naturală - un proces lent, scump și ineficient. prin urmare, este adesea mai avantajos să proiectăm analogi mai simpli .
Descoperirea fortuită a penicilinei și succesul clinic ulterior au determinat cercetări la scară largă asupra altor microorganisme de mediu care ar putea produce produse antiinfecțioase naturale. Probele de sol și apă au fost colectate în întreaga lume, ducând la descoperirea streptomicinei (derivate din Streptomyces griseus ) și la realizarea faptului că bacteriile , nu doar ciupercile, sunt o sursă importantă de produse naturale active din punct de vedere farmacologic. Acest lucru, la rândul său, a condus la dezvoltarea unui mare arsenal de agenți antibacterieni și antifungici, inclusiv amfotericină B , cloramfenicol , daptomicină și tetraciclină (din Streptomyces spp. ), Polimixine (din Paenibacillus polymyxa ) și rifamicină (d ' Amycolatopsis rifamycinica ( en) ).
Deși majoritatea medicamentelor derivate din bacterii sunt utilizate ca antiinfecțioase, unele au găsit aplicare în alte domenii ale medicinei. Toxina botulinică ( de la Clostridium botulinum ) și bleomicina (de verticillus Streptomyces (in) ) sunt două exemple. Botulinul, neurotoxina responsabilă de botulism , poate fi injectat în mușchi specifici (cum ar fi cei care controlează pleoapa ) pentru a preveni spasmele . Mai mult, glicopeptida bleomicină este utilizată pentru tratamentul mai multor tipuri de cancer, inclusiv limfomul Hodgkin , un cancer de cap și gât și cancer testicular . Noile tendințe în domeniu includ profilarea metabolică și izolarea produselor naturale din specii bacteriene noi găsite în medii subexplorate. Acestea sunt, de exemplu, simbionți sau endofiți din medii tropicale , bacterii subterane găsite în adâncurile subsolului datorită exploatării miniere sau forajelor și bacterii marine .
ArchaeaDeoarece multe dintre arhee s-au adaptat vieții în medii extreme, cum ar fi regiunile polare , izvoarele termale , sursele de acizi, izvoarele alcaline, lacurile sărate și presiunea ridicată a apei adânci a oceanului (în) , ele posedă enzime care sunt capabile să funcționeze sub condiții neobișnuite. Aceste enzime sunt potențial utile în industria alimentară , chimică și farmaceutică , unde procesele biotehnologice implică adesea temperaturi ridicate, pH-uri extreme, concentrații mari de sare și / sau presiuni ridicate. Printre enzimele identificate până în prezent, se numără amilazele , pullulanazele , glicoziltransferazele ciclodextrine (en) , celulazele , xilanazele , chitinazele , proteazele , alcoolul dehidrogenază și esterazele . Archaea reprezintă, de asemenea, o sursă de noi compuși chimici , de exemplu 1 și 2 eteri izoprénylglycériques Thermococcus S557 și respectiv methanocaldococcus jannaschii (în) .
Mai multe medicamente antiinfecțioase au fost derivate din ciuperci , inclusiv penicilină și cefalosporină (antibacteriană a Penicillium chrysogenum și , respectiv, Cephalosporium acremonium (în) ) și griseofulvin (antifungic Penicillium griseofulvum ). Alți metaboliți fungici utili din punct de vedere medicinal sunt lovastatina (a Pleurotus ostreatus ), care a devenit precursorul unei serii de medicamente care scad ratele de colesterol , ciclosporina (de Tolypocladium inflatum (în) ), care este utilizată pentru a suprima răspunsul imun după organ transplant și ergometrin (de la Claviceps spp.) care acționează ca vasoconstrictor și este utilizat pentru a preveni sângerarea la naștere. Asperlicine (en) (din Aspergillus alliaceus (în) ) este un alt exemplu. Asperlicina este un nou antagonist al colecistochininei , un neurotransmițător despre care se crede că este implicat în atacuri de panică și ar putea fi utilizat pentru a trata anxietatea .
PlanteleCele Plantele sunt o sursă importantă de produse chimice ( fitochimicale ) complexe și diferite structural, această diversitate structurală se datorează în parte la selecția naturală a organismelor care produc compusi puternic pentru a descuraja erbivorelor ( descurajării de putere ). Principalele clase de fitochimicale includ fenoli , polifenoli , taninuri , terpene și alcaloizi . Deși numărul plantelor care au făcut obiectul unor studii aprofundate este relativ scăzut, multe produse naturale farmacologic active au fost deja identificate. Printre exemplele utile din punct de vedere clinic se numără agenții anticancerigeni paclitaxel și mepesuccinat de omacetaxină (în) (respectiv de Yew West și Cephalotaxus harringtonii (în) ), agentul antimalitic de artemisinin (din pelinul dulce ) și o Anticolinesterază , galantamină (din Galanthus spp.), utilizat pentru tratamentul bolii Alzheimer . Morfina , The cocaina , The chinina , The tubocurarină , The muscarina si nicotina sunt alte medicamente de origine vegetală, utilizate în scopuri medicinale sau recreere .
AnimaleDe Animalele reprezintă , de asemenea , o sursă de produse naturale bioactive. În special, animalele otrăvitoare cum ar fi șerpii, păianjenii, scorpionii, omizele, albinele, viespile, centipedele, furnicile, broaștele și broaștele au atras multă atenție. Intr - adevar, componentele veninului (peptide, enzime, nucleotide, lipide sau amine biogene) au adesea interacțiuni foarte specifice cu o tinta macromolecular din organism ( de ex. Α -bungarotoxine al cobra ). La fel ca în cazul produselor vegetale destinate descurajării alimentației, această activitate biologică este atribuită selecției naturale, organismele capabile să-și omoare sau să-și paralizeze prada și / sau să se apere împotriva prădătorilor fiind mai susceptibile de a supraviețui și de a se reproduce.
Datorită acestor interacțiuni chimice specifice, constituenții veninului s-au dovedit a fi instrumente importante pentru studiul receptorilor , canalelor ionice și enzimelor . În unele cazuri, au servit și ca lideri în dezvoltarea de noi medicamente. De exemplu, teprotida , o peptidă izolată din veninul șarpei cu clopot brazilian Bothrops jararaca , a jucat un rol principal în dezvoltarea agenților antihipertensivi , cilazapril (în) și captopril . Mai mult, echistatin, o dezintegrină (din) din veninul viperei Echis carinatus , a jucat un rol principal în dezvoltarea tirofibanului , un medicament antiplachetar .
În plus față de animalele terestre (în) și amfibieni descriși mai sus, multe animale marine au fost examinate în căutarea unor produse naturale farmacologic active, cu corali , bureți , tunicați , de winkles și briozoici care produc produse chimice cu activități analgezice , antivirale și anticancerigene interesante. . Au fost dezvoltate două exemple de utilizare clinică: ω - conotoxina (de la melcul marin Conus magus ) și ecteinascidina 743 (de la tunicatul Ecteinascidia turbinata (en) ). Prima, ω-conotoxina, este utilizată pentru ameliorarea durerilor severe și cronice, în timp ce a doua, ecteinascidina 743 este utilizată pentru a trata sarcomul metastatic al țesuturilor moi . Printre alte produse naturale derivate din animale marine și care sunt studiate ca potențiale terapii, există agenți antitumorali precum discodermolida (buretele Discodermia dissoluta ), eluthérobina (în) (coralul Erythropodium caribaeorum (en) ) și briostatina (en) (din briozoan Bugula neritina (en) ).
Produsele naturale au uneori activitate farmacologică, care poate fi benefică terapeutic în tratamentul bolilor. Ca atare, produsele naturale sunt componentele active ale multor medicamente tradiționale.. Mai mult, este posibil să se pregătească analogi sintetici ai produselor naturale cu putere și securitate îmbunătățite și, prin urmare, produsele naturale sunt adesea folosite ca puncte de plecare pentru descoperirea medicamentelor (în) . Componentele produselor naturale au inspirat multe eforturi de descoperire a medicamentelor care au fost în cele din urmă aprobate ca medicamente noi de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente .
La popoarele indigene și civilizații antice experimentat cu diferite părți de plante și animale pentru a determina efectele pe care le - ar putea avea. Prin încercări și erori și în cazuri foarte izolate, vindecătorii sau șamanii au găsit sursa efectului terapeutic, reprezentând cunoașterea unui medicament brut (în) care se transmite din generație în generație în practici precum medicina tradițională chineză și „ Ayurveda ” . Extractele din anumite produse naturale au condus la descoperirea modernă a ingredientelor lor active și, în cele din urmă, la dezvoltarea de noi medicamente.
Un număr mare de medicamente prescrise în prezent sunt fie derivate direct din produse naturale, fie inspirate din produse naturale. Iată câteva exemple reprezentative.
Unele dintre medicamentele naturale mai vechi sunt analgezice . Coaja de salcie este cunoscută din cele mai vechi timpuri pentru proprietățile sale analgezice. Acest lucru se datorează prezenței salicinei, un produs natural care poate fi la rândul său hidrolizat în acid salicilic . Un derivat sintetic al acidului acetilsalicilic , mai bine cunoscut sub numele de aspirină, este un calmant utilizat pe scară largă. Mecanismul său de acțiune este inhibarea enzimei ciclooxigenază (COX). Un alt exemplu notabil este opiul extras din latexul Macului adormit . Cea mai puternică componentă narcotică a opiului este morfina , un alcaloid care acționează ca un agonist al receptorilor opioizi . Un exemplu mai recent este ziconotida , un analgezic blocant al canalelor de calciu de tip N bazat pe o toxină peptidică conică de melc ciclic ( ω- conotoxină MVIIA) din specia Conus magus .
Un număr mare de antiinfecțioase se bazează pe produse naturale. Primul antibiotic descoperit, penicilina , a fost izolat din mucegaiul Penicillium . Penicilina și beta-lactamele asociate acționează prin inhibarea enzimei DD- transpeptidază de care bacteriile au nevoie pentru a lega peptidoglicanul pentru a forma peretele celular.
Mai multe medicamente naturale vizează tubulina , care este o componentă a citoscheletului . Acestea includ inhibitorul de polimerizare a tubulinei colchicină , izolat din colchicum de toamnă , care este utilizat pentru tratarea gutei . Colchicina este biosintetizată din aminoacizi, fenilalanină și triptofan . Paclitaxel , cu toate acestea, este un stabilizator de polimerizare a tubulinei și este utilizat ca un medicament chimioterapie . Paclitaxelul se bazează pe un produs terpenoid natural, taxolul , care este izolat din tisa occidentală .
Inhibitorii HMG-CoA reductazei, cum ar fi atorvastatina , sunt o clasă de medicamente utilizate pe scară largă pentru scăderea colesterolului. Au fost dezvoltate din mevastatină (în) , o polichidă produsă de ciuperca Penicillium citrinum . În cele din urmă, o serie de medicamente naturale sunt utilizate pentru a trata hipertensiunea și insuficiența cardiacă congestivă. Acestea includ captopril , un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei . Captoprilul se bazează pe factorul peptidic de potențare a bradichininei izolat de veninul viperei braziliene cu vârf de săgeată ( Bothrops jararaca ).
Multe provocări limitează utilizarea de produse naturale pentru descoperirea de droguri, fapt care ia determinat companiile farmaceutice ale XXI - lea secol preferă să -și dedice eforturile pentru descoperirea mare tranziteaza de screening a fluxului de compuși sintetici puri cu termene mai scurte de îmbunătățire. Sursele de produse naturale sunt adesea nesigure în ceea ce privește accesul și aprovizionarea, au o mare probabilitate de duplicare, ridică probleme de proprietate intelectuală cu privire la protecția brevetelor , variază în compoziție din cauza sezonului de aprovizionare sau a mediului înconjurător și sunt susceptibile de a dispărea la o creștere rata .
Resursa biologică pentru descoperirea medicamentelor din produsele naturale rămâne abundentă, cu procente mici de microorganisme, specii de plante și insecte evaluate pentru bioactivitatea lor. În număr foarte mare, bacteriile și microorganismele marine încă nu sunt examinate. În 2008, domeniul metagenomics a fost propus pentru a examina gene si functia lor in microbi din sol, dar cele mai multe companii farmaceutice nu au exploatat pe deplin această resursă, alegând în schimb să dezvolte o „sinteză bazată pe diversitate“. » De la bănci de droguri cunoscute sau surse naturale pentru compuși cu potențial mare de bioactivitate.
Toate produsele naturale sunt practic amestecate cu alți compuși de origine naturală, adesea foarte complecși, din care produsul de interes trebuie izolat și purificat. În funcție de context, izolarea unui produs natural se referă fie la izolarea unor cantități suficiente de material chimic pur pentru elucidarea structurii chimice, a chimiei de derivare / degradare, a analizei biologice și a altor nevoi de cercetare (de obicei miligrame la grame, dar din punct de vedere istoric adesea mai mult ) , sau pentru izolarea „cantităților analitice” ale substanței în cauză, atunci când accentul este pus pe identificarea și dozarea acesteia (de exemplu, în țesutul biologic sau un fluid) și cantitatea izolată depinde de metoda analitică aplicată (dar de obicei întotdeauna sub forma unei cantități în micrograme ).
Ușurința cu care agentul activ poate fi izolat și purificat depinde de structura, stabilitatea și cantitatea produsului natural. Metodele de izolare aplicate pentru a obține aceste două scale de produse distincte sunt, de asemenea, distincte, dar implică în general extracția, precipitarea, adsorbția, cromatografia și uneori cristalizarea. În ambele cazuri, substanța izolată este purificată până la omogenitate chimică, adică metodele de separare și analiză combinate specifice, cum ar fi metodele LC-MS , sunt alese pentru a fi „ortogonale” , adică atingerea separărilor lor pe baza unor moduri distincte de interacțiune între substanță și matricea izolatoare, cu scopul de a re-detecta o singură specie prezentă într-o probă pură ipotetică. Izolarea timpurie este urmată aproape inevitabil de determinarea structurală, mai ales dacă activitatea farmacologică semnificativă este asociată cu produsul natural purificat .
Determinarea structurii se referă la metodele aplicate pentru a cunoaște structura chimică a unui produs natural pur și izolat, un proces care implică un set de metode chimice și fizice care s-au schimbat semnificativ de-a lungul istoriei cercetărilor. inițial, acestea s-au concentrat pe transformarea chimică a substanțelor necunoscute în substanțe cunoscute și măsurarea proprietăților fizice, cum ar fi punctul de topire și fierbere, și metodele conexe pentru a determina greutatea moleculară . În epoca modernă, metodele se concentrează pe spectrometria de masă și pe metodele de rezonanță magnetică nucleară , adesea multidimensionale și, acolo unde este posibil, pe cristalografia cu molecule mici . De exemplu, structura chimică a penicilinei a fost determinată de Dorothy Crowfoot Hodgkin în 1945, pentru care a primit Premiul Nobel pentru chimie în 1964.
Multe produse naturale au structuri foarte complexe. Complexitatea percepută a unui produs natural este o întrebare calitativă, care implică examinarea masei sale moleculare, a aranjamentului particular al substructurilor (cum ar fi grupurile funcționale sau inelele) relativ unul la altul, numărul și densitatea. Acestor grupuri funcționale, stabilitatea acestora grupurilor și ale moleculei în ansamblu, numărul și tipul elementelor stereochimice , proprietățile fizice ale moleculelor și ale intermediarilor acestora (care influențează ușurința cu care sunt procesate și prelucrate), ansamblul în contextul noului caracter al structura și succesul eforturilor sintetice precedente (cf. infra).
Unele produse naturale, în special cele care sunt mai puțin complexe, sunt ușor și rentabile de preparat prin sinteză chimică completă din ingrediente chimice mai simple și ușor disponibile, un proces numit sinteză totală (mai ales atunci când procesul nu are nicio etapă în care intervin agenții biologici). Nu toate produsele naturale se pretează la o sinteză totală, profitabilă sau nu. În special, cele mai complexe nu sunt adesea. Multe sunt accesibile, dar rutele necesare sunt pur și simplu prea scumpe pentru a permite sinteza la orice scară practică sau industrială. Cu toate acestea, pentru a putea fi studiate mai în profunzime, toate produsele naturale trebuie izolate și purificate. Acest lucru poate fi suficient dacă izolarea asigură cantități adecvate de produs natural pentru utilizarea intenționată (de exemplu, ca medicament pentru ameliorarea bolii). Medicamentele precum penicilina , morfina și paclitaxelul s-au dovedit a fi accesibile la scara comercială necesară doar prin procedurile de izolare (fără ca o chimie sintetică semnificativă să contribuie) . Cu toate acestea, în alte cazuri, agenții necesari nu sunt disponibili fără manipulări chimice sintetice.
Procesul de izolare a unui produs natural de la sursa sa poate fi costisitor din punct de vedere al timpului și al cheltuielilor materiale și poate pune sub semnul întrebării disponibilitatea resursei naturale folosite sau chiar poate avea consecințe ecologice pentru aceasta. De exemplu, s-a simțit că coaja unui întreg tisu occidental ( Taxus brevifolia ) ar trebui recoltată pentru a extrage suficient paclitaxel pentru o singură doză de tratament. În plus, numărul de structuri similare care pot fi obținute pentru analiza structură-activitate (în) pur și simplu prin eșantionare (dacă există mai mult de un analog structural) este limitat de biologia la locul de muncă în corp și, prin urmare, dincolo de controlul experimentatorului.
În cazurile în care ținta finală este mai dificil de atins sau limitează analiza structură-activitate, este uneori posibil să se procure un precursor intermediar până la avansat sau un analog biosintetic din care să poată fi pregătită ținta finală. Aceasta se numește hemisinteză sau sinteză parțială. Cu această abordare, intermediarul biosintetic corespunzător este recoltat și apoi convertit la produsul final prin metode convenționale de sinteză chimică .
Această strategie poate avea două avantaje. În primul rând, intermediarul poate fi extras mai ușor și cu un randament mai mare decât produsul final dorit. De exemplu, paclitaxelul poate fi realizat prin extragerea 10-deacetilbaccatinei III (en) din acele Western Yew și apoi efectuarea unei sinteze în patru etape . În al doilea rând, calea proiectată între materia primă semisintetică și produsul final poate permite sinteza analogilor produsului final. Penicilinele semisintetice de nouă generație ilustrează avantajele acestei abordări .
În general, sinteza totală a produselor naturale este o activitate de cercetare necomercială, cu scopul de a aprofunda înțelegerea sintezei unor cadre specifice de produse naturale și de a dezvolta noi metode fundamentale de sinteză. În ciuda acestui fapt, are o importanță comercială și socială considerabilă. Prin furnizarea de ținte sintetice solicitante, de exemplu, a jucat un rol central în dezvoltarea domeniului chimiei organice . Înainte de dezvoltarea chimiei analitice în XX - lea secol , structurile de produse naturale au fost afirmate prin sinteză totală (așa-numita „structura probei prin sinteză“ ). Primele eforturi de sintetizare a produselor naturale au vizat substanțe complexe precum cobalamina (vitamina B 12 ), un cofactor esențial al metabolismului celular.
Examinarea produselor naturale dimerizate și trimerizate a arătat că un element de simetrie bilaterală este adesea prezent. Simetrie bilaterală se referă la o moleculă sau un sistem care conține o identitate de grup de C 2 , C s, sau C puncte 2V . Simetria C 2 tinde să fie mult mai abundentă decât alte tipuri de simetrie bilaterală. Această descoperire aduce lumină asupra modului în care acești compuși ar putea fi creați mecanic, oferindu-ne, de asemenea, o perspectivă asupra proprietăților termodinamice care îi fac mai favorabili. Densitatea teoria funcțională (DFT), The Hartree-Fock și calculele semiempirice arată , de asemenea , unele favorabilitate pentru dimerizarea în produse naturale datorită evoluției de mai multă energie prin legarea trimer sau tetramer echivalent. Se propune că acest lucru se datorează unei bariere sterice din inima moleculei, deoarece majoritatea produselor naturale dimerizează și trimerizează cap-la-cap, mai degrabă decât cap-la-coadă.
Cercetarea și educația legate de produsele naturale se încadrează în mai multe domenii academice diferite, inclusiv chimia organică , chimia farmaceutică , farmacognozia , etnobotanica , medicina tradițională și etno-medicina . Alte domenii biologice sunt biologia chimice , ecologia chimică , The chemogenomics si sisteme de biologie .
Chimia produselor naturale este un domeniu distinct al cercetării chimice care a jucat un rol important în istoria chimiei , furnizarea de substanțe în cercetările preclinice timpurii despre descoperirea medicamentelor, înțelegerea medicinei tradiționale și a etnofarmacologiei , evoluția tehnologiei asociat cu separări chimice , dezvoltarea metodelor moderne de determinare a structurii chimice prin rezonanță magnetică nucleară și alte tehnici, precum și pentru identificarea zonelor utile din punct de vedere farmacologic în spațiul diversității chimice .
În plus, produsele naturale sunt preparate prin sinteză organică și au jucat un rol central în dezvoltarea domeniului chimiei organice, oferind ținte și probleme extrem de provocatoare pentru strategia și tehnicile sintetice . În acest sens, produsele naturale joacă un rol central în formarea noilor chimisti în sinteza organică și reprezintă o motivație principală în dezvoltarea de noi variante de reacții chimice vechi, cum ar fi reacția aldolică , precum și în descoperirea unor substanțe chimice complet noi. reacții precum cis-hidroxilarea lui Woodward (ro) , epoxidarea Sharpless și reacțiile încrucișate Suzuki-Miyaura ) .
Cercetările sunt în desfășurare pentru a înțelege și manipula căile biochimice implicate în sinteza produselor naturale din plante. Se speră că aceste cunoștințe vor duce la producerea mai eficientă și mai economică de fitochimicale utile din punct de vedere medical, cum ar fi alcaloizii.
Conceptul de produs natural merge înapoi la XIX - lea secol , când bazele chimiei organice au fost puse. La vremea respectivă a fost considerată chimia substanțelor care alcătuiesc plantele și animalele. A fost o formă relativ complexă de chimie care a contrastat puternic cu chimia anorganică , ale cărei principii fuseseră stabilite în 1789 de francezul Antoine Lavoisier în cartea sa Traite Élémentaire de Chimie .
Lavoisier a arătat , la sfârșitul XVIII e secol că substanțele organice au inclus un număr limitat de elemente: în principal de carbon și hidrogen, suplimentat cu oxigen și azot. El s-a concentrat rapid asupra izolării acestor substanțe, adesea deoarece acestea aveau activitate farmacologică interesantă. Plantele au fost principala sursă a acestor compuși, în special alcaloizi și glicozide . Se știe de mult că opiul, un amestec lipicios de alcaloizi ( codeină , morfină , noscapină , tebaină și papaverină ) din macul adormit , posedă proprietăți narcotice în timp ce modifică starea de spirit. În 1805, morfina fusese deja izolată de chimistul german Friedrich Sertürner , apoi s-a descoperit în anii 1870 că fierberea morfinei cu anhidridă acetică a produs o substanță cu un puternic efect de calmare a durerii: heroina. În 1815, Eugène Chevreul a izolat colesterolul , o substanță cristalină, din țesuturile animale aparținând clasei de steroizi, în timp ce stricnina , un alcaloid, a fost izolată în 1820 .
Un al doilea pas important a fost sinteza compușilor organici. În timp ce sinteza substanțelor anorganice este cunoscută de mult timp, sinteza substanțelor organice a fost un obstacol dificil. În 1827, chimistul suedez Jöns Jacob Berzelius a susținut că este necesară o forță indispensabilă a naturii pentru sinteza compușilor organici, numită „ forță vitală ” . Această idee filozofică, vitalismul , a avut până în secolul al XIX- lea mulți susținători, chiar și după introducerea teoriei atomice . Ideea de vitalism se potrivea în mod deosebit cu credințele medicinii; majoritatea practicilor tradiționale de vindecare credeau că boala este rezultatul unui anumit dezechilibru în energiile vitale care distinge viața de non-viață. În 1828, chimistul german Friedrich Wöhler a reușit să sintetizeze ureea , un produs natural găsit în urină , prin încălzirea cianatului de amoniu , o substanță anorganică, în încercarea de a distruge ideea de vitalism în știință:
Această reacție a dovedit că nu era nevoie de o forță vitală pentru prepararea substanțelor organice. Dar această idee a fost întâmpinată inițial cu un mare scepticism și abia după 20 de ani, odată cu sinteza acidului acetic din carbon de către Hermann Kolbe , ideea a fost acceptată. Chimia organică a devenit de atunci un domeniu independent de cercetare dedicat studiului compușilor care conțin carbon, deoarece acest element comun a fost detectat în diferite substanțe de origine naturală. Un factor important în caracterizarea materialelor organice s-a bazat pe proprietățile lor fizice (cum ar fi punctul de topire, punctul de fierbere, solubilitatea, cristalinitatea sau culoarea) .
Un al treilea pas a fost elucidarea structurii substanțelor organice: deși compoziția elementară a substanțelor organice pure (de origine naturală sau sintetică) poate fi determinată destul de precis, structura moleculară rămâne o problemă. Dorința de a-l elucida provine dintr-o controversă între chimiștii Friedrich Wöhler și Justus von Liebig , care au studiat amândoi o sare de argint cu aceeași compoziție, dar cu proprietăți diferite. Wohler a studiat cianatul de argint (fr) , o substanță inofensivă, în timp ce von Liebig a studiat fulminatul de argint , o sare cu proprietăți explozive. Analiza elementară arată că cele două săruri conțin cantități egale de argint, carbon, oxigen și azot. Conform ideilor predominante în acel moment, cele două substanțe ar trebui să aibă aceleași proprietăți, dar nu a fost cazul.
Această contradicție aparentă a fost rezolvată ulterior de teoria izomerilor lui Berzelius, care spune că nu numai numărul și tipul elementelor sunt importante pentru proprietățile și reactivitatea chimică, ci și pentru poziția atomilor într-un compus. Este o cauză directă a dezvoltării teoriilor structurale, cum ar fi teoria radicală a lui Jean-Baptiste Dumas și teoria substituției lui Auguste Laurent . Cu toate acestea, abia în 1858 înainte ca August Kekulé să formuleze o teorie definitivă a structurii. El postulează că carbonul este tetravalent și că se poate lega de el însuși pentru a forma lanțuri de carbon atunci când este prezent în produsele naturale.
Conceptul de produs natural, inițial bazat pe compuși organici care pot fi izolați de plante, a fost extins la materia animală la mijlocul secolului al XIX-lea de către germanul Justus von Liebig . În 1884, Hermann Emil Fischer și-a îndreptat atenția asupra studiului carbohidraților și purinelor, lucrare pentru care a primit premiul Nobel în 1902. De asemenea, a reușit să producă sintetic în laborator o varietate de carbohidrați, inclusiv glucoza și manoza . După descoperirea penicilinei de către Alexander Fleming în 1928, ciupercile și alte microorganisme au fost adăugate la arsenalul surselor de produse naturale.
În anii 1930, erau cunoscute mai multe categorii majore de produse naturale. Printre descoperirile importante se numără :
"" Cea mai simplă definiție pentru un produs natural este o moleculă mică care este produsă de o sursă biologică. " "
„Produsele naturale sunt compuși organici care sunt formați de sisteme vii. "
„Produs natural: un singur compus chimic care apare în mod natural. Acest termen este de obicei folosit pentru a se referi la un compus organic cu distribuție limitată în natură (adesea numit metaboliți secundari). "
„În 1891, în urma lucrărilor lui Stahls asupra biochimiei plantelor, Kossel a sugerat o distincție între metabolismul de bază și cel secundar (Stahl 1888). "
„Conceptul actual, general acceptat, în conformitate cu punctul de vedere al lui Kossel, este că metaboliții primari sunt componente chimice ale organismelor vii, care sunt vitale pentru funcționarea lor normală, în timp ce metaboliții secundari sunt compuși care sunt dispensabili. "
„ Descoperirea drogurilor - Mama natură este încă sursa numărul unu pentru noi medicamente promițătoare? "