Chinină | ||
Identificare | ||
---|---|---|
Numele IUPAC | ( R ) - (6-metoxichinolin-4-il) ((2 S , 4 S , 8 R ) -8-vinilchinuclidin-2-il) metanol | |
Sinonime |
( R ) - (5-etenil-1-azabiciclo [2.2.2] oct-2-il) - (6-metoxichinolin-4-il) -metanol |
|
N o CAS | ||
N o ECHA | 100.004.550 | |
N o EC | 205-003-2 | |
Codul ATC | M09 P01 | |
DrugBank | APRD00563 | |
PubChem | 8549 | |
ZÂMBETE |
COC1 = CC2 = C (C = CN = C2C = C1) C (C3CC4CCN3CC4C = C) O , |
|
InChI |
InChI: InChI = 1 / C20H24N2O2 / c1-3-13-12-22-9-7-14 (13) 10-19 (22) 20 (23) 16-6-8-21-18-5- 4-15 (24-2) 11-17 (16) 18 / h3-6,8,11,13-14,19-20,23H, 1,7,9-10,12H2,2H3 / t13-, 14u , 19-, 20 + / m0 / s1 |
|
Aspect | ace ortorombice | |
Proprietăți chimice | ||
Formulă |
C 20 H 24 N 2 O 2 [Izomeri] |
|
Masă molară | 324,4168 ± 0,0187 g / mol C 74,05%, H 7,46%, N 8,64%, O 9,86%, |
|
Proprietăți fizice | ||
T ° fuziune |
177 ° C (descompunere parțială); Trihidrat: se topește la 57 ° C și uscare la 125 ° C . |
|
Solubilitate |
500 mg · l -1 apă la 15 ° C . 1 g / 1,9 L apă. 1 g / 0,76 L apă clocotită. 1 g / 0,8 ml etanol . 1 g / 80 ml benzen . 1 g / 1,2 ml cloroform . 1 g / 250 ml eter uscat. 1 g / 20 ml glicerol . 1 g / 1,9 L10% amoniac . |
|
Presiunea saturată a vaporilor | 1,1 × 10 -10 mmHg la 25 ° C | |
Proprietati optice | ||
Fluorescenţă | în lumină neagră | |
Precauții | ||
Directiva 67/548 / CEE | ||
Xn Simboluri : Xn : Nociv Fraze R : R36 / 37/38 : Iritant pentru ochi, sistemul respirator și piele. R42 / 43 : Poate provoca sensibilizare prin inhalare și contact cu pielea. Fraze S : S22 : Nu respirați praful. S26 : În caz de contact cu ochii, clătiți imediat cu multă apă și consultați un specialist. S45 : În caz de accident sau dacă vă simțiți rău, solicitați imediat sfatul medicului (arătați eticheta acolo unde este posibil). S36 / 37 : Purtați îmbrăcăminte și mănuși de protecție adecvate. Fraze R : 36/37/38, 42/43, Fraze S : 22, 26, 36/37, 45, |
||
Date farmacocinetice | ||
Biodisponibilitate | 76 până la 88% | |
Metabolism | Hepatic | |
Timp de înjumătățire de eliminare. | ≈18 ore | |
Excreţie |
Renal (20%) |
|
Considerații terapeutice | ||
Clasa terapeutică | antipiretic , antimalaric , analgezic | |
Calea de administrare | Orală, perfuzabilă | |
Unități de SI și STP, cu excepția cazului în care se prevede altfel. | ||
Chinina este un alcaloid naturala antipiretic , analgezic și în special a malariei. Extras din cinchona , un arbust originar din America de Sud, a fost folosit pentru prevenirea malariei (sau „malariei”) înainte de a fi înlocuit de derivații săi: chinacrina , clorochina și primaquina .
Chinchinele sunt copaci din Cordilia Andelor care cresc la altitudini mari. Acestea fac parte din genul Cinchona, printre care doar cinchona roșie și cinchona galbenă au proprietăți antimalarice; chinină gri numit în mod paradoxal officinalis chinină , sau chiar destul de simplu de chinină, este lipsit de aceste proprietăți. Coaja cinchona a fost cunoscut chiar de la XVII - lea secol pentru a cura febra treia . La sfatul băștinașilor, fratele iezuit Agostino Salombrini a introdus planta în grădina sa medicinală de la Colegiul Saint Paul din Lima , unde era asistent medical. De acolo se introduce scoarța în Europa la începutul XVII E secolului, virtuțile sale au fost menționate pentru prima dată în 1639. Utilizarea sa a fost adus înapoi la Roma pentru a calma febra intermitenta , care sa dezlănțuit în fiecare vară în acest oraș, și popularizat apoi în Europa. Călugării își descoperiseră proprietățile antipiretice observând indienii de pe platourile andine absorbind o pulbere făcută din scoarța acestui arbust și care ulterior a fost poreclită „pulbere a iezuiților”. Este, de asemenea, cunoscut sub numele de Iezuit Iarbă sau cortex peruvianus (scoarță peruviană ). Succesul este inițial mixt.
În 1672, într-o broșură intitulată Pyretologia, o relatare rațională a cauzei și vindecării apelor care laudă pudra de cinchona, Robert Talbor și-a avertizat cititorii împotriva efectelor sale periculoase atunci când a fost administrat prost. Talbor l-a vindecat pe fiul lui Ludovic al XIV-lea , Marele Dauphin , administrând doze mari de scoarță de cinchona și reînnoind în mod regulat capturile. Pentru 48.000 de lire sterline plus o pensie pe viață de 2.000 de lire sterline, Regele își cumpără secretul de la Talbor. La moartea acestuia din urmă, Ludovic al XIV-lea a ordonat publicarea Curei de febră de către cinchona (1681) pentru a face publicitate acestui medicament. În 1683, Nicolas de Blégny a dat o nouă descriere în Remediul englez pentru vindecarea febrei tradus imediat în engleză. În ciuda controverselor persistente cu privire la eficacitatea sa, cinchona este, prin urmare, larg acceptată de medici.
Antoine-François Fourcroy , Louis-Nicolas Vauquelin și doctorul Gomez studiază anumite proprietăți chimice ale scoarței de cinchona.
Abia în 1820 chimiștii francezi Joseph Pelletier și Joseph Caventou extrag ingredientele active din scoarța de cinchona roșie (Cinchona succirubra) sau galbenă (Cinchona calisaya). Academia de Medicină examinează comunicarea lor pe11 septembrie si 16 octombrie 1820. Ceea ce va da naștere publicării, înFebruarie 1821, în Journal of Pharmacy and Accessory Sciences . Au descoperit că baza febrifugă constă din doi alcaloizi pe care ei îi numesc chinină și cinchonină .
Cei doi chimiști, datorită pregătirii lor ca farmaciști, dornici să obțină aplicații farmacologice din descoperirea lor, s-au angajat, așadar, în fabricarea chininei. Atelierul lor de fabricație va prelucra, în 1826, 138 de tone de scoarță de cinchona pentru a extrage 1800 de kilograme de sulfat de chinină. Publicându-și invenția, au permis oricui dorea să profite de ea. Acesta a fost cazul mai multor antreprenori germani care s-au angajat și la extracția pe scară largă a chininei, marcând astfel începuturile marii industrii farmaceutice. În Statele Unite, laboratorul Philadelphia, Rosengarten and Sons , a început să facă uz comercial a metodei Pelletier-Caventou în 1823. În același an, clopotele templu din Valea Mississippi numit pentru consumul de pastile în fiecare seară. De D r John Sappington Philadelphia ( D r Sappington's Fever Pill ), care și-a făcut avere.
Această cercetare a făcut posibilă studierea la ce doze sunt eficiente ingredientele active. Pelletier îi trimite alcaloizii lui François Magendie, astfel încât să-i poată testa pe animale și oameni. Magendie a observat:
„Dacă este întotdeauna de cel mai mare interes pentru medic să cunoască cu exactitate doza de substanță activă conținută în medicamentul pe care îl folosește, acest avantaj nu este niciodată mai evident decât în comparație cu cinchona, a cărei activitate variază. calitatea scoarței. De asemenea, suntem, de asemenea, foarte fericiți că putem administra acest medicament într-un volum atât de mic și într-o formă care nu este descurajantă. "
- F. Magendie, Formular pentru prepararea și utilizarea mai multor medicamente, 1829
Producția de chinină marchează astfel începutul înlocuirii plantelor medicinale cu conținut variabil, nesigur și uneori adulterat, cu medicamente ușor de luat și care conțin doar molecula activă, la o doză precisă.
Formula brută a chininei a fost stabilită în 1854 de Adolph Strecker și structura sa chimică a fost descrisă spre sfârșitul secolului de Zdenko Skraup și Wilhelm Königs.
În 1870, compania Schweppes a lansat Indian Tonic, o apă tonică cu gust amar făcut din extracte de chinină și portocală amară , inspirată din ceaiurile de plante chininice băute de coloniștii britanici în India pentru a se proteja de malarie . Indian Tonic a fost lansat pe scară largă după al doilea război mondial.
În 1853, Louis Pasteur a obținut un derivat apropiat de chinină, chinotoxina. La fel pentru cinchotoxină. Aceste două substanțe sunt apoi denumite „chinicină” și „cinchonicină”: Miller și Rohde le vor da numele actual în anii 1890.
În 1918 (putem găsi și 1931), Paul Rabe și Karl Kindler susțin că au realizat sinteza chininei din chinotoxină (nu apar însă detalii experimentale precise în publicația în care o raportează). 11 aprilie 1944, Robert Woodward și William von Eggers Doering (ro) de la Universitatea Harvard anunță că au finalizat cu succes sinteza totală a chininei, obținând în timpul testului lor 30 de miligrame de chinină. (De fapt, Woodward și Doering au descris doar cele 17 etape care conduc la sinteza ... a D-chinotoxinei bazându-se pe lucrarea lui P. Rabe pentru etapele care leagă chinotoxina de chinină). Într - o situație de război în cazul în care chinina a fost o resursă rară și importanța militară, știri a făcut un zgomot mare, iar presa salutând „una dintre cele mai remarcabile realizări științifice ale XX - lea secol“ . Descoperirea lui Woodward și Doering nu a fost, așadar, de nici un folos practic, chinina obținută prin această sinteză costând mult prea mult. Mai mult decât atât, se pune îndoială asupra realității acestei descoperiri, operația de sinteză a chinotoxinei în chinină nemaiputând fi reprodusă atunci (se va face în 1967, apoi în 1973 de Milan R. Uskokovic). Adevărata sinteză totală - și stereoselectivă - va fi realizată de Gilbert Stork în 2001. El a publicat în Journal of the American Chemical Society în 2001 și a declanșat o controversă contestând că Woodward și Doering ar fi putut rezulta în 1944 în sinteza chininei. (și nu doar chinotoxina), așa cum le fusese creditat.
În 2005, chinina a fost izolată din scoarța de Remijia peruviana . A fost găsit și în Ladenbergia .
Chinina a fost primul medicament eficient împotriva malariei. Această boală, responsabilă de aproximativ 400.000 de decese pe an, este cauzată de un parazit unicelular al genului Plasmodium , transmis oamenilor prin mușcăturile țânțarilor infectați. Țânțarul injectează plasmodiul care ajunge mai întâi la ficat (ciclul hepatic) și se dezvoltă acolo, apoi eliberează merozoiți în fluxul sanguin care se vor așeza în celulele roșii din sânge (ciclul eritrocitar).
Chinina este activă numai împotriva formelor intraeritrocitare.
În inimă, chinina scade excitabilitatea, conductivitatea și contractilitatea.
Chinina inhibă proteaza care descompune aminoacizii din hemoglobină pentru a forma peretele merozoiților .
De asemenea, inhibă polimerizarea hemului hemoglobinei și, prin urmare, împiedică reproducerea plasmodiei . Inhibă calea schizontului și este antipiretic.
Cu toate acestea, este toxic pentru sistemul nervos , așa că am căutat să sintetizăm analogi care nu au acest defect:
Chinina poate provoca trombocitopenie , precum și microangiopatie trombotică, care poate fi gravă, chiar dacă este luată ca parte a unei băuturi răcoritoare. Mecanismul imunologic ar fi formarea unui complex chinină-anticorp care poate interacționa cu o proteină de suprafață a trombocitelor, rezultând în distrugerea acestuia din urmă.
Tratamentul crizelor de malarie este indicația actuală pentru chinină, în special în cazurile de chimiorezistență la alte medicamente antipaludice. De asemenea, este oferit - despre care se discută - ca profilaxie în caz de rezistență la alte antimalarice.
Utilizarea excesivă a chininei poate provoca cinchonism , probleme fetale (în special surditate) și chiar moarte.
Chinina este o componentă aromatică a apei tonice . După tradiție, gustul amar al chininei utilizate împotriva malariei i-a determinat pe coloniștii britanici din India să-l amestece cu gin , creând astfel cocktailul de gin tonic .
Cu toate acestea, actualul gin tonic este foarte diferit de băutura din acea vreme, nu în ultimul rând pentru că doza de chinină utilizată este acum doar aproximativ un sfert din cât era. În Statele Unite , doza maximă admisibilă este de 83 ppm .
O altă indicație este tratamentul crampelor musculare. Cu toate acestea, datorită eficacității sale scăzute și a riscurilor potențiale fatale (în special hematologice, cardiace și alergice), FDA nu mai autorizează utilizarea acesteia în această indicație din 1995, iar revista franceză Prescrire , având în vedere raportul său benefic-beneficiu, nu recomandă, de asemenea, utilizarea sa.
De la 1749 Jean Baptiste Senac a observat că chinina are un efect asupra palpitatii ale inimii ( în timpul XIX - lea secol, chinina a fost utilizat în asociere cu digitală ). În 1914, Karel Frederik Wenckebach (de) a menționat un efect similar. În 1918, Walter von Frey a raportat acțiunea unui derivat de chinină, chinidina , asupra aritmiei atriale.
În 1911, Julius Morgenroth arată că chinina poate trata tripanosomiaza.
Chinina este o moleculă fluorescentă . Prin urmare, poate fi testat prin spectrofluorimetrie , în conformitate cu un principiu de testare metrică a pH-ului: în timpul variațiilor de pH, structura moleculei se schimbă, ceea ce influențează direct fluorescența. În special, atunci când pH-ul soluției depășește primul pKa de chinină, după excitația prin absorbția fotonului, molecula de-excită prin conversie internă, care este un proces neradiativ: există, prin urmare, o dispariție a fluorescenței pentru un pH mai mare decât primul pKa de chinină. Se poate avea în vedere utilizarea chininei ca moleculă fluorescentă a sondei de pH.
Pentru a conferi o aromă amară, chinina este prezentă în Schweppes și în alte „ sucuri ” marcate „Tonic” (de obicei cu ortografia engleză ). Comitetul mixt internațional FAO / OMS pentru aditivi alimentari specifică faptul că băuturile de tip „ limonadă ” pot conține până la 100 mg · L -1 fără a afecta sănătatea (nivel menționat la bază). Cu toate acestea, poate exista hipersensibilitate la anumite subiecte care necesită o vigilență specială.
În 1913, primul acord a fost încheiat între plantatorii și producătorii de chinină, a cărui aplicare a fost încredințată unui organism executiv stabilit la Amsterdam și numit „Kinabureau” care a fost dizolvat în 1961.
Prețurile chininei scad continuu după război, până la scăderea în 1958 la aproximativ jumătate din prețurile din 1946, adică sub nivelul dinaintea războiului, principalele companii producătoare angajate prin acordurile din 30 mai și de la 11 /13 iunie 1958 să stabilească prețurile și cotele pentru exportul de chinină și chinidină.
Chinina face parte din lista de medicamente esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății (lista actualizată înaprilie 2013).
Scriitorul, dar și medicul Louis-Ferdinand Céline , sub numele său real Louis Destouches, a consacrat o broșură chininei: La Quinine enothérapie , Paris, O. Doin, 1925.
Chinina este, de asemenea, adăugată la ingredientele unor băuturi răcoritoare precum Schweppes Indian Tonic.