Complex alfa dehidrogenază-cetoglutarat

2-Oxoglutarat dehidrogenază Descrierea acestei imagini, comentată și mai jos Structura unui E. coli E1 ( PDB  2JGD ) Date esentiale
CE nr. EC 1.2.4.2
numar CAS 9031-02-1
Cofactor (i) TPP
Activitatea enzimatică
IUBMB Intrare IUBMB
IntEnz Vizualizare IntEnz
BRENDA Intrarea BRENDA
KEGG Intrare KEGG
MetaCyc Calea metabolică
PRIAM Profil
PDB Structuri
MERGE AmiGO / EGO
Dihydrolipoamide
S -succinyltransferase Descrierea acestei imagini, comentată și mai jos Structura unui E. coli E2 ( PDB  1C4T ) Date esentiale
CE nr. EC 2.3.1.61
numar CAS 9032-28-4
Activitatea enzimatică
IUBMB Intrare IUBMB
IntEnz Vizualizare IntEnz
BRENDA Intrarea BRENDA
KEGG Intrare KEGG
MetaCyc Calea metabolică
PRIAM Profil
PDB Structuri
MERGE AmiGO / EGO
Dihidrolipoil dehidrogenaza Descrierea acestei imagini, comentată și mai jos Structura unui E3 uman ( PDB  1ZY8 ). Date esentiale
CE nr. EC 1.8.1.4
numar CAS 9001-18-7
Cofactor (i) ADF
Activitatea enzimatică
IUBMB Intrare IUBMB
IntEnz Vizualizare IntEnz
BRENDA Intrarea BRENDA
KEGG Intrare KEGG
MetaCyc Calea metabolică
PRIAM Profil
PDB Structuri
MERGE AmiGO / EGO

Α-cetoglutarat dehidrogenazei complex , de asemenea , numit oxoglutarate dehidrogenaza complex ( OGDC ), este combinația de trei enzime - un decarboxilaza , un aciltransferazei și un oxidoreductaza - care acționează secvențial , în această ordine de a cataliza reacției  :

Alpha-Ketoglutarat.svg + CoA-SH + NAD +  →  NADH + H + + CO 2 + Succinil-CoA.svg
α-cetoglutarat Succinil-CoA

Acest complex enzimatic este implicat în trei căi metabolice  : ciclul Krebs , degradarea lizinei și metabolismul triptofanului . Este legat structural de complexul piruvat dehidrogenază și de complexul 3-metil-2-oxobutanoat dehidrogenază . Cele trei enzime care alcătuiesc complexul sunt:

  Enzimă     Abbrev.     Co-factori  
  α-cetoglutarat dehidrogenază
  EC 1.2.4.2  : decarboxilază 		E1   Pirofosfat de tiamină
  (TPP)
  Dihidrolipoamidă S-succiniltransferază
  EC 2.3.1.61  : aciltransferază 		E2   Lipoamidă / dihidrolipoamidă
  Coenzima A (CoA-SH)
  Dihidrolipoil dehidrogenază
  EC 1.8.1.4  : oxidoreductază 		E3   Flucină adenină dinucleotidă (FAD)
  Nicotinamidă adenină dinucleotidă (NAD + )  


Mecanismul acestei reacții, care implică succesiv enzimele E1, E2 și E3, fiecare cu cofactorii săi , este destul de complex și poate fi rezumat prin diagrama simplificată de mai jos:

Regulament

Complexul α-cetoglutarat dehidrogenazei este un punct esențial de reglare a ciclului Krebs . Este inhibat de produsele sale de reacție, adică de succinil-CoA și NADH , și atunci când încărcătura de energie a celulei este mare. În special, este inhibat atunci când raporturile de concentrație [ ATP ] / [ ADP ] , [ NADH ] / [ NAD + ] și [ succinil-CoA ] / [ CoA ] sunt ridicate. În schimb , ADP și cationii de magneziu Mg 2+ și calciu Ca 2+ sunt activatori complex alosteric . Acești efectori alosterici acționează în esență asupra enzimei E1, adică α-cetoglutarat dehidrogenază însăși, dar celelalte două enzime sunt, de asemenea, capabile de reglare alosterică.

Reglarea complexului α-cetoglutarat dehidrogenază acționează prin ricoșare asupra fosforilării oxidative și a producției de ATP prin modularea cantității de coenzime reduse, și în special a NADH, prezentă în celule și, mai precis, în mitocondrii în eucariote  : activarea α -cetoglutaratul dehidrogenază complex accelerează fosforilarea oxidativă și crește producția de ATP prin creșterea fluxului de electroni injectați în lanțul respirator din NADH.

Prin activarea lanțului respirator, complexul α-cetoglutarat dehidrogenază crește producția de radicali liberi , ceea ce poate duce la stres oxidativ . Acest complex enzimatic este probabil capabil să reacționeze la creșterea radicalilor liberi din celulă prin reducerea activității sale, ceea ce face posibilă limitarea daunelor induse de derivații reactivi ai oxigenului . Mai precis, poate suferi o inhibiție complet reversibilă în prezența unei concentrații mari de radicali liberi, inhibare care poate fi totală în cazuri extreme. Se crede că inhibarea tranzitorie a complexului mitocondrial apare din glutationul  reversibil (en) al domeniului de legare a acidului lipoic al enzimei E2, adică dihidrolipoamida S- succiniltransferază . Glutationilarea este o modificare post-translațională care apare în special în prezența radicalilor liberi și poate fi ridicată sub efectul antioxidant al glutaredoxinei . Această modificare are ca efect protejarea acidului lipoic de oxidare .

Răspunsul la stres

Complexul α-cetoglutarat dehidrogenază joacă un rol în răspunsul celular la expunerea acută la stres. Inhibarea sa temporară este de fapt urmată de o creștere a activității atunci când este ridicată, ceea ce face posibilă compensarea expunerii la stres acut prin supraactivitatea complexului α-ketoglutarat dehidrogenazei.

Efectele expunerii acute la stres sunt în general mai bine tolerate de celule decât cele ale expunerii prelungite sau cronice, atunci când aceste efecte se acumulează. Reactivarea complexului α-cetoglutarat dehidrogenazei după inhibarea din cauza stresului poate fi epuizată atunci când inhibarea devine prea mare. In particular, stresul celular poate duce la o perturbare a biosintezei de glutamat , care, în plus față de rolul său structural ca un aminoacid proteinogenici , este , de asemenea , un neurotransmitator . Neurotoxicitate de glutamat in creier rezultatele de la acumularea sa în urma episoade prea frecvente sau prea prelungite de stres. Această acumulare nu poate fi absorbită atunci când reacția complexului α-ketoglutarat dehidrogenazei încetează să mai fie eficientă și aici se pot dezvolta patologii.

Un complex cu α-cetoglutarat dehidrogenază defect poate, de asemenea, sensibiliza celula la alte toxine care pot duce la neurodegenerare .

Note și referințe

  1. (în) René AW Frank, Amanda J. Price, Fred D. Northrop, Richard N. Perham și Ben F. Luisi , "  Structura cristalină a componentei E1 a complexului Escherichia coli 2-Oxoglutarate Multienzyme Dehydrogenase Complex  " , Journal of Molecular Biologie , vol.  368, nr .  3, 4 mai 2007, p.  639-651 ( PMID  17367808 , DOI  10.1016 / j.jmb.2007.01.080 , citiți online )
  2. (în) James E. Knapp Donald Carroll, Janet E. Lawson, Stephen R. Ernst, Lester J. Reed și Marvin L. Hackert , „  xpression, purificare și analiză structurală a formei trimerice a domeniului catalitic al Escherichia coli dihidrolipoamidă succiniltransferază  ” , Protein Science , vol.  9, n o  1, ianuarie 2000, p.  37-48 ( PMID  10739245 , PMCID  2144448 , DOI  10.1110 / ps.9.1.37 , citiți online )
  3. (în) Ewa M. Ciszak Anna Makal, Young S. Hong, K. Ananthalakshmy Vettaikkorumakankauv Lyubov G. Korotchkina și Mulchand S. Patel , "  Cum Dihydrolipoamide dehidrogenaza-legare de proteine Leagă Dihydrolipoamide dehidrogenaza in Human piruvatdehidrogenazei Complex  " , Journal of Chimie biologică , vol.  281, nr .  1, 6 ianuarie 2006, p.  648-655 ( PMID  16263718 , DOI  10.1074 / jbc.M507850200 , citiți online )
  4. (ro) Slawomir Strumilo , „  De multe ori au ignorat faptele despre controlul complexului 2-oxoglutarat dehidrogenazei  ” , Biochimie și educație pentru biologie moleculară , vol.  33, nr .  4, Iulie 2005, p.  284-287 ( DOI  10.1002 / bmb.2005.49403304284 , citiți online )
  5. (în) Feng Qi, Ranjan K. Pradhan, K. Ranjan Dash și Daniel A. Beard , "  Cinetica detaliată și reglarea 2-oxoglutaratului dehidrogenază la mamifere  " , BMC Biochimie , vol.  12, 26 septembrie 2011, p.  53 ( PMID  21943256 , PMCID  3195097 , DOI  10.1186 / 1471-2091-12-53 , citiți online )
  6. (în) Laszlo Tretter și Vera Adam-Vizi , „  Alfa-cetoglutarat dehidrogenază: un generator țintă și de stres oxidativ  ” , Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Seria B, Științe biologice , vol.  360, nr .  1464 29 decembrie 2005, p.  2335-2345 ( PMID  16321804 , PMCID  1569585 , DOI  10.1098 / rstb.2005.1764 , JSTOR  30041424 , citiți online )
  7. (în) Aaron L. McLain, Pamela A. Szweda și Luke I. Szweda , „  α-Ketoglutarate dehidrogenază: Un senzor redox mitocondrial  ” , Free Radical Research , vol.  45, n o  1, ianuarie 2011, p.  29-36 ( PMID  21110783 , PMCID  3169906 , DOI  10.3109 / 10715762.2010.534163 , citiți online )
  8. (ro) Aaron L. McLain, Peter J. Cormier, Michael Kinter și Luke I. Szweda , „  Glutationilarea α-ketoglutaratului dehidrogenază: natura chimică și susceptibilitatea relativă a modificării acidului lipoic cofactor  ” , Radical liber Biologie și medicină , vol.  61, August 2013, p.  161-169 ( PMID  23567190 , PMCID  3883985 , DOI  10.1016 / j.freeradbiomed.2013.03.020 , citiți online )
  9. (în) Milana AB Applegate, Kenneth M. Humphries și Luke I. Szweda , „  Inhibiție reversibilă a α-cetoglutaratului dehidrogenazei prin peroxid de hidrogen: glutationilarea și protecția acidului lipoic  ” , Biochimie , vol.  47, n o  1, 8 ianuarie 2008, p.  473-478 ( PMID  18081316 , DOI  10.1021 / bi7017464 , citiți online )
  10. (ro) Anastasia Graf, Lidia Trofimova, Alexandra Loshinskaja, Garik Mkrtchyan, Anastasiia Strokina, Maxim Lovat, Adam Tylicky, Slawomir Strumilo, Lucien Bettendorff și Victoria I. Bunik , „  Up-regulare a 2-oxoglutaratului a dehidrogenazei ca răspuns la stres  ” , Jurnalul Internațional de Biochimie și Biologie Celulară , vol.  45, n o  1, ianuarie 2013, p.  175-189 ( PMID  22814169 , DOI  10.1016 / j.biocel.2012.07.002 , citiți online )
  11. (în) Gary E. Gibson, John P. Blass, M. Flint Beal și Victoria Bunik , "  Complexul α-cetoglutarat-dehidrogenază: un mediator între mitocondriile și stresul oxidativ în neurodegenerare  " , Neurobiologie moleculară , Vol.  31, n o  1, Februarie 2005, p.  43-63 ( PMID  15953811 , DOI  10.1385 / MN: 31: 1-3: 043 , citiți online )