Micro-ARN

MicroRNA (abrevierea: Mirna sau μ ARN ) sunt o clasă de mici  (en) acizi ribonucleic (ARN) , mono-catenar , non-codare și specificitate celulară eucariotă . Au o lungime medie de 22 nucleotide (21-24 în general), care este mai mică decât alte ARN-uri .

MiARN-urile sunt regulatori post-transcripționali capabili să reducă la zgomot expresia unei gene  : asocierea lor cu un ARN mesager țintă (ARNm) poate duce la inhibarea traducerii sale sau la degradarea acestuia, în funcție de gradul de complementaritate dintre secvența miARN și a mARN-ului său țintă. Deoarece afectează expresia multor gene, miARN-urile sunt implicate în majoritatea proceselor biologice. MiARN-urile au fost implicate în multe procese, de la dezvoltare până la formarea tumorii .

Uman genomului ar conține aproximativ 2000 de gene la originea transcripția miRNAs care ar viza aproximativ 60% din gene. S-a demonstrat că miARN-urile pot fi exprimate diferențial de la un țesut sau de la un tip celular la altul; sunt abundente în mai multe tipuri de celule la om .

Expresia aberantă a anumitor miARN este asociată cu numeroase patologii; terapiile bazate pe corectarea abundenței lor sunt în prezent în studiu.

Istoric

Primul miARN, lin-4  (en) , a fost caracterizat la începutul anilor 1990 în nematodul Caenorhabditis elegans . Autorii acestui studiu au descoperit că acest ARN mic a fost exprimat la sfârșitul primei etape a dezvoltării larvelor . Se leagă apoi de ARNm al proteinei LIN-14, inhibă sinteza acesteia și, făcând acest lucru, induce tranziția între primele două faze larvare. lin-4 a avut deci un rol fundamental în controlul succesiunii fazelor de dezvoltare.

Cu toate acestea, abia la începutul anilor 2000 și descoperirea let-7  (en) la C. elegans , precum și a altor miARN-uri din diferite specii, a putut fi stabilit un mecanism de reglare post-transcripțional de către miARN-uri.

Biosinteza

Origine și evoluție

MiARN-urile sunt bine conservate în organismele eucariote și se crede că sunt o componentă ancestrală și esențială a reglării expresiei genelor . Calea miARN, la animale și plante, poate avea o origine diferită și a apărut independent. Se spune că calea ARNm derivă dintr-un sistem mai ancestral, interferența ARN . Enzimele Dicer sunt responsabile în special pentru producerea de ARN-uri mici interferente (ARNp) de la ARN-uri dublu catenare lungi. Acest proces, descris în plantă, acționează ca o apărare antivirală.

Prelucrarea nucleară

MiARN-urile sunt transcrise canonic de ARN polimeraza de tip II sub formă de precursori lungi cu tulpină numită miARN primari ( pri- miARN) (Figura 1, stânga) . Acești pri-miARN sunt apoi scindați de un complex proteic heterotrimeric numit „microprocesor”  (en) , format, în special, dintr-o moleculă a ribonucleazei Drosha  III (en) și două molecule ale partenerului său DGCR8  (en) ( Di George sindrom Regiunea critică 8 - numită pașa în Drosophila și nematod). Se produce astfel un produs intermediar numit miARN precursor ( pre- miARN).

O serie de miARN scapă de tratamentul cu Drosha. În unele cazuri, pre-miARN-urile sunt produse din introni de către spliceozom în timpul îmbinării și apoi numite „miRtroni” (Figura 1, dreapta) . În alte cazuri, pre-miARN-urile sunt produse din tARN-uri sau din ARN-uri nucleolare mici (snoARN-uri pentru ARN-urile nucleolare mici ).

Pre-miARN are o lungime de aproximativ 60 de nucleotide, pliată într- o buclă tulpină imperfectă prin complementaritatea bazei între prima jumătate și a doua jumătate a secvenței sale.

Pre-miARN-urile sunt transportate activ, dependente de GTP , de la nucleu la citosol prin exportina 5  (en) .

Pre-miARN este scindat de un complex enzimatic cuprinzând un membru al familiei Dicer ribonuclează III și partenerul său proteic TRBP (numit Loquatious în Drosophila). Proteina Dicer recunoaște cele două nucleotide ale capătului coeziv 3 ' folosind platforma sa și domeniile proteinei PAZ. Dicer acționează ca o riglă măsurând 22 de nucleotide de la capătul 5 'sau 3' determinând astfel locul scindării pre-miARN. Pre-miARN-urile cu un capăt 5 'relativ instabil (nepotriviri, perechi G - U sau A- U) se încadrează în buzunarul de 5' din domeniul platformei Dicer. Situl de scindare este apoi determinat de la capătul 5 ', aceasta fiind denumită o regulă de numărare 5' . Când capătul 5 ′ este stabil (perechea G- C ), acesta este capătul 3 ′ al pre-miARN-ului care interacționează cu buzunarul 3 ′ al Dicerului situat în domeniul PAZ; în acest caz, situl de scindare este situat la 22 nucleotide de la capătul 3 '(regula de numărare 3'). Dicer permite hidroliza structurii de buclă a pre-miARN și eliberează un miARN matur, cu capete de coeziune 3 ', numit „miARN duplex / miARN * (citește stele miARN )” - sau miARN (db pentru catenă de balon) - cu un șuvița de ghidare și o șuviță de trecere (Figura 1) .

Există cel puțin o excepție de la maturarea miARN-urilor de către Dicer, cum ar fi miR-451  (en) , un miARN specific pentru vertebrate implicat în eritropoieză . În acest caz, proteina AGO2 (din familia Argonaute) este cea care clivează structura tulpină-buclă în mijlocul brațului 3 '. O ribonuclează ( PARN ) se taie apoi în direcția 3 'până la 5' pentru a genera șuvița de ghidare a miR-451.

Mod de acțiune

Un fir de duplex Mirna / Mirna * interacționează cu o proteină de familie Argonaute (AGO1 4) pentru formarea unui complex "RISC" ( R NA- i nduced s ilencing c omplex ) , uneori numită "miRISC" (Figura 3) . Proteinele familiei Argonaute au un domeniu PAZ și un domeniu PIWI. La mamifere, miARN par a fi încărcate indiferent de unul dintre cei patru membri ai familiei Ago. Acest lucru nu este cazul în zbor, unde există doar două Ago și unde miARN-urile sunt orientate preferențial către AGO1.

Complexul RISC, de aproximativ 160 kDa, a fost descris ca fiind suficient pentru activitatea de silențiere genică a miARN-urilor, cu toate acestea alte proteine, cum ar fi geminul, se pot combina cu acesta pentru a forma complexe de până la 550 kDa . Complexul RISC se asociază cu alți parteneri, cum ar fi proteinele din familia GW182, care la rândul său recrutează alți efectori implicați, în special, în distrugerea cozii poli (A), eliminarea capacului 5 'sau interferența cu inițierea traducerii a mARN-ului țintă.

În timpul formării miRISC, există o tranziție de la un miRNA ds la un miARN (sb = monocatenar). Selecția firului asociat cu miRISC se efectuează în conformitate cu două reguli principale, în general o cale majoră putând coexista cu o cale minoră. În cadrul proteinei Ago, domeniul MID joacă un rol central în interacțiunea cu capătul 5 'al firului de ghidare. Selecția catenei de către Ago se bazează pe instabilitatea capătului 5 'al miARN-ului, făcându-l mai accesibil domeniului MID al proteinei. Pe de altă parte, Ago promovează prezența unei nucleotide A sau U la capătul 5 '. Odată ce miARN-ul este încărcat, proteina AGO prezintă nucleotidele 2 până la 8 ale catenei de ghidare către exteriorul moleculei.

ARNm țintă este apoi încărcat în complexul miRISC în conformitate cu regula complementarității bazei cu miARN. Hibridizarea miARN-urilor cu ținta lor este totuși preferențial determinată de o regiune restricționată a miARN-ului care se extinde de la nucleotidele 2 la 7 și numită „semințe” (FIG. 2) . Un miARN poate fi vizat pe mai multe site-uri de pe același mARN sau mai multe mARN țintă având o secvență de recunoaștere similară, numită element de răspuns la miARN (MRE, pentru m IRNA R spons E Elemente e ) (Figura 2) . În metazoane , situsul de hibridizare este localizat predominant în regiunea 3 'netradusă (3'UTR) .

Două „  silencing  “ rute sunt posibile, fie endonucleolitică scindare a țintei ARNm dacă complementaritatea cu Mirna este important, sau o reprimare a traducerii, asociată cu o exonucleolytic degradare a ARNm, în cazul în care complementaritatea dintre Mirna și ARNm este imperfect (Figura 3) . Cu toate acestea, degradarea ARNm pare să domine inhibarea traducerii.

La plante

Există unele diferențe între biosinteza și modul de acțiune al miARN la plante și la metazoane . La plante, numărul de miARN ar fi mai restrâns și nu ar exista intermediari pri-miARN (figura 4) . Formarea duplexului miARN / miARN * de către DCL1  (ro) ( Dicer-like 1 , un omolog al Dicer) are loc în nucleu  ; duplexul matur este apoi transportat în citoplasmă de exportul HASTY. În plus, reprimarea post-transcripțională implică în general o hibridizare perfectă sau aproape perfectă între miARN și mARN-ul său țintă, va induce o scindare a ARNm în mijlocul sitului de hibridizare al miARN. În cele din urmă, la plante, dacă situsul de hibridizare cu miARN poate fi găsit în regiunea 3'UTR a mARN-ului, acesta este cel mai adesea localizat în secvența codificatoare .

În unele cazuri, la fel ca în mușchi Physcomitrella patens , acumularea de Mirna duplex: ARN țintă poate participa la formarea unui complex numit "RITS"  (In) ( R NA indus i nitiation de t ranscriptional gene s ilencing ) care, asocierea directă cu ADN ar induce metilarea acestuia ducând la o „dispariție” a țintelor miARN. Nu este exclus ca un astfel de proces să existe la animale .

Reguli

MiARN-urile sunt reglementate transcripțional ca genele care codifică proteinele. MiRtronii, la rândul lor, sunt reglementați transcripțional în același mod ca și genele lor gazdă.

Funcții

MiARN-urile sunt implicate într-un număr mare de funcții fiziologice esențiale, cum ar fi:

Învățare și memorie

Context

Memoria pe termen lung depinde de expresia genelor , proteinelor și modificări structurale ale neuronilor . În plus, se bazează pe mecanisme de plasticitate sinaptică la nivelul unui număr mic de sinapse implicate în mod specific în modificarea comportamentului memorat. Expresia genică indusă de formarea memoriei pe termen lung care are loc la nivel nuclear , se pune întrebarea dacă produsul expresiei genei este transportat la puținele sinapse implicate în comportamentul care trebuie memorat sau dacă este distribuit omogen în neuron, apoi tradus local. Acestea sunt întrebări majore în studiul biologiei memoriei. Traducerea locală și dependentă de activitatea neuronală a ARNm situate la nivelul axonilor și dendritelor ar face posibilă consolidarea locală a eficienței sinaptice și astfel constituirea unei „urme” de învățare și păstrarea acesteia în memorie.

MiRNA-urile au un rol central în acest proces. ARNm-urile ar fi exprimate și distribuite într-o manieră omogenă în toți neuronii, dar „blocate” ( blocate ) de miARN-uri și complexul RISC . În timpul unei anumite activități la nivelul unei sinapse, complexul RISC ar elibera mARN-uri care ar fi apoi traduse local. Proteinele astfel traduse ar participa la o modulare a eficienței sinaptice și ar permite formarea unei urme de memorie locală. Mai multe procese ar putea duce la o modulare locală a sintezei proteinelor: maturarea anumitor miARN, eliberarea de mARN-uri blocate sau chiar degradarea miARN-urilor specifice.

Implicarea complexului RISC

Prima echipă care a implicat complexul RISC în formarea memoriei pe termen lung a folosit condiționarea clasică în musca oțetului . În acest model de memorare, muștele învață să asocieze un miros (stimul condiționat) cu un șoc electric ușor (stimul necondiționat). Atunci când muștele sunt apoi supuse acestui miros, vor căuta să se îndepărteze de el, va fi posibil să-și evalueze memoria prin analiza comportamentului lor . Un avantaj al sistemului olfactiv este că fiecare odorant activează regiuni specifice ale lobilor antenali din acesta (echivalent cu bulbii olfactivi la mamifere).

Autorii studiului au demonstrat că un protocol care induce memoria pe termen lung a stimulat transportul ARNm de la CaMKII , o proteină importantă pentru memorie, la dendrite și a indus sinteza proteinelor locale. Regiunea 3'-UTR a CaMKII, precum și componentele (lanțul greu Kinesin , Staufen ) ale mașinilor de transport ARNm, conțin situri țintă ARNm (miR-280, miR-289 și miR-305  (în) ). Învățarea olfactivă induce o degradare a unei componente asociate complexului RISC - Armitage, ortolog  al Mov10l1 (en) la vertebrate - de către proteazom , în special în regiunile activate de odorantul învățat. Această degradare a lui Armitage ar destabiliza complexul RISC eliberând ARNm pe care îl blochează, permițând traducerea lor și participând la formarea unei urme de învățare pe termen lung în rețelele lobului antenei sub forma unei modificări a eficienței sinaptice.

Ca urmare a acestui studiu, rămân o serie de întrebări. Într-adevăr, autorii nu intervin (prin inactivare sau supraexprimare) asupra miARN-urilor identificate care, dacă se pot lega teoretic de regiunea 3'UTR a CaMKII, nu presupun că au efectiv o acțiune. Represive în condiții fiziologice. În plus, proteina Armitage este implicată în fiziologia unui alt tip de ARN, ARN- urile interacționând cu Piwi ( piARN ) sugerând că un alt tip de ARN poate fi implicat în procesul de învățare și memorare.

Implicarea complexului transline / trax

Mai recent, a fost descris un alt mecanism. Complexul transline  (en) / trax  (en) ar putea fi recrutat prin sinapse activate și să participe la degradarea miARN, eliberând astfel expresia proteinei la nivel local. Afinitatea de legare a ARN a translinei este modulată prin fosforilare, permițându-i să se lege de mARN-uri țintă, în plus, se leagă de actină permițându-i să se deplaseze de-a lungul citoscheletului . În hipocampus, după învățarea translinei să fie translocată în spațiul sinaptic (de fapt sinaptozomi  (în) ). Complexul transline / trax, având activitate endonucleolitică, datorită trax, ar degrada mai mulți miARN, inclusiv let-7c  (en) , miR-125b și miR-128. Acești miARN participă la inhibarea expresiei receptorului activinei  ( ACVR1C (en) ), degradarea lor eliberează traducerea acestui receptor și contribuie astfel la consolidarea eficienței sinaptice în legătură cu memorarea pe termen lung.

MiARN specifice

Mai multe miARN au fost implicate mai specific în depozitare, cum ar fi miR-124  (ro) , miR-128b, miR-132  (ro) , miR-134  (ro) , miR-181a  (ro) sau miR-182.

MiR-124

MiR-124 este primul miARN care a fost implicat într-un proces de plasticitate sinaptică legat de învățare și memorare. Este un foarte evoluționist Mirna conservate , cel mai abundent în sistemul nervos central și a cunoscut inițial pentru rolul său în neuronale diferențiere . Echipa de la P Dr. Eric Kandel studia atunci o formă de plasticitate sinaptică cunoscută sub numele de sensibilizare într-o molustă, iepurele de mare . În timpul acestui fenomen, retragerea reflexă a branhiilor , în timpul unui stimul senzorial neutru pe sifon , este amplificată de un stimul nociceptiv anterior pe o altă parte a corpului. Acest stimul duce la eliberarea de serotonină , un neurotransmițător , pe neuroni senzoriali, amplificând astfel răspunsul acestora.

Echipa de la P Dr. Kandel a demonstrat că aplicarea repetată a serotoninei a indus o scădere rapidă a abundenței miR-124 în neuronii senzoriali. Această scădere dependentă de MAPK a eliberat expresia proteinei CREB1 , un factor de transcripție central în formarea memoriei pe termen lung. CREB1 induce apoi expresia genelor imediate timpurii  (en) implicate în modificări neuronale care susțin memorarea. Autorii au ajuns la concluzia că miR-124 a fost una dintre numeroasele „încuietori” care trebuie eliminate în formarea memoriei pe termen lung și că este un mecanism foarte reglementat.

MiR-181a, maturizare locală și dependentă de activitatea neuronală

În 2017Echipa lui D r Erin Schuman  (în) - neurobiolog specializat în sinteza proteinelor locale și este în prezent director al Institutului Max Planck pentru Cercetarea Creierului - a publicat în revista Science un studiu care arată că miARN-urile ar putea controla expresia proteinelor la o singură sinapsă.

Autorii au demonstrat mai întâi că precursorul miR-181a  (en) (pre-miR-181a) a fost puternic exprimat în dendritele neuronilor din regiunea CA1 a hipocampului , o regiune cerebrală care joacă un rol central în formarea memoriei . Prin utilizarea unei sonde fluorescente, făcând posibilă vizualizarea clivajului pre-miARN în miARN matur, au arătat că activitatea neuronală, sub formă de potențiale de acțiune , a indus maturarea miR-181a. Această maturare a fost efectuată de Dicer, a cărei activitate a fost stimulată de o creștere a concentrației intracelulare a receptorilor de glutamat de tip NMDA . Folosind o altă tehnică, numită neurotransmițători „în cușcă”, autorii au eliberat glutamat prin fotostimulare în imediata vecinătate a unei singure sinapse pentru a o activa doar pe aceea. Ei au demonstrat astfel că miR-181a a fost maturizat numai în această sinapsă și că a inhibat expresia CaMKII , numai în această sinapsă. Acest mecanism ar face astfel posibilă controlul expresiei genelor la nivelul fiecărei sinapse în mod individual și astfel participarea la mecanismele locale de plasticitate sinaptică asociate formării memoriei.  

Controversat

S-a speculat că miARN-urile obținute din alimente, cum ar fi orezul, ar putea fi găsite în organismul gazdă și îi pot influența metabolismul, astfel încât acestea ar putea fi considerate ca o nouă clasă de micronutrienți, precum vitaminele , fitohormonii și alți fitonutrienți . Acest lucru ar putea părea surprinzător, totuși, deoarece acizii nucleici sunt în mod normal hidrolizați în nucleotide (mono, di și tri) de către nucleaze pancreatice . Enzimele de la marginea periei (nucleozidaze și fosfataze ) hidrolizează la rândul lor nucleotidele în baze azotate și pentoze înainte ca acestea din urmă să intre în enterocite, suprimând astfel secvența miARN-urilor și, prin urmare, caracterul lor informativ. Ipoteza a fost ulterior invalidată, un prim studiu contestând în primul rând reproductibilitatea rezultatelor și apoi un al doilea demonstrând că utilizarea instrumentelor de secvențiere de nouă generație , extrem de sensibile, a detectat doar contaminarea probelor de la gazdă de către miARN-urile plantei.

Această controversă ar putea părea anecdotică dacă nu ar reflecta probleme majore în cercetarea științifică în prezent. Există în primul rând o nevoie de reproductibilitate a experimentelor , apoi necesitatea de a stabili grupuri de control adecvate. Mai mult, alimentează o dezbatere care a stârnit multă vreme biologia evoluției și care ar putea fi rezumată într-o „confruntare” a teoriilor lui Charles Darwin și Jean-Baptiste de Lamarck . Pe scurt, una dintre probleme este determinarea influenței pe care mediul („circumstanțele externe”) o poate avea asupra patrimoniului genetic, înregistrarea în acesta și în ce măsură aceste influențe ar putea fi transmise de la o generație la alta. ' alte. Dezbaterea este relansată în mod repetat de ideologii precum lizenkismul sau cu ocazia unor noi descoperiri precum dezvoltarea recentă a epigeneticii , la care participă miARN-urile.

Alte roluri

Rolul central al mitocondriilor în metabolismul celular înseamnă că acestea sunt supuse unei reglementări fine și reactive. Genele importante pentru funcția mitocondrială și situate în nucleu sunt ținta reglării de către miARN, în special de miR-210  ( fr ) . Alte legături între miARN și mitocondrii au fost sugerate de descoperirea miARN situate în mitocondrii și numite „mitomiR”, precum și de prezența proteinei AGO2. În mod surprinzător, s-a demonstrat că miR-1  (ro) , în timpul diferențierii celulelor musculare, a intrat în mitocondrii unde a stimulat translația genelor mitocondriale, în loc să o reprime așa cum ne-am fi așteptat pentru un miARN. Alte câteva studii au confirmat prezența miARN în mitocondrii, precum și prezența componentelor complexului RISC și, în acest mod, întăresc ideea că mitomiR influențează metabolismul mitocondrial și au un potențial impact fiziopatologic. De aceea, a fost propusă posibilitatea utilizării reglării expresiei miARN pentru a modula direct funcția homeostazică și mitocondrială și a fost depus un brevet în această direcție.

Viral

Câteva echipe au studiat impactul miARN-urilor asupra funcționării virale . Într-adevăr, anumite miARN ale celulelor gazdă ar putea să țintească ARN-urile virale, conferind un rol antiviral miARN-urilor sau, dimpotrivă, ar permite virusului să se acumuleze în celulă. Această situație a fost descrisă în special pentru miR-122 , care este exprimat în mod specific în ficat , ar promova replicarea ARN al hepatitei B și C viruși .

Patologii

Bilharzia

De Schistosomes sunt tenie parazit provoaca o boala numita schistosomiasis sau bilharzia . Infecțiile cu schistozomi sunt cronice și pot dura câteva decenii, sugerând că parazitul își modifică sistemul imunitar al gazdei, astfel încât să nu fie eliminat.

Un studiu recent indică faptul că Schistosoma japonicum , una dintre cele cinci specii patogene , ar folosi miARN pentru a devia răspunsul imun al gazdei sale și, astfel, să faciliteze supraviețuirea acesteia în gazda sa. Autorii acestui studiu au arătat că S. japonicum eliberează vezicule extracelulare  (en) care conțin miARN, în principal miR-125b și bantam. Rezultatele lor sugerează că miARN-urile sunt internalizate de celulele imune periferice, macrofage . Odată internalizate, aceste miARN ar modifica expresia multor gene din gazdă și, făcând acest lucru, ar crește proliferarea macrofagelor, precum și producția de TNF-α . Autorii sugerează că aceste mecanisme permit S. japonicum să modifice sistemul imunitar al gazdei și demonstrează că o reducere a cantității de monocite, precum și a TNF-α - prin injectarea de clodronat - reduce povara schistozomilor și formarea granuloamelor hepatice.

Deși ipoteza autorilor este atractivă, până foarte recent, a persistat o controversă cu privire la rolul funcțional al transmiterii miARN de către veziculele extracelulare. Într-adevăr, cantitățile de miARN transmise fiind atât de scăzute, încât nu ar putea avea nicio acțiune fiziologică, deși sunt detectate prin tehnici extrem de sensibile de secvențiere de nouă generație .

Cardiac

Unele micro-ARN-uri sunt numeroase ( miR-1  (en) , miR-133a , miR-499) sau exprimate în mod specific în mușchi și, în special, în inimă ( miR-208a  (en) ). Apariția unui infarct miocardic ar duce la eliberarea lor în sânge în timpul morții celulare  ; cuantificarea lor ar putea fi, prin urmare, utilizată ca un marker plasmatic timpuriu pentru debutul infarctului.

A sistemului nervos

Mai multe boli neurodegenerative ( Alzheimer , Parkinson , Huntington boala ) sunt asociate cu modificări în abundența unor miRNAs specifice ( miR-34  (en) , miR-124  (en) și miR-132  (en) ).

Boala Alzheimer

Boala Alzheimer este cea mai frecventă cauză de demență la vârstnici. Este o boală neurodegenerativă progresivă caracterizată în special, în faza incipientă, de pierderea memoriei , deficite cognitive și intelectuale. La nivel celular, boala se caracterizează prin pierderea neuronilor , acumularea extracelulară de peptidă β-amiloidă și acumularea intracelulară de proteine ​​tau care poate interfera cu funcționarea normală a neuronilor, în special plasticitatea sinaptică .

Abundența miR-132 este puternic redusă în creierul pacienților cu Alzheimer și mai precis în structurile implicate în memorare, cum ar fi hipocampul , cortexul prefrontal și temporal și cerebelul . MiR-132 ar regla multe gene ( MeCP2  (ro) , SIRT1 ) implicate în mecanismele moleculare de învățare și memorare , dereglarea acestuia ar putea explica, prin urmare, o parte a deficitelor asociate bolii Alzheimer.

MiR-124 este un alt miARN a cărui abundență este scăzută la pacienții cu această boală. Acest miARN ar menține identitatea neuronilor și plasticitatea sinaptică care susține memoria pe termen lung (vezi mai sus), dereglarea acestuia ar avea consecințe nocive asupra acestor mecanisme.

Expresia miR-181a este mult crescută în hipocampul de șoarece "3xTg-AD", un model de șoarece al bolii Alzheimer. Această creștere este asociată cu scăderea expresiei proteinelor asociate cu plasticitatea sinaptică ( subunitatea GluA1  (en) și GluA2  (en) a receptorilor AMPA , PSD95  (en) și Transline  (en) ). Cu toate acestea, inhibarea miR-181a este capabilă să restabilească expresia GluA1 și GluA2 și să îmbunătățească performanța memoriei spațiale într-un test de localizare a obiectelor.

Lista principalelor miARN implicate în boala Alzheimer
miARN Regulament Cauze Ținte Funcții Referințe
miR-132 ↓ ? (CREB, REST) MeCP2, SIRT1 Supraviețuirea neuronală, plasticitatea sinaptică, memoria și învățarea
miR-124 ↓ ? (MAPK, REST) PTBT1, Cdc42, Rac1, Zif268, Glu2A Menținerea identității neuronale, plasticitatea sinaptică
miR-34 ↑ p53, SIRT1 VAMP2, Notch1, mGluR7, ARC, sinaptotagmină, sintaxină Activitate neuronală, memorie și învățare
miR-181a ↑ Transline GluA1 și GluA2 Plasticitate sinaptică, memorie și învățare

Unele miARN circulante ( miR-9  (en) , miR-125b, miR-146  (en) , miR-181c  (en) , let-7g-5p  (en) și miR-191-5p  (en) ) ar putea fi utilizat ca biomarkeri timpurii ai bolii Alzheimer. Aceste miARN se găsesc sub formă liberă în fluide sau încapsulate în exosomi .

boala Parkinson

MiARN-urile circulante ar putea fi, de asemenea, utilizate ca biomarkeri pentru boala Parkinson .

Tumori

O mutație sau dereglare a anumitor miARN pare a fi la originea, directă sau indirectă, a unui număr mare de tumori . Cei care induc direct un mecanism de inițiere a cancerului sunt numiți „oncomiRs”  (en) . Același miARN, cum ar fi miR-22 , pare a fi uneori oncogen, uneori dimpotrivă, pentru a contribui la suprimarea tumorii. Multe ARNm sunt dereglate recurent în tumorile solide. De exemplu, în tumorile hepatice , există adesea supraexprimarea miR-21 și subexpresia miR-122 . În plus, există dereglări ale expresiei miARN asociate cu factori de risc pentru carcinoamele hepatocelulare .

Anumite tipuri de miARN sunt prezente și în plasma sanguină , cum ar fi miR-92a  (en) , și ar putea fi biomarkeri buni pentru leucemie .

Prin urmare, pare să existe căi de carcinogeneză specifice miARN-urilor care ar acționa apoi ca factori de risc; aceasta indică tot interesul miARN-urilor ca markeri diagnostici, prognostici sau chiar terapeutici.

Un studiu arată că cancerele sistemului nervos central , în special glioblastoamele , pot fi diagnosticate timpuriu prin analiza microARN-urilor conținute în urina pacienților. Echipa de cercetători a dezvoltat un dispozitiv ușor de industrializat, format din sute de milioane de nanofibre de oxid de zinc , care permite colectarea microARN-urilor în cantități suficiente.

Oncogeneza virală

Se pare că unele retrovirusuri cu putere oncogenă au miARN în genomul lor. Acești miARN, după transcrierea lor, ar putea participa la reprimarea ARN-urilor virale și / sau a celulelor gazdă și, astfel, să participe la progresia tumorii. Prin urmare, o provocare va fi să puteți identifica mai bine genele vizate de aceste miARN pentru a înțelege mai bine rolul lor și consecințele dereglementării lor în procesul de oncogeneză.

Ținte terapeutice

Un anumit număr de inhibitori de miARN sunt în curs de dezvoltare, sunt în esență lanțuri scurte de ARN, oligonucleotide antisens numite „  antagomiri  ”, atașându-se prin complementaritate la o parte a microARN-ului țintă. Un vector care ar permite administrarea lor ar fi un virus nepatogen care ar introduce secvența de nucleotide în celulă.

Administrarea miARN-urilor în scopuri terapeutice nu este simplă, deoarece acestea sunt degradate înainte de a-și atinge ținta. Utilizarea acizilor nucleici blocați - analogi conformaționali ai nucleotidelor, dar relativ mai rezistenți la nucleaze - ar putea fi utilizată în dezvoltarea soluțiilor terapeutice bazate pe miARN.

Testele sunt în curs de desfășurare pentru tratamentul hepatitei C și a sindromului Alport .

Note și referințe

  1. (en) David P Bartel, „  Metazoan MicroRNAs  ” , Cell , vol.  173, nr .  1,2018, p.  20-51 ( PMID  29570994 , DOI  10.1016 / j.cell.2018.03.006 , citit online [PDF] , accesat la 15 martie 2020 ) Acces liber
  2. (în) D. Bartel , „  MicroRNAs: Target Recognition and Regulatory Functions  ” , Cell , vol.  136, n o  22009, p.  215–233 ( PMID  19167326 , PMCID  3794896 , DOI  10.1016 / j.cell.2009.01.002 , citit online , accesat la 15 martie 2020 ) Acces liber
  3. (în) B. Kusenda Domnul Mraz , J. Mayer și S. Pospisilova , „  biogeneză microARN, funcționalitate și relevanță cancer  ” , Biomedical Papers , vol.  150, n o  22006, p.  205–215 ( PMID  17426780 , DOI  10.5507 / bp.2006.029 , citit online [PDF] , accesat la 28 aprilie 2020 ) Acces liber
  4. (în) Huntzinger Izaurralde E și E, „  Silențiere genică prin microARN: contribuții la represiunea translațională și descompunerea ARNm  ” , Nat Rev Genet. , vol.  12, n o  22011, p.  99-110 ( PMID  21245828 , DOI  10.1038 / nrg2936 , citit online , accesat la 16 martie 2020 )
  5. (în) Kloosterman și Plasterk WP HR., „  Diversele funcții ale microARN-urilor în dezvoltarea și boala animalelor.  » , Dev Cell. , vol.  11, n o  4,2006, p.  441-50 ( PMID  17011485 , DOI  10.1016 / j.devcel.2006.09.009 , citit online [EPUB] , accesat la 16 martie 2020 ) Acces liber
  6. (în) Adams BD, AL Kasinski și Slack FJ, „  Reglarea aberantă și funcția microARN-urilor în cancer.  " , Curr Biol. , vol.  24, n o  16,2014, p.  762-76 ( PMID  25137592 , DOI  10.1016 / j.cub.2014.06.043 , citit online [PDF] , accesat la 16 martie 2020 ) Acces liber
  7. Homo sapiens miRNAs în miRBase la Manchester University
  8. (ro) Bentwich I, Avniel A, Karov Y, Aharonov R Gilad S, Barad O, Barzilai A, Einat P, Einav U, Meiri E, Sharon E, Spector Y și Bentwich Z, "  Identificarea sutelor de conservate și neconservate microARN-uri umane.  » , Nat Genet. , vol.  37, nr .  7,2005, p.  766-70 ( PMID  15965474 , DOI  10.1038 / ng1590 , citit online , accesat la 15 martie 2020 )
  9. (ro) Lewis BP, Burge CB și Bartel DP., „  Împerecherea conservată a semințelor, adesea flancată de adenozine, indică faptul că mii de gene umane sunt ținte microARN.  ” , Cell , vol.  120, n o  1,2005, p.  15-20 ( PMID  15652477 , DOI  10.1016 / j.cell.2004.12.035 , citit online [PDF] , accesat la 15 martie 2020 ) Acces liber
  10. (ro) Friedman RC, Farh KK, Burge CB și Bartel DP. „  Majoritatea mARN-urilor de mamifere sunt ținte conservate ale microARN-urilor.  ” , Genome Res. , vol.  19, n o  1,2009, p.  92-105 ( PMID  18955434 , DOI  10.1101 / gr.082701.108 , citit online [PDF] , accesat la 16 martie 2020 ) Acces liber
  11. (în) Heh-In Im și Paul J Kenny, „  MicroARN în funcție neuronală și disfuncție  ” , Trends Neurosci , voi.  35, nr .  5,2012, p.  325-34 ( PMID  22436491 , DOI  10.1016 / j.tins.2012.01.004 , citit online [PDF] , accesat la 14 martie 2020 )
  12. Această publicație descrie descoperirea lin-4 , primul miARN descoperit în C.elegans . (ro) Lee RC, Feinbaum RL și Ambros V, „  Gena heterochronică C. elegans lin-4 codifică ARN-uri mici cu complementaritate antisens la lin-14.  ” , Cell , vol.  75, nr .  5,1993, p.  843-54 ( PMID  8252621 , DOI  10.1016 / 0092-8674 (93) 90529-y , citiți online [PDF] , accesat la 17 martie 2020 )
  13. (ro) Lagos-Quintana M, R Rauhut, Lendeckel W, Tuschl T, „  Identificarea genelor noi care codifică ARN-urile mici exprimate.  » , Știință , vol.  294, nr .  5543,2001, p.  853-8 ( PMID  11679670 , DOI  10.1126 / science.1064921 , citit on - line , accesat 17 martie 2020 )
  14. (în) Axtell MJ, OJ Westholm și Lai EC. „  Vive la difference: biogeneza și evoluția microARN-urilor la plante și animale.  " , Genom Biol. , vol.  12, n o  4,2011, p.  221 ( PMID  21554756 , PMCID  PMC3218855 , DOI  10.1186 / gb-2011-12-4-221 , citit online [PDF] , accesat la 13 aprilie 2020 )
  15. (în) Shabalina SA și Koonin EV., "  Origini și evoluție a interferenței ARN eucariote.  » , Trends Ecol Evol. , vol.  23, n o  10,2008, p.  578-87 ( PMID  18715673 , PMCID  PMC2695246 , DOI  10.1016 / j.tree.2008.06.005 , citit online [PDF] , accesat la 25 martie 2020 )
  16. Această publicație discută despre procesele în care sunt implicați siARN și microARN, în contextul a două articole publicate în revista Science . (ro) Baulcombe D, „  Evenimente ADN. Un microcosmos ARN.  » , Știință. , vol.  297, nr .  5589,2002, p.  2002-3 ( PMID  12242426 , DOI  10.1126 / science.1077906 , citit online , accesat la 19 martie 2020 )
  17. (în) Wang MB și domnul Metzlaff, „  Tăcere ARN și apărare antivirală în plante.  » , Curr Opin Plant Biol. , vol.  8, n o  22005, p.  216-22 ( PMID  15753004 , DOI  10.1016 / j.pbi.2005.01.006 , citit online , accesat la 22 martie 2020 )
  18. (în) Denli AM, BB Tops, Plasterk RH, Ketting RF și Hannon GJ, „  Prelucrarea microARN-urilor primare de către complexul microprocesor.  » , Natura , vol.  432, nr .  7014,2004, p.  231-5 ( PMID  15531879 , DOI  10.1038 / nature03049 , citit online , accesat la 16 martie 2020 )
  19. (în) Okamura K Hagen JW, Duan H, Tyler DM și Lai EC, „  Calea mirtron generează ARN-uri de reglementare de clasă microRNA în Drosophila.  ” , Cell , vol.  130, n o  1,2007, p.  89-100 ( PMID  17599402 , DOI  10.1016 / j.cell.2007.06.028 , citit online , accesat la 17 martie 2020 )
  20. (în) Haussecker D, Huang Y, Lau A, P Parameswaran, AZ Fire și Kay MA., "  ARN-uri mici derivate de ARNt uman în reglementarea generală a silențierii ARN.  » , ARN , vol.  16, n o  4,2010, p.  673-95 ( PMID  20181738 , PMCID  PMC2844617 , DOI  10.1261 / rna.2000810 , citit online [PDF] , accesat la 7 aprilie 2020 )
  21. (ro) Ender C, Krek A, Friedländer MR, M Beitzinger Weinmann L, Chen W, S Pfeffer, Rajewsky N și G. Meister, „  Un snoRNA uman cu funcții asemănătoare microARN-ului.  " , Mol Cell. , vol.  32, nr .  4,2008, p.  519-28 ( PMID  19026782 , DOI  10.1016 / j.molcel.2008.10.017 , citit online [PDF] , accesat la 7 aprilie 2020 )
  22. (în) Liu Z, Wang J, Cheng H, Ke X, Sun L, Zhang și Wang HW QC., "  Structura Cryo-EM a Dicerului uman și complexele sale cu un substrat pre-miARN.  ” , Cell , vol.  173, nr .  5,2018, p.  1191-1203 ( PMID  29706542 , DOI  10.1016 / j.cell.2018.03.080 , citit online [PDF] , accesat la 16 iunie 2020 )Acces liber
  23. (în) Park I, Heo I, Tian Y, Simanshu DK, Chang H, Jee D Patel DJ și Kim VN., "  Dicer recunoaște capătul 5 'al ARN pentru o procesare eficientă și precisă.  » , Natura , vol.  475, nr .  73552011, p.  201-5 ( PMID  21753850 , PMCID  4693635 , DOI  10.1038 / nature10198 , citit online [PDF] , accesat la 17 iunie 2020 ) Acces liber
  24. (în) MacRae IJ, Zhou K, Li F, Repic A YEAR Brooks, WZ Cande, Adams PD și Doudna JA., "  Baza structurală pentru prelucrarea ARN-ului cu dublă catenă de Dicer.  » , Știință , vol.  311, nr .  5758,2006, p.  195-8 ( PMID  16410517 , DOI  10.1126 / science.1121638 , citit online , accesat la 17 iunie 2020 )
  25. (ro) Cheloufi S, CO Dos Santos, Chong MM și Hannon GJ., „  O cale de biogeneză miRNA independentă de dicer care necesită cataliză Ago.  » , Natura , vol.  465, nr .  7298,2010, p.  584-9 ( PMID  20424607 , PMCID  2995450 , DOI  10.1038 / nature09092 , citit online [PDF] , accesat la 11 aprilie 2020 ) Acces liber
  26. (în) Cifuentes D Xue H, Taylor DW, Patnode H, Mishima Y, Cheloufi S, My E Mane S, Hannon GJ Lawson ND, Wolfe SA și Giraldez AJ., "  O nouă cale de procesare miRNA independentă de Dicer necesită catalizator Argonaute2 activitate.  » , Știință , vol.  328, nr .  5986,2010, p.  1694-8 ( PMID  20448148 , PMCID  3093307 , DOI  10.1126 / science.1190809 , citit online [PDF] , accesat la 13 aprilie 2020 ) Acces liber
  27. (ro) Yoda M, Cifuentes D, Izumi N, Sakaguchi Y, Suzuki T, Giraldez AJ și Y. Tomari, "  Ribonucleaza specifică poli (A) mediază tunderea 3'-end a microRNA-urilor precursori clonați cu Argonaute2.  » , Rep. Cell. , vol.  5, n o  3,2013, p.  715-26 ( PMID  24209750 , PMCID  3856240 , DOI  10.1016 / j.celrep.2013.09.029 , citit online [PDF] , accesat la 7 aprilie 2020 ) Acces liber
  28. (în) Okamura K, Phillips MD, DM Tyler, Duan H, Chou și YT Lai EC, „  Activitatea speciilor de reglementare a microARN-urilor * Are impact substanțial asupra microARN-urilor și evoluției 3 'UTR.  » , Nat Struct Mol Biol. , vol.  15, n o  4,2008, p.  354-63 ( PMID  18376413 , DOI  10.1038 / nsmb.1409 , citit online , accesat la 17 martie 2020 )
  29. (în) Khvorova A, A și Reynolds Jayasena SD. „  SiRNA- urile funcționale și miARN-urile prezintă părtinire a catenelor.  ” , Cell , vol.  115, n o  22003, p.  209-16 ( PMID  14567918 , DOI  10.1016 / s0092-8674 (03) 00801-8 , citiți online [PDF] , accesat la 23 iunie 2020 ) Acces liber
  30. (în) Ghildiyal M, Xu J, Seitz M, Weng Z și Zamore PD. „  Sortarea ARN-urilor de micșorare Drosophila scorează * catenele microARN în calea interferenței ARN.  » , ARN , vol.  16, n o  1,2010, p.  43-56 ( PMID  19917635 , PMCID  2802036 , DOI  10.1261 / rna.1972910 , citit online [PDF] , accesat la 23 iunie 2020 ) Acces liber
  31. (ro) Gruber AR, Lorenz R, Bernhart SH și R Neuböck Hofacker IL., „  The Vienna RNA websuite.  ” , Acizi nucleici Res. , vol.  36, n o  problemă Web Server,2008, W70-4 ( PMID  18424795 , PMCID  PMC2447809 , DOI  10.1093 / nar / gkn188 , citit online [PDF] , accesat la 2 aprilie 2020 )
  32. (ro) Brodersen P, Sakvarelidze-Achard L, Bruun-Rasmussen M, P Dunoyer, Yamamoto YY, Sieburth L și Voinnet O, „  Inhibare translațională răspândită de miARN-urile și siARN-urile din plante.  » , Știință , vol.  320, nr .  5880,2008, p.  1185-90 ( PMID  18483398 , DOI  10.1126 / science.1159151 , citit online , accesat la 18 martie 2020 )
  33. (în) Khraiwesh B MA Arif, Seumel IM, Ossowski S, D Weigel, Reski R și W Frank, „  Control transcripțional al expresiei genei de către microARN-uri.  ” , Cell , vol.  140, n o  1,2010, p.  111-22 ( PMID  20085706 , DOI  10.1016 / j.cell.2009.12.023 , citit online , accesat la 18 martie 2020 )
  34. (în) Baskerville și Bartel DP S., „  Profilarea microarray a microARN-urilor relevă coexpresia frecventă cu miARN-urile vecine și genele gazdă.  » , ARN. , vol.  11, n o  3,2005, p.  241-7 ( PMID  15701730 , PMCID  PMC1370713 , DOI  10.1261 / rna.7240905 , citit online [PDF] , accesat la 25 martie 2020 )
  35. (în) Sayed D și domnul Abdellatif, „  MicroARN în dezvoltare și boală.  » , Physiol Rev. , vol.  91, nr .  3,2011, p.  827-87 ( PMID  21742789 , DOI  10.1152 / physrev.00006.2010 , citit online , accesat la 20 martie 2020 )
  36. (în) Bueno Malumbres J. și M., „  MicroARN și ciclul celular.  » , Biochim Biophys Acta. , vol.  1812 n o  5,2011, p.  592-601 ( PMID  21315819 , DOI  10.1016 / j.bbadis.2011.02.002 , citit online , accesat la 20 martie 2020 )
  37. (în) Ivey KN Srivastava și D, „  MicroRNA-urile ca regulatori ai diferențierii și deciziilor despre soarta celulei.  " , Cell Stem Cell , vol.  7, n o  1,2010, p.  36-41 ( PMID  20621048 , DOI  10.1016 / j.stem.2010.06.012 , citit online , accesat la 18 martie 2020 )
  38. (în) Jovanovic M și Hengartner MO. „  MiARN și apoptoză: ARN-uri pentru care să mori.  » , Oncogene. , vol.  25, n °  46,2006, p.  6176-87 ( PMID  17028597 , DOI  10.1038 / sj.onc.1209912 , citit online , accesat la 19 martie 2020 )
  39. Pentru revizuire, a se vedea: (en) Rottiers V și Näär AM., „  MicroARN- urile în metabolismul și tulburările metabolice.  " , Nat Rev Mol Cell Biol. , vol.  13, nr .  4,2012, p.  239-50 ( PMID  22436747 , PMCID  PMC4021399 , DOI  10.1038 / nrm3313 , citit online , accesat la 19 martie 2020 )
  40. Dale Purves, George J. Augustine, David Fitzpatrick, William C. Hall, Anthony-Samuel LaMantia, James O. McNamara și S. Mark Williams, Neurosciences , Bruxelles, Universitatea De Boeck , col.  „Neuroștiințe și cunoaștere”,2005, 3 e  ed. , 811  p. ( ISBN  978-2-8041-4797-6 , citit online ) , cap.  24 („Plasticitatea sinapselor și a circuitelor pentru adulți”), p.  575-610.
  41. (în) Kandel ER. „  Biologia moleculară a stocării memoriei: un dialog între gene și sinapse.  » , Știință. , vol.  294, nr .  5544,2001, p.  1030-8 ( PMID  11691980 , DOI  10.1126 / science.1067020 , citit online , accesat la 24 martie 2020 )
  42. (en) Sutton MA și Schuman EM., „  Sinteza proteinelor dendritice, plasticitatea sinaptică și memoria.  ” , Cell , vol.  127, nr .  1,2006, p.  49-58 ( PMID  17018276 , DOI  10.1016 / j.cell.2006.09.014 , citit online [PDF] , accesat la 12 aprilie 2020 ) Acces liber
  43. (în) Martin KC Casadio A, Zhu H, Yaping E, Rose JC, Chen M, Bailey CH și Kandel ER. "  Facilitarea pe termen lung a sinapselor senzoriale Aplysia senzoriale la motorii: o funcție pentru sinteza proteinelor locale în stocarea memoriei.  ” , Cell , vol.  91, nr .  7,1997, p.  927-38 ( PMID  9428516 , DOI  10.1016 / s0092-8674 (00) 80484-5 , citiți online [PDF] , accesat la 12 aprilie 2020 ) Acces liber
  44. (în) Casadio A, Martin KC Giustetto M, Zhu M, Chen M, Bartsch D, Bailey CH și Kandel ER. „  O formă tranzitorie, la nivel neuronal, de facilitare pe termen lung mediată de CREB poate fi stabilizată la sinapse specifice. prin sinteza proteinelor locale.  ” , Cell , vol.  99, n o  21999, p.  221-37 ( PMID  10535740 , DOI  10.1016 / s0092-8674 (00) 81653-0 , citiți online [PDF] , accesat la 12 aprilie 2020 ) Acces liber
  45. (în) Biever A, Donlin PG-Asp și Schuman EM., „  Premise de traducere în procesele neuronale.  " , Curr Opin Neurobiol. , vol.  57,2019, p.  141-148 ( PMID  30861464 , DOI  10.1016 / j.conb.2019.02.008 , citit online , accesat 12 aprilie 2020 )
  46. (în) Schratt G., „  microARN la sinapsă.  ” , Nat Rev Neurosci. , vol.  10, n o  12,2009, p.  842-9 ( PMID  19888283 , DOI  10.1038 / nrn2763 , citit online , accesat 12 aprilie 2020 )
  47. (en) Ashraf SI, McLoon AL, Sclarsic SM și Kunes S., „  Sinteza sinaptică a proteinelor asociată cu memoria este reglementată de calea RISC din Drosophila.  ” , Cell , vol.  124, n o  1,2006, p.  191-205 ( PMID  16413491 , DOI  10.1016 / j.cell.2005.12.017 , citit online [PDF] , accesat la 12 aprilie 2020 ) Acces liber
  48. (en) Park AJ, Havekes R, Fu X, Hansen R, Tudor JC, Peixoto L, Li Z, Wu YC, Poplawski SG, Baraban JM și Abel T., „  Învățarea induce complexul translină / trax RNase pentru a exprima receptori de activină pentru memorie persistentă.  » , Elife , voi.  6,2017, e27872 ( PMID  28927503 , PMCID  PMC5606845 , DOI  10.7554 / eLife.27872 , citit online [EPUB] , accesat la 14 aprilie 2020 ) Acces liber
  49. (în) Hegde AN Smith și SG., „  Dezvoltări recente în reglarea transcripțională și translațională care stau la baza plasticității și memoriei sinaptice pe termen lung.  » , Aflați Mem. , vol.  26, nr .  9,2019, p.  307-317 ( PMID  31416904 , PMCID  PMC6699410 , DOI  10.1101 / lm.048769.118 , citit online , accesat 12 aprilie 2020 )
  50. (în) Ashraf IF și Kunes S., „  A Trace of silence: memory and microRNA at the synapse.  " , Curr Opin Neurobiol. , vol.  16, nr .  5,2006, p.  535-9 ( PMID  16962314 , DOI  10.1016 / j.conb.2006.08.007 , citit online , accesat 12 aprilie 2020 )
  51. (ro) White-Grindley Dacă E și K. "  RISC acolo Amintiri.  ” , Cell , vol.  124, n o  1,2006, p.  23-6 ( PMID  16413478 , DOI  10.1016 / j.cell.2005.12.027 , citit online [PDF] , accesat la 15 aprilie 2020 )
  52. (în) Tully și Quinn T WG., „  Condiționare și retenție clasică în Drosophila melanogaster normală și mutantă.  " , J Comp Physiol A. , voi.  157, n o  21985, p.  263-77 ( PMID  3939242 , DOI  10.1007 / bf01350033 , citit online , accesat la 15 aprilie 2020 )
  53. (ro) Job C și Eberwine J., „  Localizarea și traducerea ARNm în dendrite și axoni.  ” , Nat Rev Neurosci. , vol.  2, n o  12,2001, p.  889-98 ( PMID  11733796 , DOI  10.1038 / 35104069 , citit online , accesat la 15 aprilie 2020 )
  54. (în) Chern Y Dog T, Fu X, AP Shah, Abel T și Baraban JM. "  Trax: O proteină de semnalizare versatilă joacă roluri cheie în plasticitatea sinaptică și repararea ADN-ului.  » , Neurobiol Learn Mem. , vol.  159,2019, p.  46-51 ( PMID  30017897 , PMCID  PMC6329659 , DOI  10.1016 / j.nlm.2018.07.003 , citiți online [PDF] , accesat 12 aprilie 2020 )
  55. Pentru revizuire, a se vedea: (en) Saab BJ și Mansuy IM, „  Neuroepigenetica formării și afectării memoriei: rolul microARN-urilor.  » , Neuropharmacologie , vol.  80,2014, p.  61-9 ( PMID  24486712 , DOI  10.1016 / j.neuropharm.2014.01.026 , citit online , accesat la 16 martie 2020 )
  56. (en) Rajasethupathy P, Fiumara F, Sheridan R, Betel D, Puthanveettil SV, Russo JJ, Sander C, Tuschl T și Kandel E., „  Caracterizarea ARN-urilor mici în Aplysia relevă un rol pentru miR-124 în constrângerea plasticității sinaptice prin CREB.  » , Neuron , vol.  63, nr .  6,2009, p.  803-17 ( PMID  19778509 , PMCID  PMC2875683 , DOI  10.1016 / j.neuron.2009.05.029 , citiți online [PDF] , accesat 12 aprilie 2020 ) Acces liber
  57. (en) Lin Q, Wei W, Coelho CM, Li X, Baker-Andresen D, Dudley K, Ratnu VS, Boskovic Z Kobor MS, Sun YE și Bredy TW., "  Creierul-specific microRNA miR-128b Reglementeaza formarea memoriei de stingere a fricii.  » , Nat Neurosci. , vol.  14, n o  9,2011, p.  1115-7 ( PMID  21841775 , DOI  10.1038 / nn.2891 , citit online , accesat 12 aprilie 2020 )
  58. (ro) Edbauer D, Neilson JR, Foster KA, Wang CF, Seeburg DP Batterton MN, Tada T, Dolan BM, Sharp PA și Sheng, M., "  Reglarea structurii și funcției sinaptice de către microRNA-urile asociate FMRP miR-125b și miR-132.  » , Neuron , vol.  65, n o  3,2010, p.  373-84 ( PMID  20159450 , PMCID  PMC5018398 , DOI  0.1016 / j.neuron.2010.01.005 , citiți on - line [PDF] , accesat 12 aprilie 2020 )
  59. (în) Gao J, Wang WY, Mao YW, Gräff J Guan JS, Pan L, Mak G, Kim D, Su SC și Tsai LH., "  O cale nouă Reglează memoria și plasticitatea prin SIRT1 și miR-134.  » , Natura , vol.  466, nr .  7310,2010, p.  1105-9 ( PMID  20622856 , PMCID  PMC2928875 , DOI  10.1038 / nature09271 , citit online [PDF] , accesat 12 aprilie 2020 )
  60. (ro) Rodriguez-Ortiz CJ, Prieto GA, Martini AC, Forner S, Trujillo-Estrada L, LaFerla FM, Baglietto-Vargas D, Cotman CW și Kitazawa M., „  miR-181a modulează negativ plasticitatea sinaptică în culturile hipocampice și inhibarea acestuia salvează deficiențele de memorie într-un model de șoarece al bolii Alzheimer.  » , Îmbătrânirea celulei , vol.  19, n o  3,2020, e13118 ( PMID  32087004 , PMCID  PMC7059142 , DOI  10.1111 / acel.13118 , citit online , accesat 12 aprilie 2020 )
  61. (în) Griggs EM, EJ Young, Rumbaugh G și Miller CA. "  MicroRNA-182 Reglează formarea memoriei dependente de amigdala.  » , J Neurosci. , vol.  33, nr .  4,2013, p.  1734-40 ( PMID  23345246 , PMCID  PMC3711533 , DOI  10.1523 / JNEUROSCI.2873-12.2013 , citiți online [PDF] , accesat 12 aprilie 2020 )
  62. (în) Fischbach și SJ Carew TJ., „  MicroARN în procesarea memoriei.  » , Neuron , vol.  63, nr .  6,2009, p.  714-6 ( PMID  19778498 , DOI  10.1016 / j.neuron.2009.09.007 , citit online [PDF] , accesat la 30 aprilie 2020 ) Acces liber
  63. (en) Sambandan S, Akbalık G, Kochen L, Rinne J, J Kahlstatt, Glock C Tushev G, Alvarez-Castelao B, A și Heckel Schuman EM., "  Dependentă de activitate Spațial Localized Mirna maturarea in Neuronal Dendritele.  » , Știință , vol.  355, nr .  6325,2017, p.  634-637 ( PMID  28183980 , DOI  10.1126 / science.aaf8995 , citit online [PDF] , accesat la 23 mai 2020 )
  64. Alexandre Mourot, „  O mantie de invizibilitate pentru glutamat  ” , pe insb.cnrs.fr ,12 martie 2020(accesat la 23 mai 2020 ) .
  65. (în) Anne-Marie C. Hodge, „  Alimentele pe care le mâncăm genele ar putea controla - oamenii de știință găsesc microRNA de orez în interiorul celulelor umane  ” , Scientific American,2011(accesat pe 14 martie 2020 )
  66. (ro) Zhang L și colab. , „  Planta exogenă MIR168a vizează în mod specific LDLRAP1 la mamifere: dovezi ale reglării încrucișate prin microARN.  " , Cell Res. , vol.  22, n o  1,2012, p.  107-26 ( PMID  21931358 , DOI  10.1038 / cr.2011.158 , citit online , accesat la 20 martie 2020 )
  67. Elaine N. Marieb și Katja Hoehn ( trad.  Din engleză), Anatomy and Human Physiology , Montreal, Pearson Prentice Hall,2014, Ed. A 9- a  . , 1291  p. ( ISBN  978-2-7613-6932-9 , citit online ) , p.  1052
  68. (în) Brent Dickinson, Yuanji Zhang, Jay Petrick S Gregory Heck, Sergey Ivashuta și William S Marshall, "  Lipsa de biodisponibilitate orală detectabilă a microARN-urilor vegetale după hrănirea la șoareci  " , Nature Biotechnology , Vol.  31, n o  11,2013, p.  965-7 ( PMID  24213763 , DOI  10.1038 / nbt.2737 , citit online , accesat la 14 martie 2020 )
  69. (în) Tosar JP, Rovira C, H și Naya Cayota A., „  Exploatarea secvențierii bazelor de date publice susține o origine nedietetică pentru miARN-uri putative străine: Efectele subestimate ale contaminării în NSW.  » , ARN , vol.  20, nr .  6,2014, p.  754-7 ( PMID  24729469 , PMCID  PMC4024629 , DOI  10.1261 / rna.044263.114 , citiți online [PDF] , accesat 3 aprilie 2020 )
  70. Articol de a diferențelor dintre teoriile lui Darwin și Lamarck, precum și despre influența epigeneticii: Jean-Claude BREGLIANO, „  Lamarck și Darwin: două viziuni divergente ale lumii vii  ” , pe Enciclopedia mediului ,4 martie 2020(accesat la 4 aprilie 2020 ) .
  71. (în) Yao Q, Chen Y și X. Zhou, „  Rolurile microARN-urilor în reglarea epigenetică.  " , Curr Opin Chem Biol. , vol.  51,2019, p.  11-17 ( PMID  30825741 , DOI  10.1016 / j.cbpa.2019.01.024 , citit online , accesat 4 aprilie 2020 )
  72. (în) Chan SY, Zhang YY Hemann C. Mahoney EC Zweier JL și J. Loscalzo, „  MicroRNA-210 controlează metabolismul mitocondrial în timpul hipoxiei prin reprimarea proteinelor de asamblare a grupului fier-sulf ISCU1 / 2.  " , Cell Metab. , vol.  10, n o  4,2009, p.  273-84 ( PMID  19808020 , DOI  10.1016 / j.cmet.2009.08.015 , citit online , accesat la 18 martie 2020 )
  73. (în) Srinivasan H și S. Das, "  MiARN mitocondrial (MitomiR): un nou jucător în sănătatea cardiovasculară.  " , Can J Physiol Pharmacol. , vol.  93, nr .  10,2015, p.  855-61 ( PMID  26030833 , DOI  10.1139 / cjpp-2014-0500 , citit online , accesat la 19 martie 2020 )
  74. (în) Bandiera S Rüberg S, M Girard, Dodger N, Hanein S, D Christian, Munnich A, Lyonnet S și A. Henrion-Caude, „  Externalizarea nucleară a componentelor de interferență ARN către mitocondriile umane.  » , PLoS One. , vol.  6, n o  6,2011, e20746 ( PMID  21695135 , DOI  10.1371 / journal.pone.0020746 , citit online , accesat la 18 martie 2020 )
  75. (ro) Zhang X, Zuo X, Yang B, Li Z, Xue Y, Zhou Y, Huang J, Zhao X, Zhou J, Yan Y, Zhang H, Guo P, Sun H, Guo L, Zhang Y și Fu XD., „  MicroRNA îmbunătățește direct translația mitocondrială în timpul diferențierii musculare.  " , Cell. , vol.  158, nr .  3,2014, p.  607-19 ( PMID  25083871 , DOI  10.1016 / j.cell.2014.05.047 , citit online , accesat la 18 martie 2020 )
  76. Pentru revizuire, a se vedea: (în) Geiger J și Dalgaard LT. „  Interacțiunea metabolismului mitocondrial și a microARN-urilor.  " , Cell Mol Life Sci. , vol.  74, nr .  4,2017, p.  631-646 ( PMID  27563705 , DOI  10.1007 / s00018-016-2342-7 , citit online , accesat la 18 martie 2020 )
  77. (în) Bandiera S Matégot R, Girard M, J și Demongeot Henrion-Caude A., "  MitomiRs care delimitează localizarea intracelulară a microARN-urilor au făcut mitocondrii.  » , Radic liber Biol Med. , vol.  64,2013, p.  12-9 ( PMID  23792138 , DOI  10.1016 / j.freeradbiomed.2013.06.013 , citit online , accesat 19 martie 2020 )
  78. Alexandra Henrion-Caude , Simonetta Bandiera și Stanislas Lyonnet , Metode pentru ajustarea expresiei genomului mitocondrial de Microrna ,7 decembrie 2012( citește online )
  79. (în) Pfeffer S și O. Voinnet, „  Viruși, microARN și cancer.  » , Oncogene. , vol.  25, n °  46,2006, p.  6211-9 ( PMID  17028601 , DOI  10.1038 / sj.onc.1209915 , citit online , accesat la 19 martie 2020 )
  80. (în) Girard M Jacquemin E, Munnich A, Lyonnet S și A. Henrion-Caude, "  miR-122, o paradigmă pentru rolul microARN-urilor în ficat.  » , J Hepatol. , vol.  48, nr .  4,2008, p.  648-56 ( PMID  18291553 , DOI  10.1016 / j.jhep.2008.01.019 , citit online , accesat la 19 martie 2020 )
  81. (în) Colley DG Bustinduy AL, Secor WE King și CH., „  Schistosomiaza umană.  » , Lancet , vol.  383, nr .  9936,2014, p.  2253-64 ( PMID  24698483 , PMCID  PMC4672382 , DOI  10.1016 / S0140-6736 (13) 61949-2 , citiți online [PDF] , accesat la 28 aprilie 2020 ) Acces liber
  82. (ro) Liu J, Zhu L, Wang J, Qiu L, Chen Y, Davis RE și G. Cheng, „  Schistosoma japonicum extracellular vezicula încărcătură Reglează miRNA gazdă funcții macrofage Facilitarea parazitismului.  » , PLoS Pathog. , vol.  15, nr .  6,2019, e1007817 ( PMID  31163079 , PMCID  PMC6548406 , DOI  10.1371 / journal.ppat.1007817 , citit online [PDF] , accesat la 28 aprilie 2020 ) Acces liber
  83. (în) Tkach M și C. Thery, "  Comunicarea prin vezicule extracelulare. Unde suntem și unde trebuie să mergem  " , Cell , vol.  164, nr .  6,2016, p.  1226-1232 ( PMID  26967288 , DOI  10.1016 / j.cell.2016.01.043 , citit online [PDF] , accesat la 29 aprilie 2020 ) Acces liber
  84. (ro) Wang GK, JQ Zhu, Zhang JT, Li Q, Li Y, He J, Qin YW și Jing Q, „  MicroRNA circulant: un biomarker potențial nou pentru diagnosticul precoce al infarctului miocardic acut la om.  ” , Eur Heart J. , vol.  31, nr .  6,2010, p.  659-66 ( PMID  20159880 , DOI  10.1093 / eurheartj / ehq013 , citit online , accesat la 18 martie 2020 )
  85. (en) Hernandez-Rapp J, Rainone S și Hébert SS., „  MicroARN- urile care stau la baza deficitelor de memorie în tulburările neurodegenerative.  " , Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. , vol.  73,2017, p.  79-86 ( PMID  27117821 , DOI  10.1016 / j.pnpbp.2016.04.011 , citit online , accesat la 13 aprilie 2020 )
  86. (în) Subodh Kumar Reddy și P Hemachandra, „  Sunt microARN-urile circulante biomarkeri periferici pentru boala Alzheimer?  » , Biochim Biophys Acta , voi.  1862 nr .  9,2016, p.  1617-27 ( PMID  27264337 , DOI  10.1016 / j.bbadis.2016.06.001 , citit online , consultat la 13 martie 2020 )
  87. (în) Valadi H, K Ekström, Bossios A Sjöstrand M, Lee JJ și Lötvall OJ., „  Transferul mediate de exosom al ARNm și microARN este un mecanism nou de schimb genetic de celule între.  " , Nat Cell Biol. , vol.  9, n o  6,2007, p.  654-9 ( PMID  17486113 , DOI  10.1038 / ncb1596 , citit online , accesat la 13 aprilie 2020 )
  88. (în) Ahmad R Arshad, Siti A Sulaiman, Amalia A Saperi Rahman Jamal, Norlinah Mohamed Ibrahim și Nor Azian Abdul Murad, „  MicroARN- urile și genele țintă ca biomarkeri pentru diagnosticul debutului precoce al bolii Parkinson  ” , Neurosci frontali Mol , zbor .  10,2017, p.  352 ( PMID  29163029 , DOI  10.3389 / fnmol.2017.00352 , citit online , accesat la 13 martie 2020 )
  89. (in) esquela A-Kerscher și Slack FJ. "  Oncomirs - microARN cu rol în cancer.  " , Nat Rev Cancer. , vol.  6, n o  4,2006, p.  259-69 ( PMID  16557279 , DOI  10.1038 / nrc1840 , citit online , accesat la 19 martie 2020 )
  90. (în) Xiong J, „  Rolurile emergente ale microARN-22 în bolile umane și fiziologia normală.  " , Curr Mol Med. , vol.  12, n o  3,2012, p.  247-58 ( PMID  22300138 , DOI  10.2174 / 156652412799218886 , citit online , accesat la 2 aprilie 2020 )
  91. Ladeiro Y și Zucman-Rossi J., „  [miARN în cancer: cazul tumorilor hepatice].  », Med Sci (Paris). , vol.  25, nr .  5,2009, p.  467-72 ( PMID  19480827 , DOI  10.1051 / medsci / 2009255467 , citit online [PDF] , accesat la 19 martie 2020 )
  92. (ro) Ladeiro Y, Couchy G, Balabaud C Bioulac-P Sage, Pelletier L, S și Rebouissou Zucman-Rossi J., „  Profilarea microARN în tumorile hepatocelulare este asociată cu caracteristici clinice și mutații genice oncogene / supresoare tumorale.  " , Hepatologie. , vol.  47, nr .  6,2008, p.  1955-63 ( PMID  18433021 , DOI  10.1002 / hep.22256 , citit online , accesat la 19 martie 2020 )
  93. (în) Tanaka M, Oikawa K, Takanashi M, Kudo M, Ohyashiki J, K și Ohyashiki Mr. Kuroda, „  Reglarea descendentă a miR-92 în plasma umană este un marker nou pentru pacienții cu leucemie acută.  » , PLoS One. , vol.  4, n o  5,2009, e5532 ( PMID  19440243 , DOI  10.1371 / journal.pone.0005532 , citit online , accesat la 19 martie 2020 )
  94. https://www.futura-sciences.com/sante/actualites/cancer-cerveau-simple-test-urine-permettra-detection-tumeurs-cerebrales-88186/
  95. Yotaro Kitano și colab. , Model de diagnostic urinar pe bază de microARN pentru tumorile sistemului nervos central care utilizează schele Nanowire , 2021. DOI : 10.1021 / acsami.1c01754
  96. (en) Rosewick N, Momont M Durkin K, Takeda H, F Caiment, Cleuter Y, Vernin C, Mortreux F, Wattel E, Burny A, M Georges și Van den Broeke A., "  secventierea profunda dezvaluie microARN retrovirale necanonice abundente în leucemia / limfomul cu celule B.  " , Proc Natl Acad Sci US A. , voi.  110, nr .  6,2013, p.  2306-11 ( PMID  23345446 , DOI  10.1073 / pnas.1213842110 , citit online , accesat la 19 martie 2020 )
  97. (ro) Krützfeldt J, Rajewsky N, Braich R, Rajeev KG, Tuschl T, Manoharan M și Stoffel, M., „  Tăcerea microRNA-urilor in vivo cu„ antagomiri ”.  » , Natura. , vol.  438, nr .  7068,2005, p.  685-9 ( PMID  16258535 , DOI  10.1038 / nature04303 , citit online , accesat la 19 martie 2020 )
  98. (în) Borel F, Kay MA și C. Mueller, „  AAV recombinant ca o platformă pentru traducerea potențialului terapeutic al interferenței ARN.  » , Mol Ther. , vol.  22, nr .  4,2014, p.  692-701 ( PMID  24352214 , DOI  10.1038 / mt.2013.285 , citit online , accesat la 19 martie 2020 )
  99. (în) Janssen HL, Reesink HW, Lawitz EJ, Zeuzem S, Rodriguez-Torres M, Patel K, van der Meer AJ Patick AK, Chen A, Zhou Y, Persson R, King Comics, Kauppinen S, Levin AA Hodges MR ., „  Tratamentul infecției cu VHC prin direcționarea microRNA.  » , N Engl J Med. , vol.  368, nr .  18,2013, p.  1685-94 ( PMID  23534542 , DOI  10.1056 / NEJMoa1209026 , citit online , accesat la 19 martie 2020 )
  100. (în) Gomez IG și colab. , „  Anti-microRNA-21 oligonucleotide preveni Alport progresiei nefropatiei prin stimularea cai metabolice.  » , J Clin Invest. , vol.  125, n o  1,2015, p.  141-56 ( PMID  25415439 , PMCID  PMC4382246 , DOI  10.1172 / JCI75852 , citit online , accesat la 19 martie 2020 )

Vezi și tu

Bibliografie

  • Caroline Hartmann, Fabienne Corre-Menguy, Adnane Boualem, Mariana Jovanovic și Christine Lelandais-Brière, „MicroRNAs - A new class of gene expression regulators”, Med Sci (Paris) , 2004, 20, 894–898 ( citește online , accesat 16 martie 2020).
  • (ro) Alberts B., Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts K. și Walter P., Molecular Biology of the Cell , ediția a 5-a, Garland Science, New York, 2007, pp.  493-495 ( ISBN  978-0815341055 ) .

Articole similare

linkuri externe