Cele activate de mitogeni protein kinaze (MAPK) (sau pur și simplu, kinazele MAP) sunt un set de proteinkinaze necesare pentru inducerea mitozei în celulele eucariote . Acestea aparțin grupului kinazei CMGC (inclusiv kinazele CDK, MAPK, GSK3 și CLK).
MAP-K-urile sunt implicate într-un anumit număr de evenimente din viața celulei, cum ar fi mitoza , dar și foarte mult legate de fenomenele apoptotice , de diferențiere sau chiar de supraviețuirea celulei. Acest lucru se face ca răspuns la diferiți semnale externe: factori mitogeni (PDGF, de exemplu), stres osmotic celular, șoc termic sau chiar un anumit număr de citokine .
MAP-K se găsește în celule animale, vegetale, umane și în ciuperci.
Există 5 grupuri de MAP-K cunoscute la mamifere:
Calea care implică MAP-K este una dintre căile de semnalizare principale din celulă care permite proliferarea acesteia din urmă de la un semnal extern (factori de creștere, de exemplu). Alți receptori (activați de liganzi ) pot activa, de asemenea, calea MAP-K:
Dimerizarea unui receptor monomeric al factorului de creștere extracelular (de exemplu) va induce autofosforilarea încrucișată a aminoacizilor localizați pe lanțul intracitosolic al receptorului. Acești aminoacizi sunt tirozine , serine sau treonine . Aminoacizii devin astfel fosforilați, după activarea receptorului de către ligandul său: prezența unei grupări fosfat pe aminoacid va permite legarea unei proteine Grb2 (" proteina 2 legată de receptorul factorului de creștere ", o proteină SH2 care interacționează cu fosfotirozine, este un adaptor molecular) pe această regiune intracitosolică a receptorului. Grb2 va activa o altă proteină, Sos. Factorul de schimb Sos se leagă de domeniul SH3 al Grb2 și stimulează schimbul de PIB pentru GTP în proteina Ras. Ras este o proteină G submembrană mică, monomerică, legată de membrana plasmatică prin farnesilare. Când un factor de schimb ca Sos se leagă de el, proteina G își eliberează PIB-ul și captează un GTP care permite activarea acestuia. Ras va fi inactivat prin hidroliza GTP datorită intervenției GAP care activează funcția GTPase a Ras. Astfel, Ras îl apropie pe Raf de membrana plasmatică, astfel încât să fie fosforilată.
Raf va activa proteina MEK, care activează ea însăși ERK. ERK este ultima verigă cunoscută din această cascadă, va putea activa direct factorii de transcripție care vor fi astfel activi: de exemplu, ERK suferă o translocație nucleară atunci când este activată și poate permite astfel heterodimerizarea FOS și Jun pentru a forma Proteina AP-1 care va stimula transcrierea genei ciclinei D1 . Pentru acest ERK, odată ajuns în nucleu, fosforilează un factor de transcripție Elk-1. Elk-1 se va asocia cu un factor de răspuns seric, complexul va permite transcrierea FOS. La rândul său, Jun se exprimă în mod constitutiv în citoplasmă, o fosforilare inhibitoare a lui Jun este efectuată de cazeina kinază. Defosforilarea acestui site este necesară pentru activarea Jun și este realizată de fosfataza PP2A. În cele din urmă, o fosforilare de activare, pe un alt loc al lui Jun, este efectuată de kinaza JNK. Această ultimă fosforilare face posibilă descoperirea unui site NLS pe iunie și translocarea acestuia în nucleu datorită sprijinului său de către importine. Odată ajuns în kernel, Jun se va putea asocia cu FOS pentru a forma AP-1.
Deși plantele au multe gene care codifică MAP-Ks, calea MAP-K la plante este mult mai puțin studiată decât la animale sau ciuperci. S-ar părea însă că semnalizarea în calea MAP-K este mai complexă decât în celelalte cazuri; în Arabidopsis thaliana , MPK3, MPK4 și MPK6 (kinaze) au fost identificate ca fiind moleculele cheie implicate în răspunsul celular la șocul osmotic, răspunsul la frig sau chiar apărarea împotriva agresorilor patogeni. Aceste kinaze ar fi, de asemenea, implicate în morfogeneză.
Fiecare proteină care interacționează cu MAP-Ks (substrat și posibil fosfataze și kinaze) are regiuni numite „domenii de stivuire” („site-uri de andocare” sau „site-uri D”) făcând posibilă medierea interacțiunilor lor. Aceasta este „interacțiunea de andocare”.
Domeniile de stivuire sunt segmente mici de aminoacizi, fiecare cuprinzând:
P38 sunt un tip de MAP-K găsit la mamifere. La fel ca multe MAP-K, p38 sunt activate de diferite semnale (lipopolizaharide de la Gram - bacterii , UV , citokine etc.). Există patru tipuri de p38 MAP-K, p38α, p38β, p38γ și p38δ, având substraturi distincte. MAP-K participă în special la transcrierea genelor pentru sinteza citokinelor pro-inflamatorii, dar și la controlul ciclului celular .
Activarea MAP-K p38 are loc prin fosforilare pe reziduurile lor Treonină 180 și Tirozină 182, în special datorită MAP-KK-urilor care sunt MEK3 și MEK6. MAP-K-urile activate de acest așa-numit fosforil vor activa apoi (și prin fosforilare) kinazele MAPK-APK 2, care prin translocare nucleară în urma acestei activări, pot activa factori de transcripție, cum ar fi ATF-2, de exemplu.
Inițial, MAP-K p38 fusese identificată ca țintă a SB 203580, o moleculă cunoscută pentru a inhiba producția de TNF-a , care a arătat rolul important al MAP-K p38 în răspunsul inflamator.
S-a demonstrat că MAP-K p38 induce apoptoza indusă de NO . Inhibarea MAP-K p38 împiedică în mod deosebit NO să inducă două fenomene pre-apoptotice:
S-ar părea, de asemenea, că dacă NO activează MAP-K p38, acesta va fi capabil să inducă activarea p53 , care în sine va activa caspase-3 pentru a genera apoptoză.