The oncogene (cele grecești onkos , adică în vrac, în masă, sau tumoră și genos însemnând generație, naștere, origine) sunt o clasă de gene a căror expresie promovează debutul cancerului . Acestea sunt gene care controlează sinteza oncoproteinelor , proteine care stimulează diviziunea celulară sau inhibă moartea celulară programată ( apoptoză ), care declanșează proliferarea dezordonată a celulelor .
Termenul de oncogen poate desemna și viruși care provoacă apariția cancerelor. Vorbim despre oncovirusuri .
Corpul nostru este format din aproximativ 10 14 celule distribuite în mai mult de 200 de tipuri diferite de celule care alcătuiesc țesuturi (celule sanguine, celule nervoase, celule germinale etc.). Proliferarea celulară în aceste țesuturi este strict controlată în timpul vieții noastre; unele celule ( neuroni ) nu necesită reînnoire constantă, altele se înmulțesc constant (sânge sau celule ale pielii). Această multiplicare normală a celulelor este controlată printr-un echilibru permanent între factorii activatori (stimulatori ai diviziunii celulare) și factorii inhibitori (frânele diviziunii celulare). Orice modificare a acestui echilibru sau homeostazie celulară poate înclina solzii fie pe partea inhibitoare, caz în care celula moare și dispare, fie pe partea activatoare, iar celula se împarte necontrolat și poate da naștere cancerului .
Schematic, putem face o analogie între o mașină și o celulă . Atunci când sistemele care controlează accelerația și frânele mașinii sunt în stare bună, va putea, prin urmare, să aibă o viteză de croazieră perfect controlată. O mașină în care accelerația este activă permanent sau cu o absență totală a frânei este lansată într-o cursă nebună care nu mai poate fi oprită decât în caz de dezastru! În celulele canceroase, se întâmplă exact la fel.
Există trei mari categorii de gene asociate cu patologiile cancerului: oncogene (acest articol), gene supresoare tumorale și gene reparatoare ADN .
De proto-oncogene sunt regulatori pozitivi ai proliferării celulare (a „acceleratoare“). Devin hiperactivi și modificarea lor (în oncogenă) este dominantă, deoarece este suficient ca una dintre cele două alele să fie mutată. În prezent, au fost identificate peste 100 de protooncogene. Printre cele mai cunoscute se numără genele Ha-ras, myc și abl.
A doua categorie cuprinde gene supresoare tumorale care sunt regulatori negativi ai proliferării celulare („frânele”), în special cu proteina p53. Inactivarea sa este cea mai frecventă inițiere a carcinogenezei, este o mutație de tip recesiv. Inactivarea unui anti-oncogen sau activarea unui protooncogen are efecte similare asupra proliferării celulare și a apariției anomaliilor genetice.
Există, de asemenea, gene reparatoare care sunt capabile să detecteze și să repare daunele ADN care au modificat oncogenele sau genele supresoare tumorale. Aceste sisteme de reparare sunt, de asemenea, inactivate în celulele canceroase.
Cancerele sunt patologii genetice, adică provin dintr-o modificare cantitativă și / sau calitativă a genelor descrise mai sus. Deoarece acestea sunt modificări genetice somatice care sunt prezente numai în țesutul bolnav, majoritatea cancerelor nu sunt, prin urmare, ereditare. Familia de cancer (10% din cancerele umane) este asociată cu o alterare constituțională (sau germen) a unei gene. Această modificare este, prin urmare, prezentă în toate celulele corpului nostru, inclusiv în gameți, putând fi transmisă apoi descendenților.
Transformarea celulară corespunde trecerii unei celule eucariote normale la o stare de cancer. Nu trebuie confundat cu transformarea bacteriană, care este un fenomen cu totul diferit.
Termenii c-onc și v-onc au fost primii utilizați. V-onc (oncogen viral) corespunde unei secvențe de ADN (în general o genă) purtată de un retrovirus în transformare (virus ARN). Această secvență v-onc este responsabilă pentru puterea de cancerizare a retrovirusului . Când D. Stehelin și colaboratorii au arătat în 1976 că aceste secvențe v-onc corespund unor gene celulare pe care virusul le-a modificat și le-a încorporat în genomul său, aceste gene celulare au fost numite c-onc (oncogenă celulară sau protooncogenă). Aceste retrovirusuri sunt specifice animalelor (șoareci, pui sau altele asemenea). Nu a fost demonstrat niciun retrovirus asociat cu o secvență v-onc într-o tumoare umană. Analiza acestor retrovirusuri a făcut posibilă izolarea a numeroase v-onc și, în consecință, identificarea echivalenților lor celulă-c-onc. Ulterior, analiza genetică mai detaliată a tumorilor umane a relevat următoarele fapte:
În general, se consideră că există trei tipuri principale de modificări genetice care pot modifica un protooncogen: mutații genetice , translocații și amplificări. În toate cazurile, se obține un produs hiperactiv care stimulează diviziunea celulară astfel încât să scape de reglarea normală.
Primul oncogen viral, gena v-SRC a virusului sarcomului de pui descoperit de Rous în 1911, a fost clonat în 1975. Studiul oncogenelor virale (v-onc) a făcut posibilă caracterizarea echivalenților lor celulari normali, protooncogenii (c - onc).
| Numele de familie | Rac (*) | Tipul modificării (**) |
|---|---|---|
| HRAS / KRAS și NRAS | Aproape toate cancerele umane | Mutații punctuale la codonii 12 și 13 |
| Her2 (ErbB2 sau neu) | Cancer de sân (30%) | Amplificarea genei |
| Hdm2 | Sarcoame | Amplificarea genei |
| N-Myc | Neuroblastoame (20%) | Amplificarea genei |
| TAL1 | Leucemie cu celule T (30% din ALL-T) | Rearanjarea genelor |
| Fli-1 | Sarcomul Ewing (80%) | Translocarea cromozomială |
| MLL | Leucemie de diferite origini | Translocarea cromozomială |
| CCND1 (ciclină D1) | Cancer de sân (15%), cap și gât (30%) | Amplificarea genei |
| RET | Cancerul tiroidian medular (35%) | Translocarea cromozomială |
| PML | Leucemie promielocitară acută | Translocarea cromozomială |
| Beta catenin | Cancer de colon | Mutații punctuale |
| Abl | Leucemie mieloidă cronică (95%) | Translocarea cromozomială |
| c-myc | Aproape toate cancerele umane | Translocație cromozomială, amplificare genetică |
(*) sunt indicate doar cele mai frecvente tipuri de cancer (**) sunt indicate doar cele mai frecvente modificări
oncogene celulare cum ar fi c-fos, c-src, c-jun (și altele) a căror asociere cu cancerele umane nu este dovedită formal nu sunt incluse în această listă. Multe oncogene și gene supresoare tumorale izolate de la animale nu sunt asociate cu patologii canceroase la om.
Oncogenele sunt ținte privilegiate pentru dezvoltarea de noi molecule anticanceroase. Deoarece oncogenele au un efect activ asupra proliferării celulare, pare logic să credem că inhibarea lor ar putea avea un efect anticancer. Pe de altă parte, deoarece multe oncogene sunt diferite de protooncogenele celulelor normale (forme mutante, proteine de fuziune), se poate presupune că numai celulele tumorale vor fi vizate de aceste noi molecule. Dintre miile de molecule care au fost dezvoltate de laboratoarele de cercetare și industria farmaceutică, doar o mână este folosită în mod sistematic în terapia cancerului.
Cel mai proeminent exemplu al acestei strategii terapeutice a fost dezvoltarea STI571 ( imatinib sau Glivec), o moleculă care inhibă în mod specific oncogena Bcr-Abl care se găsește în aproape 100% din leucemia mieloidă cronică . Ulterior, s-a descoperit că această moleculă are și o activitate terapeutică foarte eficientă împotriva anumitor tipuri de cancer ale tractului digestiv numite tumori stromale gastro-intestinale , care au fost foarte rezistente până la orice altă terapie până acum. În acest caz, oncogenul vizat este c-kit .
Două substanțe, arsenic și acid retinoic , care vizează în mod specific oncogena leucemiei promielocitice acute , au un efect terapeutic la pacienții cu acest tip de leucemie.