Ubiquitin
Ubiquitin este o proteină de 76 aminoacizi ca ea însăși, proteină marker pentru a elimina. Se numește așa deoarece este localizat în toate compartimentele subcelulare ale tuturor celulelor organismelor, se spune că este omniprezent . Ubiquitination se referă la atașarea (covalentă, dependent printr - o cascadă de enzime E1, E2, E3 ATP) specific și reglementată de una sau mai multe ubiquitin la o proteină țintă (este nevoie de patru ubiquitin la o proteină este degradată). Funcția principală a acestei modificări post-translaționale este recunoașterea și apoi distrugerea proteinei astfel marcată de complexul proteolitic al proteazomului .
Structura
Ubiquitina este formată din 76 de aminoacizi și are o greutate moleculară de aproximativ 8500 Da . Are o glicină la capătul C-terminal care îi permite să formeze o legătură tiol-ester cu E1. Structura sa este foarte conservată printre diferitele specii de eucariote : ubiquitina umană și cea a unei drojdii au 96% identitate pentru secvența lor de proteine.
Mecanism de acțiune
Există trei sisteme de proteoliză (distrugerea proteinelor):
- distrugerea de către enzime digestive nespecifice ( proteaze ): tripsină , pepsină , chimotripsină a proteinelor alimentare;
- sistemul lizozomal , nespecific, care permite degradarea și reciclarea proteinelor celulare de către proteaze intracelulare;
- sistemul ubiquitin-proteazom, încă intracelular, dar nu foarte specific (deoarece ubiquitinele sunt recunoscute și nu proteinele) printr-un sistem de etichetare a proteinelor care urmează să fie degradate.
Ubiquitin este o mica proteina gaseste in toate celulele de eucariotelor . Funcția sa principală este de a marca alte proteine în vederea proteolizei lor. Mai multe molecule de ubiquitină sunt legate covalent de proteina țintă (poliubiquitinare), prin acțiunea a trei enzime, E1, E2 și E3-ligase. Proteina modificată este apoi direcționată către un proteazom , o structură în formă de butoi a cărei activitate este reglată de ubiquitină și în care are loc proteoliza. Ubiquitina este apoi eliberată din substratul său și poate fi reutilizată.
Acțiune secvențială a enzimelor care permite legarea de alte proteine:
- Activare : carboxilare terminală a ubiquitinei de către enzima de activare E1
- Conjugare : transferul moleculei de ubiquitină activată într-o grupă sulfură a enzimei conjugatoare E2.
- Transfer : transferarea moleculei ubiquitin prin intermediul unui E3 ubiquitin ligase la un grup amil unui lizinei acceptor de proteine pentru a fi degradate. Această proteină se legase anterior de ligază.
Acest proces poate fi repetat de multe ori până când se formează un polimer . Cel puțin patru molecule de ubiquitină atașate proteinei sunt necesare pentru ca proteina să fie trimisă la proteazom și degradată.
E1 leagă ubiquitina; E1-Ubiquitin se leagă de E2 apoi transferă ubiquitin la E2; E2-Ubiquitin se leagă de E3. Complexul E3-E2-Ubiquitin este activ.
E1 ( enzima activatoare a ubiquitinei ) ar fi unică. Există aproape o sută de tipuri de E2 ( enzimă de conjugare a ubiquitinei ) și mai mult de 1.000 de tipuri de E3 ( ubiquitină-proteină ligază ), aceasta din urmă explicând specificitatea reacției. E2 și E3 sunt adesea asociate între ele în citoplasmă.
Ubiquitina poate eticheta, de asemenea, proteinele transmembranare (de exemplu, receptorii ) pentru a le elimina din membrană .
Istoric
În 2004 , Aaron Ciechanover , Avram Hershko și Irwin Rose au primit Premiul Nobel pentru chimie pentru munca lor privind degradarea proteinelor controlate de ubiquitină.
Boli care implică ubiquitină
- Sindromul Liddle este o boală rară descrisă pentru prima dată în 1960 de către Grant Liddle și caracterizat prin hipertensiune arteriala severa. Una dintre cauzele bolii, printre altele, este mutația unei gene care codifică una dintre subunitățile canalului de sodiu ENaC , care previne legarea enzimei E3 specifice numită NEDD4 și, astfel, degradarea ENaC.
- Boala Parkinson poate fi de asemenea cauzată de acumularea unor substanțe secundare la o deficienta in anumite enzime E3.
- Unele tipuri de cancer ar putea fi cauzate de o degradare excesivă a proteinelor inhibitoare sau de o acumulare de alte proteine datorită modificării enzimei E3.
- Se crede că sistemul ubiquitin-proteazom are un rol în anumite infecții virale.
Inhibarea sistemului ubiquitin-proteazom
Bortezomib este una dintre primele molecule dezvoltate în acest sens. A fost utilizat experimental în tratamentul mielomului .
Note și referințe
- Valorile pentru masa și numărul de resturi indicate aici sunt cele ale precursorului de proteină care rezultă din traducerea a genei , inainte de modificări post-translaționale și pot diferi în mod semnificativ de valorile corespunzătoare pentru funcționalitatea proteinei .
- „ Calea de degradare dependentă de ubiquitină ” , pe planet-vie.ens.fr , ENS și UPMC
- (în) O. Staub I. Gautschi, T. Ishikawa, K. Breitschopf, A. Ciechanover, L. și D. Schild Rattan, "Reglarea stabilității și funcției canalului epitelial Na + (ENaC) prin ubiquitinare" , Jurnalul EMBO vol. 16, pp. 6325–6336, 1997.
- (în) K. Tanaka, T. Suzuki, N. Hattori și Y. Mizuno, „ubiquitin, proteasome and parkin ' , Biochim Biophys Acta , vol. 1695, pp. 235-247, 2004.
- (în) Paul G. Richardson și colab. , „Un studiu de fază 2 al bortezomibului în mielomul refractar recidivant” , New Eng J Med , vol. 348, pp. 2609-2617, 2003.
- (ro) Eyal Reinstein și Aaron Ciechanover, „Degradarea proteinelor și bolile umane: conexiunea ubiquitină” , Ann. Intern. Med. , zbor. 145, pp. 676-684, 2006.