Proteina Tau | |||||||||||||||||||
Diagrama proteinei tau asigurând coeziunea microtubulilor citoscheletului neuronilor. | |||||||||||||||||||
Caracteristici principale | |||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Numele aprobat | Microtubule Associated Protein Tau | ||||||||||||||||||
Simbol | MAPT | ||||||||||||||||||
Clasificare | |||||||||||||||||||
Pfam | PF00418 | ||||||||||||||||||
InterPro | IPR001084 | ||||||||||||||||||
PROSITATE | PDOC00201 | ||||||||||||||||||
Homo sapiens | |||||||||||||||||||
Locus | 17 q 21,31 | ||||||||||||||||||
Greutate moleculară | 78 928 Da | ||||||||||||||||||
Număr de reziduuri | 758 aminoacizi | ||||||||||||||||||
Linkuri accesibile din GeneCards și HUGO . | |||||||||||||||||||
|
Proteinei tau (în limba engleză : -tubulinei asociată unității ) este un animal de proteine . Face parte din familia proteinelor asociate cu microtubuli (proteine MAP). La om, aceste proteine se găsesc mai ales în neuroni în comparație cu celulele non-neuronale ale sistemului nervos central . Una dintre funcțiile principale ale proteinele tau este de a interacționa cu tubulinei în scopul de a modula stabilitatea lui Axon microtubuli .
Tau poate fi prezent în dendrite și este activ în principal în porțiunile distale ale axonilor unde permite stabilizarea microtubulilor, dar și flexibilitatea lor necesară. Acest lucru contrastează cu proteinele MAP6 (STOP) din porțiunile proximale ale axonilor care au funcția esențială de blocare a microtubulilor și cu proteinele MAP2 care stabilizează microtubulii din dendrite .
Proteinele Tau au fost descoperite ca proteine care promovează polimerizarea dimerilor tubulinici în microtubuli în 1975 în urma lucrării lui Marc Kirschner. În 1963 , în timp ce studiau neuronii degenerați în boala Alzheimer , cercetătorii au descoperit acumulări de structuri filamentoase în citoplasma lor . Aceste structuri, numite PHF ( Paired Helical Filaments ), sunt de fapt alcătuite din proteine tau, așa cum a fost indicat în 1985 de munca echipei lui Jean-Pierre Brion.
Bolile neurologice ale căror simptome sunt atribuite disfuncțiilor tau se numesc taupatii (sau tauopatii). Cea mai cunoscută este boala Alzheimer.
Tau pare să fie implicat în semnalizarea insulinei în creier, esențială pentru memorie și pentru homeostazia carbohidraților. Tau este, de asemenea, implicat în protecția acizilor nucleici (ADN și ARN) în condiții de stres celular. Aceste descoperiri ale cercetării asupra acestei proteine deschid calea către noi căi terapeutice.
Proteinele sunt codificate de gene localizate pe cromozomii noștri , iar codificarea lor urmează mecanisme complexe biochimice și moleculare, în mod intenționat pentru a îndeplini funcțiile normale de viață sau moarte (apoptoză) ale celulelor noastre. Proteinele Tau sunt produsul unei îmbinări alternative dintr-o singură genă. Această genă care codifică proteina tau este localizată pe brațul lung al cromozomului 17 în poziția 17q21, este alcătuită din 16 exoni care se extind peste 100 kbp .
Funcția proteinelor tau este de a interacționa cu microtubuli prin domenii de legare specifice și de a promova asamblarea și stabilitatea microtubulilor. Interacțiunea proteinei tau cu microtubulii este reglată prin fosforilare . Tau este o fosfoproteină care conține aproximativ 85 de situri de fosforilare potențiale .
Proteinele Tau au două modalități de a controla stabilitatea microtubulilor: fosforilarea și izoformele .
Fosforilarea proteinei tau este reglementată de un număr mare de kinaze . De exemplu, PKN, o serină / treonin kinază . Când PKN este activat, acesta fosforilează proteina tau, rezultând întreruperea organizării microtubulilor . Tau este o fosfoproteină care conține aproximativ 80 de situri de fosforilare potențiale. Reglarea stării de fosforilare a proteinei tau rezultă din activitățile comune ale protein kinazelor și fosfatazelor proteice .
În general, hiperfosforilarea proteinei tau îi scade afinitatea pentru microtubuli, ceea ce poate duce la destabilizarea lor și, prin urmare, la dezorganizarea citoscheletului . Cu toate acestea, o tulburare a citoscheletului apare în timpul apoptozei neuronale, indicând faptul că modificările stării de fosforilare a proteinei tau ar putea juca un rol important în moartea neuronală prin apoptoză.
Hiperfosforilarea proteinei tau (incluziuni tau, pTau) poate avea ca rezultat auto-asamblarea încurcăturilor perechilor de filamente elicoidale și a filamentelor drepte, care sunt implicate în patogeneza bolii Alzheimer și a altor tauopatii.
Principala proteină tau din creierul uman este codificată de 11 exoni . Izoformele sunt rezultatul îmbinării alternative în exonii 2, 3 și 10 ai genei tau, lăsând șase combinații (2 - 3 - 10 -; 2 + 3 - 10 -; 2 + 3 + 10 -; 2 - 3 - 10 +; 2 + 3 - 10 +; 2 + 3 + 10 +). Astfel, în creierul uman, proteinele tau constituie o familie de șase proteine izoforme dependente de îmbinarea alternativă, cu intervalul de la 352 la 441 aminoacizi.
Prin urmare, cele 6 taoforme se disting prin numărul lor de domenii de legare : trei izoforme au trei domenii de legare și celelalte trei au patru domenii de legare. Domeniile de legare au situații diferite și sunt încărcate pozitiv (ceea ce permite legarea la microtubuli încărcați negativ). Izoformele cu patru domenii de legare stabilizează microtubulii mai bine decât cele cu trei domenii de legare.
Izoformele tau diferă în inserțiile de 0, 1 sau 2 sau 29 de aminoacizi la capătul N-terminal (exonii 2 și 3) și 3 sau 4 regiuni repetate la capătul C-terminal în exonul 10 lipsesc. Astfel, cea mai lungă izoformă din SNC are patru repetări (R1, R2, R3 și R4) și două inserții (441 aminoacizi în total), în timp ce izoforma mai scurtă are trei repetări (R1, R3 și R4) și nu are inserție (352 aminoacizi în total).
Gena MAPT are două haplogrupuri , H1 și H2, în care gena apare în orientări inversate. Haplogroup H2 este comun numai în Europa și la persoanele de origine europeană. Haplogrupul H1 pare a fi asociat cu o probabilitate crescută de a avea anumite demențe, cum ar fi boala Alzheimer.
S-a demonstrat că proteina tau interacționează cu proteinele FYN (en) , alfa-sinucleină , YWHAZ (en) și S100B (en) .
Sinucleina | Proteina Tau | |
---|---|---|
Locație | Proteine mici abundente în special în neuroni și mai ales în terminațiile presinaptice. | Proteinele Tau (Tubule Associated Unit) aparțin grupului MAP (Microtubule Associated Proteins) . |
Tip | Există 3 tipuri de sinucleină: alfa, beta și gamma. Synuclein alfa gena, PARK1, este situat pe brațul lung al cromozomului 4. | Există 6 izoforme de proteine tau în creierul uman adult, în funcție de o îmbinare alternativă a 3 exoni ARN ai aceleiași gene situate pe brațul lung al cromozomului 17. |
Rol | Încă imprecis până în prezent. | Rolul esențial al proteinelor asociate cu microtubuli este stabilizarea componentelor lor cito-scheletice. Microtubulii sunt folosiți pentru transportul materialelor sintetizate de corpul celulei către terminațiile nervoase și pentru a-și menține forma. |
Proces patologic | Solubilitate redusă a alfa-sinucleinei. | Modificări post-translaționale, cum ar fi fosforilarea sau trunchierea diferitelor combinații de izoforme. |
Consecințe | Transformarea în agregate sau filamente cu aspect amiloid. | Transformarea în diferite tipuri de filamente în funcție de combinațiile de izoforme. |
Patologii asociate | Parkinson , demențe cu corpuri Lewy și atrofie multi-sistematică (MSA). | Alzheimer , PSP (paralizie supranucleară progresivă) , DCB (degenerescență corticobazală) , boala argilofilă a boabelor (AGD), boala Pick și DFT (degenerescențe frontotemporale, cu sindrom parkinsonian, legat de cromozomul 17 DLFT17) . |
Agregarea proteinelor tau este întâlnită în multe boli neurodegenerative și în alte patologii (neuromusculare, metabolice etc.), numite tauopatii. În timp ce cele șase izoforme proteice se agregă în boala Alzheimer, acest lucru nu este cazul în alte tauopatii, cum ar fi PSP / DCB, în care izoformele cu patru domenii de legare a microtubulilor se agregă preferențial. În schimb, în boala Pick , o degenerare a lobului frontotemporal , numai izoformele cu trei domenii de legare a microtubulilor se găsesc agregate în corpurile lui Pick. Un număr foarte mare de boli sunt legate de tulburări ale mecanismelor de control al apoptozei . Orice anomalie în apoptoză poate declanșa sau accelera multe patologii caracterizate printr-un deficit sau invers printr-o activare inadecvată a mecanismelor apoptotice. Cu toate acestea, apoptoza este moartea celulară programată care, de obicei, nu lasă agregate. Cu toate acestea, în Tauopatii, moartea neuronală duce la o agregare a proteinelor Tau, indicând apoptoza anormală sau patologică.
Degenerarea neurofibrilară întâlnită în boala Alzheimer urmează un proces foarte ierarhic. Începe în formația hipocampală , apoi în lobul temporal și în celelalte regiuni polimodale asociative, apoi în regiunile unimodale și în final în întregul cortex cerebral. Regiunile primare sunt ultimele afectate. Această secvență de neurodegenerare ar putea fi explicată printr-o vulnerabilitate selectivă a subpopulațiilor neuronale și / sau propagare asemănătoare prionilor .
În 1993 , ApoE4 (o variantă mutantă a genei apolipoproteinei E) sa dovedit a fi capabil să înmulțească cu 4 riscul de a dezvolta cea mai comună formă de boală Alzheimer; este cel mai predictiv risc genetic pentru boală. Prin urmare , el a fost căutat posibile legături între ApoE4 și proteina β-amiloid ( 1 st suspecta ca cauza bolii), ci mai degrabă în zadar până în 2017. Acolo David Holtzman, unul dintre principalul apărător al ipotezei unei exacerbarea ApoE4 patologia amiloidă a surprins comunitatea științifică: cu o echipă numeroasă de cercetători arată că cele mai toxice efecte ale ApoE4 ar rezulta nu din acțiunea sa asupra amiloidului, ci dintr-un răspuns imun care dăunează unei alte proteine: Tau (această proteină stabilizatoare în mod normal în celule pare pentru a putea scăpa de neuroni; poate lua forme patologice care se pot răspândi de la o celulă la alta; sistemul imunitar lansează apoi un răspuns inflamator care în laborator și in vitro este capabil să omoare masiv neuronii).
Strategiile de tratament au ezitat mult timp între țintirea tau sau amiloid . Acest studiu arată că aceste două proteine sunt vizate de gena mutată ApoE4 și că β-amiloidul joacă un rol primordial în declanșarea bolii Alzheimer și că depozitele de tau creează apoi noi daune ... ApoE4 ar putea fi, prin urmare, o cheie pentru înțelegere și tratarea acestei boli (și a altor „tauopatii” care pot rezulta și din anomaliile ApoE care induc un răspuns imun înnăscut capabil să omoare neuroni în loc să-i apere). Susținătorii ipotezei Tau și ipotezei amiloidelor se pot împăca reciproc și pot lucra pentru a controla daunele cauzate de ApoE4 acestor două proteine vitale.
Studiile post-mortem ale creierului pacienților cu boală neurodegenerativă ( boala Alzheimer , PSP , DCB , Pick , DFT , sindroamele parkinsoniene atipice etc.) arată degenerarea celulelor nervoase din creier într-o serie de zone în care prezența proteinelor tau patogene este sistematic, care poate fi în special asociat cu o mutație a cromozomului 17 (FTDP-17). Această prezență se caracterizează prin agregate anormale ale acestei proteine, fără a fi stabilită până în prezent, indiferent dacă acestea sunt cauza sau consecința morții celulare.
Studiile post-mortem au demonstrat, de asemenea, o corelație pozitivă puternică între creșterea proteinei Tau în lobul parietal și funcțiile cognitive ante-mortem afectate.
Printre așa-numitele boli Parkinson plus (sindroame parkinsoniene atipice), PSP este o tauopatie, care poate fi calificată drept „pură” în măsura în care această boală pare să implice în esență un mecanism patogen legat de proteina tau (sau de fosforilarea acesteia ), ceea ce nu este cazul, de exemplu, pentru boala Alzheimer, o altă tauopatie pentru care proteina tau este, de asemenea, studiată pe scară largă. În boala Alzheimer, într-o etapă a evoluției patologiei tau, există apariția substanțelor amiloide , apoi a plăcilor amiloide care semnifică această boală. Mecanismele care prezidă apariția primei plăci amiloide în boala Alzheimer , concomitent cu dezvoltarea patologiei tau, nu sunt cunoscute, nici procesele tau și amiloide ale dezvoltării lor în cadrul sistemului nervos central.