Ototoxicitatea este o formă de toxicitate specifică structurilor urechii interne , dacă cohlee (sau primul neuronilor din nervul auditiv ), sistemul vestibular sau ambele. Ototoxicitatea poate fi un efect secundar nedorit al unui medicament sau consecința expunerii cronice la substanțe chimice din mediu , în special mediul de lucru.
Simptomele care indică ototoxicitate pot fi amețeli , tinitus , pierderea auzului sau hiperacuzie , pierderea temporară a auzului sau, în cazuri mai severe, surditate .
Multe medicamente ototoxice sunt utilizate în spitale, în ciuda riscului de auz sau de deteriorare vestibulară. De obicei, acestea sunt prescrise pentru probleme grave de sănătate în care viața pacientului este în pericol. Apoi, medicul stabilește o strategie de tratament pentru a minimiza riscul ototoxic, asigurând în același timp eficacitatea terapeutică . Ar trebui pus în aplicare un program de monitorizare sporită a auzului și echilibrului pacientului.
Peste 600 de molecule active, utilizate în medicamente , pot provoca ototoxicitate: pentru unele dintre ele ototoxicitatea este chiar factorul care limitează doza tolerabilă ( gentamicină sau cisplatină, de exemplu), pentru altele ototoxicitatea rămâne un efect secundar extrem de rar.
Substanțele care se pot dovedi ototoxice sunt enumerate de Revista Europeană pentru Științe Medicale și Farmacologice ( fr )
Cele mai cunoscute și mai utilizate clase de medicamente ototoxice includ antibiotice aminoglicozidice și agenți de chimioterapie pe bază de platină ( cisplatină , carboplatină , bleomicină ...). Cele diuretice de ansă ( furosemid , acidul etacrinic ...) și un număr de medicamente antiinflamatoare ( salicilați ) și antipiretice ( chinină ) s- au dovedit , de asemenea , la ototoxice, dar la doze mai mari doze terapeutice.
De asemenea, s-a demonstrat că anumite substanțe chimice prezente în mediul de lucru pot afecta sistemul auditiv și, de asemenea, pot interacționa cu zgomotul pentru a rezulta într-o sinergie a efectelor nocive. Acesta este cazul anumitor solvenți industriali ( disulfură de carbon , etilbenzen , stiren , toluen , tricloretilenă , xileni etc.) și a anumitor metale grele ( plumb , mercur , staniu etc.).
Ototoxicitatea poate apărea la diferite niveluri, în funcție de proprietățile fizice și chimice ale compusului chimic de interes.
În majoritatea cazurilor, moleculele toxice sunt distribuite de sânge în tot corpul și ajung în cohlee prin stria vasculară, care este un țesut format dintr-o rețea de venule și arteriole care furnizează oxigen și substanțe nutritive cohleei. În timp ce elimină degradarea produse. Majoritatea agenților ototoxici traversează cu ușurință bariera hemo-labirintică care înconjoară vasele de sânge ale striei vasculare și pot ajunge astfel la organul Corti , neuroepiteliul care generează mesajul auditiv.
Substanțele chimice lipofile, cum ar fi solvenții aromatici, tind să se acumuleze în celulele de susținere ale organului Corti (celulele Hensen și Deiters), care sunt bogate în lipide, și apoi provoacă otrăvirea celulelor părului.
În schimb, compușii hidrofili, cum ar fi antibioticele aminoglicozidice sau medicamentele antineoplazice , se acumulează în fluide cohleare ( endolimfă și perilimfă ) și intră în celulele părului . Odată ajunși în celulele de păr, acestea provoacă o alterare a metabolismului oxidativ și a dezechilibrelor ionice care duc în cele din urmă la moartea celulară programată prin apoptoză .
Cererea metabolică mare a cohleei îl face foarte vulnerabil la stresul oxidativ . Cohleea este, prin urmare, o țintă principală pentru un număr mare de substanțe chimice care generează radicali liberi . Datorită numărului mic de celule senzoriale (celule de păr) din organul Corti și redundanței funcționale limitate, cohleea este deosebit de susceptibilă la deteriorarea chimică. În plus, odată moarte, celulele de păr nu se regenerează!
Alte medicamente, cum ar fi diureticele de ansă , pot acționa direct asupra striei vasculare, afectând temporar funcționarea pompelor, reglând concentrațiile ionice ale fluidelor urechii interne și, în special, ale endolimfei .
Anumite metale grele cunoscute pentru efectele lor neurotoxice ( plumb , mercur etc.) pot induce, de asemenea, tulburări de auz prin atacarea neuronilor din sistemul auditiv (care, la rândul lor, pot induce moartea retrogradă a celulelor părului după dezerentare. ).
Diversitatea acestor mecanisme toxice poate produce o gamă largă de disfuncții, de la tinitus temporar ( sunete în urechi) până la surditate . De asemenea, deficitele pot fi limitate la anumite frecvențe specifice. De exemplu, medicamentele ototoxice vizează preferențial frecvențele înalte, în timp ce solvenții aromatici tind să păstreze capetele bazale și apicale ale cohleei.
Rețineți, totuși, că este dificil, dacă nu imposibil, să se deducă cauza pierderii auzului din măsurătorile funcționale tradiționale ( audiometrie tonală introductivă, otoemisii ). Într-adevăr, consecințele auditive ale tratamentului medicamentos, expunerea la contaminanți ai mediului, expunerea la zgomot sau o combinație a acestor factori pot fi similare.
Ototoxicitatea este principala cauză a pierderii bilaterale a funcției vestibulare . Majoritatea cazurilor clinice se datorează utilizării gentamicinei .
Leziunile ototoxice nu provoacă în general amețeli, deoarece disfuncțiile sunt bilaterale. În consecință, pacienții la pat tratați cu gentamicină frecvent nu devin conștienți de pierderea vestibulară până când nu sunt eliberați din spital.
Pierderea echilibrului poate fi compensată în mare măsură prin informații vizuale și proprioceptive. Cu toate acestea, capacitatea de a menține echilibrul și postura scade atunci când intrările vizuale și proprioceptive sunt reduse, de exemplu cu ochii închiși sau în picioare pe o suprafață neuniformă.
Ototoxicitatea poate modifica reflexul vestibulo-ocular și poate provoca oscilopsie, care este senzația că mediul se mișcă atunci când capul se mișcă. Alterările în reflexul vestibulo-ocular pot fi evaluate prin „testul impulsului capului” în care experimentatorul ia capul subiectului cu ambele mâini și îl rotește rapid în timp ce subiectul fixează capul. Privirea într-un punct îndepărtat. Ototoxicitatea vestibulară are ca rezultat reducerea sau absența mișcării reflexe a ochilor și apariția mișcărilor compensatorii tardive ( sacade de recuperare).
Ototoxicitatea vestibulară are un impact major asupra calității vieții și provoacă un mare disconfort în multe situații din viața de zi cu zi. De exemplu, devine dificil să conduci o mașină sau să citești într-un tren, să practici activități sportive precum călărie, schi sau înot. Mersul pe jos este compromis în condiții de lumină slabă sau pe o suprafață neuniformă, ceea ce poate duce la căderi și traume.
Încă de la sfârșitul anilor 1940 , s-a constatat că diferitele antibiotice ar putea deteriora cohleea și mai precis celulele de păr. Acesta este cazul aminoglicozidelor (numite uneori „AA” sau „ aminoglicozide ” precum streptomicina , dihidrostreptomicina, neomicina , gentamicina , kanamicina, amikacina , sisomicina, tobramicina , netilmicina , eritromicina , vancomicina ). In caz de intoxicație cu aceste antibiotice, degradeaza epiteliu neurosenzoriale incepand cu celulele exterioare par (cele ale 1 st rând mai întâi, apoi a doua, apoi al treilea rând). În cazul otrăvirii mai grave, celulele interioare de susținere sunt, de asemenea, degradate. Pierderea auzului este ireversibilă, localizată mai întâi la frecvențe înalte (8-12 kHz) și apoi se extinde la frecvențe mai mici dacă tratamentul și intoxicația sunt prelungite. Aceste antibiotice au avut tendința să dispară odată cu invenția unei a treia generații de cefalosporine, dar ele rămân necesare în fața anumitor rezistențe la antibiotice și a bolilor nosocomiale .
Prezența antibioticelor în urechea internă, chiar și la doze mici ototoxice, poate crește considerabil efectele nocive ale expunerii la zgomot . În plus, aminoglicozidele persistă timp de câteva luni în fluidele urechii interne, ceea ce poate favoriza co-expunerea neașteptată la zgomot. Aminoglicozidele formează complexe cu lipide de membrană și fier liber, ceea ce provoacă stres oxidativ și apoi moartea celulară a celulelor părului.
AnticancerCei antineoplazice Derivații de platină au un efect ototoxic bine - cunoscut , dar sunt utilizate totuși în ceea ce privește raportul risc / beneficiu. Cisplatina , carboplatina sau oxaliplatina provoaca o degenerare a stria vascularis și , prin urmare , să modifice compoziția electrochimică lichidă a urechii interne. De asemenea, distrug corpurile celulare din ganglionii spirali și celulele părului: sunt cohleotoxice și mai rar vestibulotoxice. Ototoxicitatea se observă mai rar la oxaliplatină, posibil datorită absorbției mai mici a medicamentelor de către celulele cohleare.
La fel ca aminoglicozidele, pierderile de auz sunt localizate în frecvențele înalte înainte de a se răspândi la frecvențele medii, provocând apoi un disconfort semnificativ de comunicare pentru persoana tratată. În timpul tratamentului, există mijloace de măsurare ( audiometrie tonală de înaltă frecvență, emisii otoacustice induse) care permit identificarea leziunilor cohleare precoce care pot duce, pe cât posibil, la o adaptare a dozei eliberate.
În ceea ce privește efectele combinate ale zgomotului și antineoplasticelor , potențarea ototoxicității prin zgomot a fost demonstrată la animale.
Au fost întâlnite și cazuri clinice la om. Severitatea ototoxicității indusă de cisplatină depinde de doza cumulativă administrată și de vârsta pacientului, copiii mai mici fiind cei mai sensibili. Cisplatin poate persista timp de mai multe luni în cohlee după chimioterapie , ceea ce contribuie în mod semnificativ la toxicitatea moleculei. Această eliminare extrem de lentă necesită avertizarea pacientului cu privire la riscurile pe care le prezintă în caz de expunere la zgomot, deoarece acesta din urmă poate fi într-o situație de co-expunere chiar și la câteva luni după terminarea tratamentului.
Inel diureticPrin modificarea funcționării pompelor de ioni situate în celulele marginale ale striei vasculare, diureticele perturbă echilibrul ionic și compoziția endolimfei . Reprezentanții tipici ai acestei clase de medicamente sunt acidul etacrilic, furosemidul și bumetanida . În majoritatea cazurilor, diureticele de buclă provoacă doar pierderea temporară a auzului la frecvențe ridicate, dar din motive neclare, deficitul poate rămâne permanent în unele cazuri. De asemenea, sunt capabili să potențeze tulburările auditive produse de alte medicamente, cum ar fi aminoglicozidele și cisplatina, posibil prin creșterea dozei acestor agenți în cohlee.
SalicilațiAcidul acetilsalicilic ( aspirină ) și alte medicamente anti-inflamatoare ( ibuprofen , diclofenac , indometacin , ketoprofen , naproxen , piroxicam , fenilbutazona) pot schimba comportamentul celulelor de par exterior al cohleei. Aceste tulburări apar de obicei după tratament pe termen lung sau la doze mari. În câteva zile de la oprirea medicamentului, efectele dispar de obicei. Pierderea auzului este adesea însoțită de tinitus. Problema sinergiei dintre efectele zgomotului și salicilații este încă dezbătută astăzi.
Unele antimalariceMedicamentele cu clorochină pot fi ototoxice
Anumiți solvenți aromatici, cum ar fi toluenul și stirenul, de exemplu, sunt folosiți în cantități mari în industrie . Toluenul este utilizat în compoziția vopselelor, lacurilor, cernelurilor și agenților de degresare, în timp ce stirenul este utilizat în principal în procesul de fabricație a materialelor compozite (rășină armată cu fibră de sticlă utilizată în aeronautică , plimbări cu barca , construcții și automobile ). Solvenții aromatici foarte volatili și lipofili pot fi toxici pentru cei care îi inhalează, îi ating sau îi ingerează. Solvenții pătrund cu ușurință în corpul uman, fie prin sistemul respirator, prin piele sau prin sistemul digestiv (prin mișcări de la mână la gură). Acestea sunt purtate de sânge și sunt astfel diseminate în toate organele. Acestea sunt metabolizate în principal în ficat , dar se pot acumula neschimbate sau metabolizate în țesuturi bogate în lipide, cum ar fi cele ale sistemului nervos central și ale cohleei . Acesta din urmă este o țintă privilegiată pentru solvenți, deoarece organul este foarte vascularizat și conține o proporție mare de țesuturi bogate în lipide.
Efectele ototoxice ale solvenților aromatici cum ar fi toluenul , stirenul , etilbenzenul , paraxilena , alilbenzenul și n-propilbenzenul au fost demonstrate în mod repetat în experimente folosind modele animale. Deși mecanismul prin care toți acești solvenți afectează cohleea este probabil similar, ototoxicitatea lor variază foarte mult în funcție de molecule. Etilbenzen și alil benzen sunt mai ototoxice, urmat de stiren , urmat de n-propilbenzen, paraxilen și în final de toluen . Alți solvenți aromatici nu sunt otototoxici la șobolani (de exemplu, meta-xilen și n-butil-benzen). Astăzi, este încă imposibil să se prevadă dacă un solvent este ototoxic pur și simplu din formula sa chimică . Ototoxicitatea solvenților este puternic dependentă de specie: șobolanul , al cărui metabolism este similar cu cel al oamenilor, este foarte sensibil la efectele ototoxice ale solvenților aromatici, în timp ce cobaiul sau chinchilla , care au metabolismuri diferite de cele ale omului, nu sunt.
Solvenții aromatici afectează auzul prin intoxicația celulelor părului, ducând la dezorganizarea membranelor lor. Solvenții profită de membranele fosfolipidice ale sulcusului extern pentru a ajunge la celulele Hensen și Deiters, unde perturbă reciclarea K +. Hiperkaliemie mediului de exterior celulele parului va fi cauza dispariției treptate a treia pentru primul rând. Această semnătură histopatologică este tipică pentru solvenții aromatici. Nu se știe dacă acest model este similar la om, deoarece, desigur, datele histopatologice nu sunt disponibile.
Studiile epidemiologice efectuate la om se confruntă cu mulți factori de confuzie, ceea ce este cu siguranță cauza concluziilor mai puțin clare decât cele efectuate la animale. Într - adevăr, cea mai mare dificultate a acestor studii este de a distinge surditatea indusă de solvenți de cea indusă de zgomot , deoarece în timpul unei măsurători în audiometrie tonală preliminare, ea se manifestă , în ambele cazuri , printr - o scădere a performanței auzului în cadrul ședinței. Vecinătate a lui 4- Frecvențe de 6 kHz. Această crestătură din audiogramă se numește în mod convențional scotom auditiv.
Spre deosebire de solvenții aromatici, solvenții clorurați, cum ar fi tricloretilena, de exemplu, sunt capabili să otrăvească fibrele ganglionare ale tractului auditiv intra-coclear.
În schimb, disulfura de carbon , n-hexanul sau metilbutilcetona (printre altele) nu sunt co-toxice, ci provoacă axonopatii centrale și periferice în sistemele auditive și somatosenzoriale. Sunt mai mult neurotoxici decât cohleotoxici.
Gazele asfixianteMonoxid de carbon (CO) este larg răspândit în activitățile metalurgice și cele din industria chimică . Este prezent și în timpul fenomenelor de ardere (motor cu ardere internă, incineratoare, incendii). Cianhidric (HCN), între timp, este utilizat în industria chimică. Se găsește și în timpul anumitor arderi (foc, fum de țigară). Dacă CO interferează cu funcționarea celulelor de păr , HCN acționează mai mult asupra striului vascular. De cele mai multe ori, efectele auditive ale acestor gaze sunt reversibile. Dar s-a demonstrat că CO potențează traumele sonore prin reducerea capacității de recuperare a celulelor de păr în timpul expunerii la zgomot. Astfel, în prezența CO, riscul auzului apare la un nivel sonor mai scăzut, organul Corti devine mai vulnerabil la zgomot.
MetalePlumb , mercurul , cadmiu și staniu sunt metalele ale căror neurotoxicitate și ototoxicitate au fost demonstrate.
Plumbul și derivații săi se găsesc în baterii, vopsele, vapori de sudură, medii miniere și de rafinare, precum și în industriile sanitare. Studiile epidemiologice la lucrătorii expuși la plumb au arătat că efectul său ototoxic este o consecință a naturii sale neurotoxice .
Derivații organici de mercur pot induce deficiențe de auz la om. Aceste deficite sunt legate de efectele lor neurotoxice, care sunt bine documentate la om și la diferite specii de laborator. Cu toate acestea, este posibil ca și derivații de mercur să afecteze cohleea .
Cadmiu este un metal utilizat în multe procese industriale. Este extrem de toxic pentru multe organe. Timpul de înjumătățire al cadmiului în organism este extrem de lung (câțiva ani); supraexpunerea cronică trebuie deci prevenită pentru a evita orice acumulare în timp. Neurotoxicitatea sa afectează atât sistemul nervos central, cât și organele senzoriale periferice. Deși studiile epidemiologice sugerează o asociere semnificativă între expunerea la cadmiu și pierderea auzului, există puține informații despre mecanismul prin care cadmiul ar putea fi ototoxic și ce structuri ar putea fi vizate. Aplicarea cadmiului la culturile de cohlee are ca rezultat moartea celulelor părului interior și exterior. Aplicarea N-acetilcisteinei previne moartea celulelor, sugerând că stresul oxidativ este implicat în efectele toxice inerente cadmiului.
Staniu și derivații săi organici, cum ar fi tri-n-alchil staniu, trimetiltin și trietiltin sunt puternice bactericide și fungicide care pot provoca pierderea auzului la sobolani ca la cobai. Au fost observate deficite auditive și tulburări cerebeloase ( nistagmus ) la lucrătorii care au inhalat trimetiltin.
Germaniu și mangan pot avea , de asemenea , efecte ototoxice. Aceste două metale sunt prezente în turnătorii , industria sticlei , în fabricile de vopsire și în timpul fabricării sau utilizării îngrășămintelor . S-a demonstrat că germaniu, administrat în doze mari, degenerează dunga vasculară și susține celulele care duc la pierderea auzului.
La om, expunerea cronică la mangan poate cauza o afecțiune gravă numită manganismul , caracterizată prin distonice mișcări asemănătoare cu cele cauzate de Parkinson boala . Manganul este cel mai adesea observat la lucrătorii expuși unor perioade prelungite de concentrații ridicate de mangan în atmosferă, cum ar fi sudorii și minerii .
În mod logic, majoritatea cercetărilor s-au concentrat asupra efectelor expunerii la mangan asupra sistemului nervos central , dar studiile de laborator au arătat că manganul poate fi, de asemenea, toxic pentru sistemul auditiv . În culturile de cohlee de șobolan, manganul acumulează și dăunează celulelor părului , fibrelor nervoase auditive și celulelor ganglionare spirale . În mod surprinzător, celulele părului interior par mai sensibile decât celulele părului exterior. Potențierea efectelor auditive în timpul coexpoziției cu zgomotul a fost demonstrată încă din anii 1970. La om, datele sunt rare, dar câteva studii raportează cazuri de deficiențe auditive la sudorii care sunt expuși cronic la fumurile care conțin mult mangan. Aceste rezultate clinice rămân limitate și trebuie confirmate.
În 2013, la cererea ministerului responsabil cu munca, Agenția Națională de Securitate a Sănătății ( ANSES ) a furnizat o evaluare colectivă de către experți referitoare la recomandările etichetei „ototoxice” pentru a preveni „efectele coexpunerii profesionale. Zgomot și substanțe chimice ". Comitetul de experți specializați (CES) a recomandat atribuirea denumirii „ototoxice” următoarelor substanțe: stiren, toluen și monoxid de carbon. Cu toate acestea, înmartie 2019, doar stirenul poartă această mențiune.