Artemisinin | |||
Identificare | |||
---|---|---|---|
Numele IUPAC | (3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 12S, 12aR) -octahidro-3,6,9-trimetil-3,12-epoxi-12H-pirano [4,3-j] -1,2-benzodioxepin-10 (3H) -una | ||
Sinonime |
(3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 12S, 12aR) -3,6,9-trimetiloctahidro-3,12-epoxi [1,2] dioxepino [4,3-i] izocrom-10 (3H) -ona |
||
N o CAS | |||
N o ECHA | 100.110.458 | ||
Codul ATC | P01 | ||
ZÂMBETE |
O = C1O [C @@ H] 4O [C @@] 2 (C) CC [C @ H] 3 [C @ H] (C) CC [C @@ H] ([C @ H] 1C) [ C @] 34OO2 , |
||
InChI |
InChI: InChI = 1S / C15H22O5 / c1-8-4-5-11-9 (2) 12 (16) 17-13-15 (11) 10 (8) 6-7-14 (3,18- 13) 19-20-15 / h8-11,13H, 4-7H2,1-3H3 / t8-, 9-, 10 +, 11 +, 13-, 14-, 15- / m1 / s1 InChIKey: BLUAFEHZUWYNDE- NNWCWBAJSA-N |
||
Aspect | pudră albă | ||
Proprietăți chimice | |||
Formula brută |
C 15 H 22 O 5 [Izomeri] |
||
Masă molară | 282,3322 ± 0,015 g / mol C 63,81%, H 7,85%, O 28,33%, |
||
Legătură de hidrogen | donator nul (0 kJ mol −1 ) acceptor moderat (5 kJ mol −1 ) |
||
Diametrul molecular | 550 nm | ||
Proprietăți fizice | |||
T ° fuziune | 152 până la 157 ° C | ||
T ° fierbere | descompunere ≥ 193 ° C | ||
Solubilitate | puțin solubil în apă ( 51,9 mg / L -1 la 20 ° C ) sau în uleisolubil în solvenți nepolari ( 51,9 mg / L -1 la 25 ° C , la 298 K și pH = 7,2) |
||
Masa volumică | 1,24 g · cm -3 | ||
Temperatura de autoaprindere | 370 ° C | ||
Presiunea saturată a vaporilor | 2.18E - 06 mmHg (la 25 ° C ) | ||
presiune constantă | 4.92E - 09 atm-m 3 / mol (la 25 ° C ) | ||
rata constantă OH | 4.33E - 11 cm 3 / moleculă-sec | ||
Proprietati optice | |||
Puterea rotativă | + 76 ° ( metanol , 0,5 g · L -1 ) | ||
Precauții | |||
SGH | |||
Avertizare H242, H360D, H410, P210, P273, P314, P391, P410, P420, P402 + P404, H242 : Poate lua foc la încălzire H360D : Poate deteriora copilul nenăscut. H410 : Foarte toxic pentru viața acvatică cu efecte de lungă durată P210 : A se păstra departe de căldură / scântei / flăcări deschise / suprafețe fierbinți. - Fumatul interzis. P273 : Evitați eliberarea în mediu. P314 : Solicitați sfatul medicului dacă vă simțiți rău. P391 : Colectați produsul vărsat. P410 : Protejați-vă de lumina soarelui. P420 : A se păstra departe de alte materiale. P402 + P404 : A se păstra într-un loc uscat. A se păstra într-un recipient închis. | |||
Foc | din NO x poate fi eliberat | ||
Securitate | date de siguranță | ||
Directiva 67/548 / CEE | |||
O NU Simboluri : O : Oxidant N : Periculos pentru mediu Fraze R : R7 : Poate provoca incendii. R50 / 53 : Foarte toxic pentru organismele acvatice, poate provoca efecte adverse pe termen lung asupra mediului acvatic. Expresii R : 7, 50/53, |
|||
Transport | |||
539 : peroxid organic inflamabil Număr ONU : 3018 : PESTICID ORGANOFOSFORIC LICHID TOXIC Clasa: 5.2 Etichetă: 5.2 : Peroxizi organici |
|||
Ecotoxicologie | |||
DL 50 | 5576 mg · kg -1 (șobolani, oral)2571 mg · kg -1 (șobolani, IM ) | ||
CL 50 | 1 ng-240 min ⁄ mL | ||
LogP | LogP3-AA: 2.8 | ||
ADI | 1 g (oral) | ||
Pragul mirosului | inodor | ||
Date farmacocinetice | |||
Metabolism | sânge | ||
Timp de înjumătățire de eliminare. | 1,9 până la 2,6 ore | ||
Depozitare | 2 ani (între 15 și 25 ° C ) | ||
Excreţie | |||
Considerații terapeutice | |||
Clasa terapeutică | antimalaric , antihelmintic | ||
Calea de administrare | oral , intrarectal , IM , IV | ||
Sarcina | nepermis | ||
Conducerea mașinii | fara contraindicatie | ||
Precauții | oral , intrarectal și IM: nici unulPrin IV: anemie hemolitică în 10-25% din cazuriinteracțiunea cu warfarina potasiu, descompunerea prin oxizi de azot | ||
Avertisment medical | |||
Compuși înrudiți | |||
Izomer (i) | galat de octil | ||
Unități de SI și STP, cu excepția cazului în care se prevede altfel. | |||
Artemisinină ( tradițională chineză :青蒿素 ; pinyin : ) este substanța activă a medicamentului izolat din planta Artemisia annua ( tradițională chineză :青蒿 ; pinyin : ), iar proprietățile medicinale este cunoscută în China , deoarece mai mult vechi de peste 2.000 de ani. Este o lactonă sesquiterpenică care poartă o grupă peroxidă care pare a fi vârful de lance al eficacității sale terapeutice.
Este baza celor mai noi și mai eficiente medicamente antimalarice . În studiile clinice de fază III , completat , de asemenea , să demonstreze potențialul său de bun ca un medicament pentru a trata schistosomiasis și gălbează . Testele se desfășoară în faza preclinică , în special cu derivatul său dihidroartemisinină , în scopul tratamentului anumitor tipuri de cancer , inclusiv cele ale sânului , cu mai puține efecte secundare decât chimioterapia clasică.
Planta, care aparține familiei Asteraceae , a fost folosită în herbologia chineză de peste 2.000 de ani. Prima sa utilizare scrisă se găsește într-un text numit Rețete pentru cincizeci și două de boli ( chineză tradițională :五十 二 病 方 ; pinyin : ) datând din 168 î.Hr. AD a descoperit, printre alte texte referitoare la 283 tratamente medicale diferite, într-un mormânt actualizat de pe site-ul Mawangdui și datând din dinastia Han . Una dintre rețete descrie „cum să înmuiați frunzele și ramurile plantei qing hao în apă peste noapte, apoi să beți această apă ca tratament pentru malarie” .
Ge Hong menționează , de asemenea , în cartea sa Manualul de rețete pentru situații de urgență ( Chineză tradițională :肘后备急方 ; pinyin : ) , scrisă la începutul IV - lea secol și naturist Li Shizhen în lucrarea sa Great Treatise pe Herbology ( tradițională Chineză :本草綱目 ; pinyin : ) scrisă între 1552 și 1587 și în care sunt codificate 11.196 de prescripții . Potrivit lui Li Shizhen, preparatul ar trebui să constea dintr- un „smoc de frunze, colectat primăvara sau vara, macerat în două sheng ( chineză tradițională :升 ; pinyin : ) de apă ( adică 2,07 L ) apoi bătut cu un pistil într-un mortar pentru a extrage sucul ” .
Istoria contemporană a artemisininei începe în timpul războiului din Vietnam, când armata nord-vietnameză a construit o întreagă rețea de tuneluri. Pe măsură ce aceste tuneluri colecta toate apa de ploaie, The malaria- care transportă Anopheles rasa in apa stagnanta. Problema crește într-o asemenea măsură încât armata nord-vietnameză ar fi pierdut mai mulți soldați din cauza malariei decât din cauza armelor. Nord vietnamezii au fost apoi transformat în China a lui Mao Zedong pentru a încerca să găsească o soluție.
În 1967 , cercetătorii militari chinezi au început, prin urmare, să studieze remedii tradiționale pe bază de plante cu speranța de a găsi unul eficient împotriva varietății de malarie endemică din peninsula Indochinei . Ei au găsit rapid mugwortul anual și, într-o regiune din China puțin afectată de această boală, au observat că la primul simptom al malariei, locuitorii acestei regiuni au băut, conform unei tradiții vechi de o mie de ani, un decoct din qing hao . De obicei administrat ca macerare , nu a avut efecte secundare vizibile și a părut a fi foarte eficient.
După studierea a peste 2.000 de remedii tradiționale și testarea a 380 de extracte , izolarea artemisininei a avut succes, sub îndrumarea profesorului Tu . Acesta a fost în 1972 că unul dintre cercetători, încercând să extragă substanța activă (e) din frunza anual pelin, a avut ideea originală de a folosi un non - apos solvent ( hexan sau alcool în funcție de versiune). El a obținut (după purificări repetate pe silicagel ) o substanță uleioasă gălbuie pe care a reușit să o cristalizeze într-o pulbere albicioasă ușor solubilă în apă, dar bine în majoritatea solvenților organici ( diclormetan , acetonă ) care prezintă o bună stabilitate termică la temperatură. important, capabil să omoare Plasmodium falciparum in vitro . Au urmat curând acțiunile sale antipaludice și dezvoltarea unui proces simplu de extracție.
Structura sa a fost confirmată în 1979 prin analize cristalografice cu raze X și prin utilizarea unui microscop electronic cu scanare . Este o lactonă sesquiterpenă cu doi atomi de oxigen legați printr-o punte de peroxid deasupra unui inel cu șapte atomi de carbon ( cf. tabelul de mai sus). Are șapte centre de asimetrie care permit un număr mare de stereoizomeri , dar, din fericire, Artemisia annua sintetizează doar unul; cu toate acestea, complet asimetric caracter al moleculei artemisinin face sa artificial sinteza deosebit de dificilă, în special , la costuri acceptabile (prin urmare , utilizarea derivaților semisintetice , cum ar fi artesunat , artemeterul și artether ).
Abia după observarea, la începutul anilor 1990 , a agravării fenomenelor de rezistență a parazitului la medicamentele convenționale precum clorochina sau amodiaquina, companiile farmaceutice au început să se intereseze de aceasta și nu a fost până în 2001 că Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a declarat artemisinina „cea mai mare speranță din lume împotriva malariei” . Cu toate acestea, în 2006 , a recomandat oprirea monoterapiei pentru a evita riscul de rezistență: artemisinina slăbește parazitul, dar nu îl ucide în mod sistematic și are eficacitatea sa maximă în combinație cu alte medicamente anti-malarie ( ACT ). În ciuda acestui fapt, înMai 2009două studii independente au raportat pentru prima dată o creștere semnificativă a rezistenței la artemisinină a P. falciparum în câmpul din Cambodgia , posibil ca rezultat al practicilor și tratamentelor necorespunzătoare, așa cum a prezis în 2006 OMS. În 2021, această rezistență parțială este confirmată în Rwanda .
În 2015 Tu Youyou a primit un premiu Nobel pentru medicină pentru descoperirea sa.
Procesul de separare a substanțelor conținute în frunzele uscate ale pelin anual pentru producerea artemisininei este solubilitate . Fructoză 1,6-bifosfat este mai întâi îndepărtată din compusul amorf , care este transformat în alcool prin reacția redox cu un complex NADPH oxidazei , urmată de o oxidare pentru a se obține o aldehidă care este el însuși transformat în acidul apoi hidroperoxid de foto-oxidare înainte de a primi sale legătură peroxidată . Micronizare se obține la o temperatură de extracție de 62 ° C sub o presiune de 25 MPa , cu ploi , la 45 ° C , printr - o țeavă ø 1000 um . Mărimea materialului granular astfel obținut este de 550 nm .
Biodisponibilitatea artemisininei fiind destul de scăzută ( 51,9 mg / l ), se transformă în derivați semi-sintetici toate având această legătură peroxid:
Prețul de cost este ridicat în comparație cu cel al oricărei molecule 100% sintetice . Este nevoie de 30 până la 35 de tone de plante proaspete întregi la hectar pentru a produce 2,5 până la 3 tone de frunze uscate din care se extrage aproximativ 1,3% artemisinină. Între 2005 și 2008 , acest preț a variat între 120 și 1.200 USD pe kilogram. Cu toate acestea, odată cu sosirea noilor generații de artă anuală care oferă un procent mai mare de substanță activă și optimizarea lanțului de producție , laboratorul farmaceutic Sanofi Pasteur a anunțat, în 2013 , că grupul este acum capabil să o producă. 350 până la 400 de dolari pe kilogram.
Artemisinina este o lactonă sesquiterpenă care poartă o grupă peroxidă care pare a fi cheia eficacității sale. Ar bloca o enzimă care permite parazitului să pompeze calciu și astfel să prevină creșterea acestuia.
În timp ce artemeterul , care este molecula redusă de peroxid a artemisininei, reacționează cu fierul din celulele roșii din sânge pentru a crea radicali liberi care, la rândul lor, distrug membranele parazitului sau anumite celule canceroase și le ucid. Rețineți, totuși, că prezența oricărei substanțe care protejează împotriva daunelor radicale ( antioxidant ) ar putea interfera cu eficacitatea acesteia.
Dacă artemisinina și derivații săi sunt cel mai bine cunoscuți pentru rolul lor terapeutic de primă linie în tratamentul malariei datorate celor cinci specii de Plasmodium responsabile de boală la om, acestea sunt utilizate și în cazurile de bilharzia , distomatoză , leishmanioză viscerală și pancreatită cronică precum și un marker biologic al necrozei hepatice .
Prescripția artemisininei, sub formă de perfuzii , în care apa nu trebuie să fie la fierbere , de frunze uscate de pelin anual se poate dovedi a fi foarte eficiente și rezultate acceptabile au fost obținute cu cure sub formă de ceaiuri de plante. , La să fie folosit în timpul febrei. Cele mai bune rezultate se obțin prin macerare și triturare în apă rece sau prin infuzie în lapte ale cărui lipide favorizează dizolvarea artemisininei.
Cu toate acestea, această utilizare în ceaiul de plante a fost puternic și rapid descurajată de OMS , deoarece această abordare ar putea promova rezistența parazitului la molecula semisintetică de artemeter. Deși aplicarea principiului precauției din partea OMS este lăudabilă, unii au subliniat că nu s-a înregistrat nicio formă de rezistență la artemisinină în China , deși acest ceai de plante a fost folosit singur de aproape 2.000 de ani. Incertitudinea a apărut din noua posibilitate de utilizare sistematică și aplicarea în masă a tratamentelor pe bază de artemisinină de calitate mai mult sau mai puțin variabilă la o populație foarte mare, situație care până acum nu a avut loc. . Acesta este motivul pentru care, în 2002 , OMS a publicat o recomandare clară privind necesitatea utilizării terapiei combinate pe bază de artemisinină (ACT) în țările afectate de rezistența la medicamentele antimalarice convenționale. La sfatul experților internaționali, recomandă introducerea terapiei combinate pentru a înlocui monoterapiile în tratamentul malariei și recomandă în special utilizarea combinațiilor de medicamente care conțin derivați de artemisinină.
Politica de precauție practicată de OMS s-a dovedit a fi realistă deoarece, în 2009, primele cazuri de rezistență a Plasmodium falciparum la artemisinină au fost raportate și confirmate în Asia de Sud-Est . Acesta este modul în careMai 2010, publică o actualizare a recomandărilor sale.
Cu toate acestea, o monoterapie pe bază de artemisinină sau unul dintre derivații săi, cum ar fi arteunatul sau artemeterul, precum și metabolitul lor comun: dihidroartemisinina, administrată sub formă de supozitor , cum ar fi un Rectocap de 200 mg artezinat , poate fi deosebit de utilă în malarie necomplicată atunci când pacienții nu pot ingera (vărsături repetate, incapacitate de a mânca / bea / alăpta, convulsii recurente, fără reacții de durere, comă, fără reacții psihomotorii) sau când nu sunt disponibile prezentări injectabile sau nu pot fi administrate. Rețineți, de asemenea, că utilizarea unei capsule rectale este preferabilă unei injecții intramusculare (IM) , deoarece oricine este capabil să o administreze, nu există riscul de infecție prin ac și timpul de răspuns al produsului este mai rapid. De asemenea, este recomandat prin injectare intravenoasă (IV) ca tratament de primă linie în cazurile de malarie severă .
Această monoterapie (doză unică de 10 mg kg -1 , care este cea mai frecvent recomandată sau minim 8,5 mg kg -1 ) induce o reacție parazitară în decurs de douăsprezece ore și este mai mare decât chinina în decurs de douăzeci și patru de ore. Acesta trebuie urmat, cât mai curând posibil, de un tratament cu o combinație de medicamente dintr-un ACT .
La începutul anilor 1980 , cercetătorii chinezi au descoperit că artemisinina și derivații săi sunt, de asemenea, antihelmintici eficienți împotriva Schistosoma japonicum , unul dintre schistozomii responsabili de bilharzia . Unele studii clinice ale fazei III au fost efectuate la începutul anilor 2000 și cu succes în Africa și China pe alte specii de trematode responsabile de schistosomiază și de fluke .
Cel mai important efect antiparazitar apare atunci când schistozomul se află în stadiul juvenil al schistosomulelor.
În viitor, artemisinin și derivații săi, având în vedere efectele lor secundare scăzute și timpul de înjumătățire semnificativ mai lung (între 1,9 și 2,6 ore pentru artemisinin contra 0,8 și 1,5 timp pentru praziquantel) ar trebui să ocupe un loc important alături de praziquantel, care este în prezent cel mai utilizat medicament pentru tratarea bilharziei.
Cercetările in vitro au arătat acțiunea anticanceroasă a artemisininei combinată cu fierul. Prin oprirea factorului de transmitere E2F1 , artemisinina este implicată în distrugerea celulelor canceroase - studii efectuate asupra cancerului pulmonar și mamar.
Institutul Madagascan de Cercetare Aplicată (Imra) , dezvoltat în 2020 , Covid-Organics , pe baza de plante , inclusiv pelin anual , ceea ce ar face posibilă pentru a lupta impotriva epidemiei Covid-19 . OMS , în timp ce se declara în favoarea medicamentelor tradiționale, cu toate acestea , reamintește că este necesară prudență, atâta timp cât eficiența nu este dovedit științific.
Cercetările efectuate de laboratorul californian Mateon Therapeutics indică faptul că artemisinina ar inhiba puternic multiplicarea virusului care provoacă Covid-19 cu un coeficient de siguranță excelent. În iunie 2020, Dr. Vuong Trieu, CEO al Mateon, a declarat că „eficiența artemisininei rămâne de testat în studii clinice bine controlate și suficient de amănunțite, dar are multe avantaje în lupta împotriva Covid-19”.
Artemisinina este, în general, bine tolerată pe plan enteral și are puține efecte secundare ale tulburărilor sistemului digestiv cel mai frecvent cauzate de hiporexie sau disfagie . Aceste efecte sunt mai frecvente în timpul infecției cu Plasmodium falciparum . Doza sa letală mediană este ușoară ( 5576 mg · kg -1 enteral la șobolanii domestici ). Unele neurotoxicitate și efectele abortive sunt observate în studiile prelungite la șobolani domestice , dar având în vedere rapidă clearance - ul ( timp de înjumătățire între 1,9 și 2,6 ore în plasma din sânge ) și expunerea de scurtă durată ( 3 până la de 5 zile în ) la substanța activă în timpul terapiei , aceste riscuri sunt considerat zero la pacienții malari care nu sunt gravide .
Administrarea prin injecție intravenoasă (IV) poate duce la 10 la 25% dintr - o anemie hemolitică care apar frecvent post-tratament.
Artemisinina este ecotoxică pentru plancton . Sale EC50 este toxic de la 100 mg / l pentru Daphnia , 0,14 mg / l , timp de 72 de ore pentru Chlorophyceae Selenastrum capricornutum și 300 mg / l , timp de 3 ore pentru microorganismele din nămolul activat .