Citocromul P450 3A4 , sau CYP3A4 , este una dintre cele mai importante enzime în joc în metabolismul xenobioticelor în corpul uman. Face parte din sistemul oxidazei cu funcție mixtă. Se găsește în principal în ficat . Dintre citocromii P450 , CYP3A4 este cel care este implicat în metabolizarea celui mai mare număr de substraturi. Prin urmare, este și cel cu cea mai mare concentrație. La om, gena care codifică CYP3A4 se mai numește „CYP3A4”. Clusterul genetic al citocromului P450 este situat la cromozomul 7, pe banda q22.1.
CYP3A4 este un membru al superfamiliei enzimei citocromului P450 . Sunt mono-oxigenaze care catalizează multe reacții care permit metabolismul medicamentelor, precum și sinteza colesterolului , a steroizilor și a altor lipide.
Acestea sunt localizate în reticulul endoplasmatic , iar expresia lor este indusă de glucocorticoizi sau de anumiți agenți farmacologici.
Aproximativ jumătate din medicamentele utilizate în prezent sunt (cel puțin parțial) metabolizate folosind CYP3A4, de exemplu alprazolam, carbamazepină sau colchicină. Această enzimă este, de asemenea, implicată în metabolismul anumitor steroizi și al anumitor agenți cancerigeni .
Pentru majoritatea substanțelor, această metabolizare este inactivantă (fie prin transformarea într-o substanță lipsită de activitate biologică, fie prin facilitarea eliminării acesteia). Cu toate acestea, multe substanțe sunt bio-activate de CYP3A4: Unele medicamente sunt inactive în forma lor inițială și devin active după metabolism (sunt promedicamente ), la fel cum unii compuși inofensivi pot deveni toxici după transformare.
Fătul nu exprimă CYP3A4 în ficat, dar utilizează CYP3A7 în schimb, care are substraturi similare. În prima lună de viață, nivelul CYP3A4 hepatic scade de la aproximativ 0% la 40%. Atinge 72% la 12 luni .
Deși majoritatea CYP3A4 este prezentă în ficat , există și în alte organe unde joacă, de asemenea, un rol important metabolic:
În 1998, mai mulți cercetători au arătat că sucul de grepfrut , și grepfrutul în general, este un puternic inhibitor al CYP3A4. Prin urmare, consumul de grapefruit în timpul tratamentului medicamentos poate reduce eliminarea medicamentului de către organism și poate crește biodisponibilitatea acestuia . Acest lucru poate provoca un supradozaj care poate fi fatal, de exemplu în cazul astemizolului și nifedipinei . Efectul sucului de grapefruit asupra biodisponibilității medicamentelor a fost descoperit inițial în 1989. Prima publicație pe acest subiect a fost publicată în The Lancet în 1991, sub titlul „Interacțiuni ale sucurilor de citrice cu felodipina și nifedipina”, care a fost prima observată clinic interacțiunea dintre alimente și medicamente.
S- a demonstrat, de asemenea, inhibiția datorată unei combinații de soc negru și echinacea .
Au fost identificate peste 28 de SNP-uri (pentru polimorfismul nucleotidic unic , pronunțat "snip") care afectează gena CYP3A4. Cu toate acestea, ele nu provoacă o variabilitate evidentă in vivo . Acest lucru se datorează probabil faptului că CYP3A4 este indus ca răspuns la prezența substratului: cu cât este mai mare cantitatea de substrat, cu atât se exprimă mai mult CYP3A4, ceea ce atenuează variațiile interindividuale.
Funcția CYP3A4 poate fi explorată neinvaziv cu testul ERMBT . Din eritromicina marcată cu carbon 14 este injectată la un pacient și apoi se măsoară activitatea carbonului 14 în aerul expirat, ceea ce permite evaluarea metabolismului eritromicinei.
CYP3A4 este indus de un număr mare de liganzi . Acestea se leagă de PXR ( Pregnane X Receptor ), care formează un heterodimer cu RXR (Retinoid X Receptor) în formă activată. Acest dimer se atașează la regiunea XREM a genei care codifică CYP3A4, ceea ce determină o interacțiune cu regiunile promotor ale genei, crescând expresia CYP3A4.
Cifra de afaceri a CYP3A4 uman variază foarte mult în funcție de locație. La nivel hepatic, timpul de înjumătățire in vivo este cuprins între 70 și 140 de ore, în timp ce experimentele in vitro oferă un timp de înjumătățire între 26 și 79 de ore. La nivel intestinal, timpul de înjumătățire al citocromilor este legat de rotația celulelor intestinale în sine.