Se numesc imunosupresoare ale medicamentelor utilizate în terapia imunosupresoare pentru a inhiba sau preveni activitatea sistemului imunitar . Le folosim:
Imunosupresoarele se împart în cinci grupe:
Glucocorticoizii se atașează la receptorii glucocorticoizi (GR) din citoplasma celulei. Acest tip de receptor este activat prin legarea de tip ligand . După ce un hormon se leagă de receptorul său corespunzător, complexul receptor-ligand format intră în nucleul celulei unde se leagă de elementele de răspuns glucocorticoid (GRE) din regiunea promotor a genelor țintă. Receptorul, atașat astfel la molecula de ADN , interacționează cu factorii de transcripție de bază, provocând reglarea expresiei genice a genelor țintă specifice. Această reglementare poate fi de două tipuri:
Glucocorticoizii obișnuiți nu fac distincție între transrepresie și transactivare și influențează atât genele imune „dorite”, cât și „nedorite” care reglementează funcțiile metabolice și cardiovasculare. În prezent, eforturile de cercetare vizează găsirea glucocorticoizilor care acționează selectiv și care pot suprima doar sistemul imunitar.
Glucocorticoizii scad imunitatea celulară. Aceștia acționează prin inhibarea genelor care codifică următoarele citokine : IL-1 , IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8 și TNF-γ. Scăderea producției de citokine are ca rezultat o proliferare redusă a limfocitelor T. Aceasta scade activitatea acestora și expansiunea clonală a celulelor CD4 + (limfocite T-helper). În acest sens, IL-2 este deosebit de importantă. Glucocorticoizii scad, de asemenea, imunitatea umorală. La fel ca celulele T, celulele B exprimă, de asemenea, cantități mai mici de receptori IL-2 și IL-2. Expansiunea clonală a limfocitelor B este redusă și, în consecință, sinteza imunoglobulinelor este redusă.
Glucocorticoizii influențează toate tipurile de reacții inflamatorii, indiferent de cauza lor. Acestea induc sinteza lipocortinei-1 (numită și anexină-1) care se leagă de membranele fosfolipidice și previne activitatea fosfolipazei A2 , deoarece enzima nu este capabilă să intre în contact cu substratul său , acidul arahidonic . Fosfolipaza A2 este implicată în primul pas în producerea mai multor eicosanoizi . Expresia genelor care codifică ciclooxigenaza (atât COX-1, cât și COX-2) este, de asemenea, redusă. Această enzimă catalizează următoarele reacții metabolice la producerea mediatorilor inflamatori prostaglandine și tromboxani .
Glucocorticoizii stimulează, de asemenea, eliberarea lipocortinei-1 în spațiul extracelular, unde se leagă de receptorii de membrană din leucocite și inhibă diferite fenomene inflamatorii: aderență epitelială, diapedeză, chimiotaxie , fagocitoză , explozie respiratorie (eliberează radicali liberi), eliberarea enzimelor lizozomale , substanțe chimiotactice, activator de plasminogen și eliberarea altor mediatori inflamatori din neutrofile , macrofage și mastocite .
Prin acest mecanism, glucocorticoizii calmează cu succes toate semnele de inflamație, cu toate acestea, nu pot preveni infecția. De asemenea, inhibă fenomenele de reparare a țesuturilor.
Există mulți glucocorticoizi în uz în prezent: cortizol , dexametazonă , hidrocortizon , metilprednisolon (Medrol), prednison , prednisolon printre altele. Ele diferă în ceea ce privește farmacocinetica (factorul de absorbție, timpul de înjumătățire, volumul de distribuție, clearance-ul) și farmacodinamica (de exemplu, capacitatea de activitate mineralocorticoidă: sodiu (Na + ) și retenție de apă ). Deoarece sunt bine absorbite din intestin , acestea sunt administrate în principal pe cale orală (pe cale orală), dar și pe alte căi, cum ar fi aplicarea pielii. Peste 90% dintre ele se leagă de proteine plasmatice diferite , totuși cu specificități de legare diferite. Glucocorticoizii endogeni și unii corticosteroizi sintetici au o afinitate ridicată pentru proteina transcortină (numită și CBG pentru engleză : proteina de legare a corticosteroizilor , adică „ proteina de legare a corticosteroizilor ”), în timp ce toți leagă proteina. Albumina . În ficat, acestea sunt metabolizate rapid prin conjugare cu un sulfat sau acid glucuronic și sunt excretate în urină.
Efectele secundare ale glucocorticoizilor apar numai după tratament antiinflamator și imunosupresor prelungit și în doze mari. Toate efectele lor metabolice sunt considerate secundare (cu excepția utilizării lor ca terapie de substituție pentru disfuncția hipofizară sau insuficiența suprarenală):
Prin urmare, este de o importanță majoră să se utilizeze doar dozele minime eficiente de glucocorticoizi și să se încheie tratamentul cât mai curând posibil.
Citostaticele sunt medicamente care inhibă diviziunea celulară prin deteriorarea sau distrugerea celulelor. Acestea sunt utilizate în principal în tratamentul cancerului, în special prin chimioterapie . Cu toate acestea, ele nu acționează numai asupra celulelor canceroase, ci și asupra tuturor celulelor care se divid rapid. Aceasta este ceea ce constituie efectele secundare ale chimioterapiei. Cu toate acestea, este interesant să le utilizați, deoarece celulele canceroase se împart în general mai repede decât celulele normale.
Articol principal: Citostatice .Limfocitele B și T sunt, de asemenea, celule care se divid rapid. Ei recunosc antigeni specifici și apoi se înmulțesc rapid pentru a asigura producerea unei cantități semnificative de clone pentru răspunsul imun. Acest lucru îi face să fie ținte pentru medicamentele citostatice. Acesta este motivul pentru care medicamentele citostatice pot fi utilizate atunci când există un răspuns imun inadecvat. Aceste tratamente sunt utilizate la o doză mai mică atunci când sunt utilizate în scopuri imunosupresoare decât în tratamentul cancerului. Efectele lor antiproliferative acționează asupra limfocitelor T și B împreună.
Datorită eficienței lor ridicate, analogii purinici sunt utilizați cel mai frecvent.
Agenți alchilanțiReprezentanții principali ai acestei clase sunt muștarul (ciclofosfamida), nitrozureele, sărurile de platină (printre altele). Efectul lor citostatic se realizează prin interacțiunea directă cu ADN-ul (acidul dezoxiribonucleic).
Ciclofosfamida este cu siguranță una dintre cele mai puternice substanțe imunosupresoare. Inhibă replicarea ADN-ului prin realizarea de legături covalente între molecule. În doze mici, este un tratament foarte eficient în tratamentul lupusului eritematos sistemic, a anemiilor hemolitice autoimune, a bolii Wegener și a altor boli autoimune. În doze mari, există riscul de pancitopenie și cistită hemoragică.
Ele sunt reprezentate de analogi ai acidului folic (metotrexat), analogi ai purinelor (azatioprină, mercaptopurină), pirimidină și inhibitori ai sintezei proteinelor. Aceștia acționează asupra acizilor nucleici.
MetotrexatMetotrexatul este un analog de acid folic. (funcționează prin legarea la o enzimă - [dihidrofolat reductază] - și previne sinteza unui derivat al acidului folic - tetrahidrofolatul. Acest lucru împiedică sinteza ADN-ului, ARN-ului și, prin urmare, a sintezei proteinelor, deoarece acidul folic este implicat în sinteza anumitor aminoacizi - serină și metionină.) Se utilizează în tratamentul bolilor autoimune (cum ar fi artrita reumatoidă) și a transplanturilor de organe.
AzatioprinaAzatioprina este imunosupresorul citostatic primar (antiproliferativ). Este utilizat pe scară largă în timpul transplanturilor de organe pentru a controla reacțiile de respingere. Funcționează prin inhibarea sintezei ADN prin antagonism cu baze purinice. Previne proliferarea clonală a limfocitelor în momentul inducerii răspunsului imun și astfel afectează toate celulele imune și răspunsul umoral . Este, de asemenea, utilizat ca terapie pentru anumite boli autoimune.
Antibiotice citotoxice Alte citostaticeAnticorpii sunt utilizați în prevenirea respingerii acute, deoarece oferă imunosupresie rapidă și profundă.
Anticorpii policlonali (imunoglobuline polivalente) sunt obținuți prin reacția serului animal (de exemplu iepure) cu limfocite sau celule timice umane. Se utilizează anti limfocite Ab și anti timocite Ab. Acestea fac parte din tratamentul reacțiilor acute de respingere rezistente la corticosteroizi și în timpul transplanturilor de măduvă osoasă (pentru a evita reacțiile gazdă-grefă). Sunt utilizate în plus față de alte terapii imunosupresoare, pentru a reduce doza și toxicitatea lor.
Anticorpii monoclonali sunt direcționați împotriva antigenelor specifice. În acest fel, ele provoacă mai puține efecte secundare. Cele mai interesante sunt anticorpii direcționați împotriva receptorului IL-2 (CD 25) și CD 3. Aceștia sunt utilizați în prevenirea respingerii organelor transplantate, dar și pentru distrugerea anumitor subpopulații de limfocite.
O altă familie de anticorpi monoclonali utilizată pe scară largă în tratamentul limfoproliferărilor sau a anumitor boli autoimune autoanticorpi este familia anti-CD20. Purtat de limfocitele B în general, acest tratament permite epuizarea limfocitelor B ducând la agamaglobulinemie, precum și încetarea simptomelor autoimune legate de acești autoanticorpi.
Noi molecule de acest tip sunt așteptate în viitor.
Anticorpi împotriva receptorilor de celule T. Anticorpi împotriva receptorilor IL-2Ciclosporină și tacrolimus sunt inhibitori ai calcineurinei . Ciclosporina este utilizată din 1984, este una dintre cele mai utilizate terapii imunosupresoare.
Când celulele T helper interacționează cu un antigen, concentrația intracelulară de calciu crește; aceasta are ca rezultat activarea calcineurin fosfatazei intracelulare. Calcineurina activează diverși factori de transcripție, care sunt utilizați pentru transcrierea IL-2 (interleukina 2). IL-2 are rolul de a activa limfocitele T helper și conduce la producerea altor citokine. Prin urmare, există o activare a limfocitelor citotoxice și a limfocitelor NK.
Acționarea în amonte de producția de IL-2 ar avea un rol în mărimea răspunsului imun.
Ciclosporina poate fi administrată pe cale orală sau IV. Atinge concentrația plasmatică maximă trei-patru ore mai târziu. Concentrația țesutului este de patru ori mai mare decât concentrația plasmatică. În celule, interacționează cu o proteină citoplasmatică din familia imunofilinelor, ciclofilina. Acest complex poate lega calcineurina și o poate inhiba. Ciclosporina este metabolizată de ficat și excretată în bilă, timpul său de înjumătățire este de aproximativ 24 de ore.
Ciclosporina este indicată pentru tratamentul reacțiilor de respingere acută, dar, din cauza nefrotoxicității sale, este înlocuită din ce în ce mai mult cu noi imunosupresoare. Efectele nedorite sunt nefrotoxicitatea (30 până la 70% dintre pacienți) în principal prin distrugerea tubulilor proximali; hipertensiune arterială, tromboză venoasă, cefalee, parestezie, hiperkaliemie și hiperuricemie.
Articol principal: Opioid
Acidul micofenolic este un ingredient activ constând din micofenolat de mofetil (MMF) și micofenolat de sodiu , o substanță nouă. Acționează ca un inhibitor necompetitiv, selectiv și reversibil al inozinei monofosfat dehidrogenazei (IMPDH), o enzimă cheie în sinteza de novo a guanozinei (o nucleotidă). Spre deosebire de alte celule din corpul uman, limfocitele B și T sunt mult mai dependente de sinteza de novo a guanozinei.
FTY120 este o modificare roman imunosupresiv sintetic chimic al ISP-1 metabolit al ciupercii Iscaria sincaliri . Este un analog structural al sfingozinei care este fosforilată de sfingozin kinază în celulă. FTY120 crește expresivitatea sau modifică funcția anumitor molecule de adeziune ( integrina α4 / β7 ) în limfocite, astfel încât acestea să se acumuleze în țesutul limfatic (ganglioni limfatici) și să existe mai puțină din circulație. Prin urmare, diferă de toți ceilalți imunosupresori cunoscuți.