Benfluorex

Benfluorex
Imagine ilustrativă a articolului Benfluorex
Identificare
Numele IUPAC ( RS ) -2 - ({1- [3- (trifluormetil) fenil] propan-2-il} amino) etil benzoat
Sinonime

benfluramat
S780
SE780
N - (2-benzoiloxietil) norfenfluramină

N o CAS 23602-78-0
N o ECHA 100.041.601
N o EC 245-777-9
Codul ATC A10 BX06
PubChem 2318
ZÂMBETE c1 (cc (ccc1) C (F) (F) F) C [C @@ H] (NCCOC (c1ccccc1) = O) C
PubChem , vizualizare 3D
InChI InChI: vizualizare 3D
InChI = 1 / C19H20F3NO2 / c1-14 (12-15-6-5-9-17 (13-15) 19 (20,21) 22) 23-10-11-25-18 (24) 16-7-3-2-4-8-16 / h2-9,13-14,23H, 10-12H2,1H3
Proprietăți chimice
Formulă C 19 H 20 F 3 N O 2   [Izomeri]
Masă molară 351,3628 ± 0,0174  g / mol
C 64,95%, H 5,74%, F 16,22%, N 3,99%, O 9,11%,
Ecotoxicologie
DL 50 2300  mg · kg -1 (șoarece, oral )
108  mg · kg -1 (șoareci, ip )
LogP 4.670
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate 0%
Metabolism 1. norfenfluramină-etanoat
(sau S1475)
2. norfenfluramină
3. N - (2-hidroxietil) norfenfluramină (sau S422)
Excreţie

în principal metaboliți renali
Considerații terapeutice
Calea de administrare Oral
Unități de SI și STP, cu excepția cazului în care se prevede altfel.

Benfluorex , comercializat sub numele de mediator de către laboratoarele Servier 1976-2009, este un ingredient activ farmaceutic, chimic aproape de norfenfluramine , o substanță toxică în sine foarte aproape de amfetamină . Din 1976 până în 2009, aproape două milioane de persoane au fost prescrise Mediator.

Recunoașterea toxicității benfluorexului a dus la stoparea comercializării sale în mai multe țări. În Franța, a fost abia în 2009 datorită luptei conduse de Irène Frachon , pneumolog la Spitalul Universitar din Brest , care a făcut posibilă dezvăluirea aventurii Mediator . Celelalte fenfluramine , de asemenea toxice, nu mai erau comercializate din 1997.

Ministerul Sănătății din Franța indică faptul că Mediatorul a cauzat moartea a cel puțin 500 de persoane .

Prin oprirea 20 septembrie 2017, Curtea de Casație recunoaște responsabilitatea laboratoarelor Servier, confirmând imputabilitatea tulburărilor cardiovasculare către Mediator:

„Starea cunoștințelor științifice nu a făcut posibilă ignorarea riscurilor de HAP ( hipertensiune arterială pulmonară ) și de boală valvulară indusă de benfluorex. "

Istoric

Marketing si vanzari

Benfluorex a fost comercializat din 1976 până în 2009 în Franța de grupul Servier, în special ca medicament indicat în tratamentul diabetului de tip 2 , cunoscut sub numele de „gras” (deoarece este asociat cu supraponderalitatea). De asemenea, a fost prescris, cu excepția indicațiilor terapeutice rambursabile, pacienților care doresc să slăbească. O consecință a prescripției fără etichetă este că feedback-ul informațiilor de farmacovigilență (efecte adverse) este redus, deoarece medicii se pot teme - în cazul prescripțiilor care nu sunt etichetate - de angajarea responsabilității lor.

Laboratoare Servier vândute 1 st iunie 1984 la 30 septembrie 2010„În total 134.458.828 unități de mediator. Aceste vânzări au generat o cifră de afaceri de aproape 500 de milioane de euro. Numărul pacienților tratați între 1976 și 2009 este estimat la 5 milioane , cu o durată medie de administrare a produsului de aproximativ optsprezece luni. Trei milioane de luni de tratament au fost livrate între 2002 și 2007. Peste 300.000 de pacienți li s-au prescris în fiecare an. Șapte milioane de pachete au fost vândute în fiecare an. "

Afacerea mediatorului

În urma activității lui Irène Frachon , medicamentul a fost retras de pe piață în Franța la sfârșitul anului 2009. Ulterior, Irène Frachon a luptat pentru a obține despăgubiri pentru victimele mediatorului. Vorbim apoi despre scandalul Mediatorului .

Din cel puțin 1990, Servier știe că benfluorex provoacă apariția norfenfluraminei în organism .

În noiembrie 2010, Afssaps a estimat că acest medicament a cauzat cel puțin 500 de decese în Franța. Cu toate acestea, circulă cifre mai alarmante: îndecembrie 2010, un studiu realizat de epidemiologi comandat de Afssaps a estimat că, luând în considerare decesele care urmează să vină, numărul victimelor Mediator ar fi mai degrabă între 1.000 și 2.000 de decese. Acești cercetători INSERM și-au perfecționat apoi estimarea prin evaluarea numărului de decese la 1.320, ceea ce ar implica zeci de mii de cazuri de boală valvulară, deoarece doar o minoritate foarte mică dintre ele duce la deces.

Agenția franceză pentru siguranța sănătății Produse (Afssaps) a finalizat înfebruarie 2012 o serie de întrebări și răspunsuri pentru pacienții care au fost tratați cu Mediator.

Un studiu publicat pe 23 ianuarie 2014, pe baza revendicărilor și, prin urmare, pe baza cazurilor reale și nu a estimărilor statistice, rezultă cifre mai mici. Dintr-un eșantion reprezentativ de 1.784 de cazuri studiate de grupul de experți ONIAM, 293 de opinii pot fi atribuite Mediatorului. Prin extrapolarea acestor 293 de cazuri la toate dosarele examinate de ONIAM, ar trebui redus numărul bolii valvulare (care nu înseamnă deces) legat de mediator.

Cazul Mediator se încheie în Martie 2021 printr-un proces care condamnă Servier și Agenția pentru medicamente.

Cronologie detaliată

1960-1980

1981-1991

1993-1999

2000-2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

În 2012, rezultatele unui studiu finanțat de laboratoarele Servier au apărut în rândul unei populații de diabetici care toți primeau deja tratament antidiabetic și au fost tratați în plus, după tragere la sorți, timp de un an, fie prin benfluorex, fie prin pioglitazonă . Pacienții urmau să primească o ecografie cardiacă inițială și apoi după un an de tratament. Studiul arată că după un an de tratament, riscul dezvoltării sau agravării bolii valvei este mult mai mare în grupul cu benfluorex comparativ cu celălalt grup (82/304 pacienți versus 33/300). Riscul de deteriorare a mai multor supape este, de asemenea, mult crescut (16/304 versus 1/300).

2014

Confruntat cu critici legate de numărul scăzut de opinii pozitive emise, ONIAM indică faptul că responsabilitatea Mediatorului pentru apariția patologiilor menționate mai sus trebuia stabilită „pe baza unei legături directe și sigure”. Cu toate acestea, numărul cazurilor în care se recunoaște răspunderea ar trebui să crească, de la o hotărâre a Curții de Casație a10 iulie 2013 potrivit căruia această responsabilitate poate fi stabilită "pe baza unor prezumții serioase, precise și concordante".

2016

Peste 6.000 de dosare au fost depuse la ONIAM. Dar pacienții nu au răsturnat încă prezumția de fraudă. Potrivit Irène Frachon, „Experții presupun că orice victimă care solicită despăgubiri este un fraudator. "

9 noiembrie 2016, Consiliul de stat confirmă analiza Curții de Apel Administrativ din Paris , „care a decis că abia din 1999 statul a comis o culpă prin faptul că nu a luat măsuri de suspendare sau retragere a autorizației de introducere pe piață pentru Mediator” .

2021

Cazul Mediator se încheie înMartie 2021 printr-un proces care condamnă Servier și Agenția pentru medicamente, la amenzi, suspendarea pedepselor de închisoare și despăgubirea victimelor.

Prezentare - Dozare

Date clinice

Indicații terapeutice

Înainte de retragerea sa pe 30 noiembrie 2009, benfluorex este indicat pentru tratamentul diabetului de tip 2 sau al diabetului insulino-dependent. Este, de asemenea, prescris persoanelor care doresc să slăbească.

Contraindicații

Proprietăți farmacologice

Potrivit IGAS, laboratorul a înșelat autoritățile sanitare. Benfluorex nu are activitate farmacologică specifică; este precursorul unei molecule active (și toxice), norfenfluramina , apropiată de amfetamină. Potrivit raportului IGAS, „Această„ admitere ”că benfluorexul este doar un precursor, adică o moleculă care nu are în sine activitate farmacologică, laboratoarele Servier au căutat, după ce au recunoscut-o, să îi facă pe oameni să o uite, eliminând un propoziție care evocă această caracteristică a unui document comunicat Afssaps în 1999 ” (cu caractere aldine în text).

Proprietăți farmacodinamice

Benfluorex (Mediator) și Isomeride funcționează ambele printr-un metabolit identic, norfenfluramina; de aceea au caracteristici farmacologice foarte asemănătoare. Ambele produse au demonstrat eficacitatea hipoglicemiantă dublu-orb împotriva placebo, dar această eficacitate este mai mică decât cea a anti-diabeticilor standard, cum ar fi metformina .

Această activitate anorectică, sau inhibitor al apetitului (neoficial, din moment ce indicația validată de Agenția pentru medicamente este: „anumite forme de diabet”), care a fost prezentată medicilor de către reprezentanții medicali ai Servier., Ceea ce explică distribuția geografică a vânzărilor. : conform datelor CNAM, Mediatorul a atins recorduri de consum pe coasta mediteraneană.

Metabolit toxic pentru valve cardiace produse de aceste două medicamente este norfenfluramine . Norfenfluramina nu este prezentă în comprimatele de izomeride sau mediator: este produsă prin modificarea acestor medicamente - sau a metabolismului - în organism. În mare măsură, benfluorex (Mediator) este un promedicament de norfenfluramină.
Nivelul de expunere la norfenfluramină este similar indiferent dacă se ia mediator sau izomerid, dar variază de la persoană la persoană. Factorii asociați cu această variabilitate nu sunt cunoscuți.

Proprietăți farmacocinetice și metabolism

Benfluorex este complet metabolizat. Acesta circulă în plasma sanguină doar la niveluri nedetectabile, deoarece „s-a transformat imediat în metabolitul său S422, apoi în metabolitul S1475 și norfenfluramină (S585)” , care este un puternic inhibitor al apetitului . Benfluorex este un promedicament , un ester benzoic care, hidrolizat rapid, dă alcoolului S422, care se oxidează pentru a da acidul S1475; acești doi derivați au o durată de viață foarte scurtă și cedează rapid norfenfluraminei (S585).

Interdicţie

Pus pe piață în Franța în 1976, Mediatorul va fi retras de pe piața belgiană în 1978, de pe piața elvețiană în 1997 și spaniola în 2003. Mediatorul a scăpat de interdicția din 1997. Când a fost retras în Franța la sfârșitul anului noiembrie 2009, aproximativ 200.000 de pacienți erau încă tratați cu benfluorex.

Proceduri administrative și legale

Numeroase proceduri judiciare sunt inițiate de persoane care se consideră victime ale produsului și neinformate cu privire la riscurile hipertensiunii arteriale pulmonare și a bolilor valvei cardiace.

Jacques Servier

Într-o carte intitulată Le Médicament: inventer ou morte , publicată de La Table Ronde în 1982 , Jacques Servier și-a prezentat punctul de vedere cu privire la industria medicamentelor , pledând pentru o mai mare libertate pentru industria farmaceutică și regretând schimbările. Controale care sunt prea costisitoare, „înăbușitoare” pentru creativitate, precum și tendința către „controale mai grele” . El a considerat că „cel mai dezastruos pentru noi este multiplicitatea inițiativelor autorităților publice. Atât de multe organisme acumulează reglementări încât reușesc să creeze o atmosferă de hărțuire administrativă incompatibilă cu viața " și au considerat că " este bunul simț al liderilor din industria farmaceutică, colorate cu o obsesie reală pentru a evita orice posibilitate de accident. Medicamentele nu părăsesc niciodată [laboratoarele] până când animalele nu le-au luat probe. "

În anii ’90 , laboratoarele Servier au dominat piața pentru suprimantele poftei de mâncare, medicamente care cresc senzația de sațietate, în special în ceea ce privește zaharurile, și fără efectele captivante și captivante ale produselor mai vechi, cu două produse: Isomerida, apoi Mediatorul. Izomerida, suspectată de promovarea hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP), a fost retrasă de pe piață în 1997. În același timp, directorul științific al Servier a fost trezorierul Societății franceze pentru farmacovigilență și terapie .

Din nou, la începutul anului 2011, Pierre Schiavi, directorul diviziei științifice „farmacologie și geriatrie” de la Servier, a fost, de asemenea, trezorier al Societății franceze pentru farmacologie și terapie.

Jacques Servier , președinte și fondator al laboratorului care îi poartă numele, a fost numit Marea Cruce a Legiunii de Onoare de către președintele Sarkozy ,31 decembrie 2008. Acesta din urmă a fost anterior unul dintre avocații grupului Servier.

În ceea ce privește decesele imputabile Mediatorului, Jacques Servier a declarat, la începutul anului 2011:

„Cinci cenți este un număr foarte bun de marketing, dar sunt doar trei decese. "

Jacques Servier, care trebuia să se prezinte pentru înșelăciune agravată într-un proces penal amânat pentru 2015, a murit pe 16 aprilie 2014. Acțiunea publică împotriva sa este, prin urmare, stinsă, dar moartea sa nu pune capăt procedurilor împotriva grupului.

Note și referințe

  1. calculate în masă moleculară de „  masele atomice ale elementelor 2007  “ pe www.chem.qmul.ac.uk .
  2. "International Symposium on Amphetamines and Related Compounds, Proceedings, Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Milan, 1969," Costa, E. și S. Garattini, eds., New York, Raven Press, 1970Vol. -, pag. 21, 1970
  3. "International Symposium on Amphetamines and Related Compounds, Proceedings, Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Milan, 1969," Costa, E. și S. Garattini, eds., New York, Raven Press, 1970Vol. -, pag. 21, 1970.
  4. (în) „  benfluorex  ” pe ChemIDplus , accesat la 16/11/2010
  5. Raport și anexe despre mediator, de IGAS, comandat de ministrul muncii, ocupării forței de muncă și sănătate și secretarul de stat pentru sănătate, pentru a pune în lumină succesiunea evenimentelor și alegerilor referitoare la la acest medicament pentru a înțelege mecanismele de luare a deciziilor.
  6. A fost prezent și în medicamentul generic Benfluorex 150 mg din laboratoarele Mylan și Benfluorex 150 mg din Qualimed.
  7. „Mediator: Această otravă i-a permis lui Servier să câștige 1 miliard de euro” , Le Point , 22 septembrie 2019.
  8. Articolul despre fenfluramină oferă indicații privind cronologia retragerii fenfluraminelor în mai multe țări spre sfârșitul anului 1997.
  9. Frank Browning și John Gerassi, Criminal History of the United States , New World,2015, p.  8.
  10. „Mediator: Servier Responsibility validated” , Le Figaro , 22 septembrie 2017.]
  11. „Mediator: responsabilitatea Laboratoarelor Servier este sigilată” , Dalloz actualité,1 st decembrie 2017.
  12. „Mediatorul va fi responsabil pentru 500 până la 1000 de decese în Franța” , Le Monde , 13 octombrie 2010.
  13. Nathalie Courret, „  Mediator în afara AMM: care este responsabilitatea medicilor?  » , Pe santemagazine.fr , Revista Santé ,11 iulie 2013.
  14. „Servier Laboratories, anatomy of a system” , Eliberare , 20 septembrie 2019.
  15. Lefigaro.fr , „  Mediator, le scandale sanitaire  ” , pe lefigaro.fr (accesat la 20 octombrie 2016 ) .
  16. „  Scandalul mediatorului și al lui Jacques Servier  ”, LExpress.fr ,20 octombrie 2016( citiți online , consultat la 20 octombrie 2016 ).
  17. „  Scandalul mediatorului: răspunderea civilă a lui Servier reîncercată în apel  ”, Le Monde.fr ,3 martie 2016( ISSN  1950-6244 , citit online , consultat la 20 octombrie 2016 ).
  18. Studiu Ings & Gordon, 1990, citat p.  6 din raportul studiului Servier Farmacocinetica metaboliților benfluorex ... 1993.
  19. „Mediator: Bertrand recomandă ca toți pacienții să se consulte”, dispeceratul Agence France-Presse .
  20. Vezi pe lefigaro.fr .
  21. A se vedea pe Le Monde.fr din 9 februarie 2012.
  22. „Estimarea deceselor cauzate de insuficiența valvulară atribuită utilizării benfluorexului în Franța”.
  23. Informațiile Mediator® pentru pacienți.
  24. „Mediator: 8.350 de dosare depuse la ONIAM, 293 opinii pozitive de despăgubire” Le Quotidien du Médecin , 23 ianuarie 2014.
  25. SUA 3.607.909
  26. brevet francez FR 6564M
  27. De ce a durat atât de mult afacerea Mediator să explodeze?, Le Monde, 23 noiembrie 2010
  28. OMS Chronicle, volumul 25, n o  3 martie 1971
  29. OMS, Utilizarea tulpinilor comune în selectarea denumirilor internaționale nonproprietare (INN) pentru substanțe farmaceutice , Geneva, 2002, p.  89-90
  30. Denumiri internaționale internaționale, OMS
  31. JM Kay, Paul Smith, Donald Heath, „  Aminorex și circulația pulmonară  ”, Thorax , vol.  26, n o  3,5 ianuarie 1971, p.  262-270 ( ISSN  1468-3296 , PMID  5089490 , DOI  10.1136 / thx.26.3.262 , citit online , accesat la 6 iunie 2012 )
  32. Mediator: copilul „ascuns” al amfetaminei, Science et Avenir, 18 ianuarie 2011
  33. Philippe Lechat (2010), „Proprietăți farmacologice ale benfluorexului” .
  34. "Laboratorul Servier implicat pentru un alt medicament, Protelos" Le Monde , 7 septembrie 2011.
  35. Articol de pe site-ul Marianne, „Mediator: criticat în 1976, imediat ce a fost introdus pe piață” .
  36. A se vedea pe tempsreel.nouvelobs.com .
  37. „Încă din 1977, belgienii au refuzat să comercializeze mediatorul” Le Figaro , 31 ianuarie 2011.
  38. JG Douglas și colab., Hipertensiune pulmonară și fenfluramină , British Medical Journal, octombrie 1981
  39. Vezi la ncbi.nlm.nih.gov .
  40. A se vedea pe sciencedirect.com .
  41. A se vedea pe sciencedirect.com .
  42. BH Gordon (1993) Farmacocinetica metaboliților benfluorexului în administrare cronică [... la voluntari umani Raport Servier nr. 93-5792-001]
  43. [1] F. Brenot și colab., Hipertensiunea pulmonară primară și utilizarea fenfluraminei , British Heart Journal, decembrie 1993
  44. Mediator: Câte decese? , Le Monde , 24 august 2010
  45. Mediator: schizofrenie de la Agenția pentru medicamente lefigaro.fr 25.01.2011
  46. L. Abenhaïm și colab., Medicamentele care suprimă apetitul și riscul de hipertensiune pulmonară primară , New England Journal of Medicine, 29 august 1996
  47. Mediatorul interzis în Elveția în 1997, Le Monde, 21 ianuarie 2011
  48. Mediator: consiliul ordinului a sancționat prescripțiile suplimentare , Le Monde , 18 decembrie 2010
  49. Mediator: agenția pentru medicamente îngrijorată din 1998 , Le Figaro , 1 ianuarie 2010
  50. Mediator: asigurări de sănătate avertizate în 1998 , Le Figaro , 17 decembrie 2010
  51. „Detalii despre fostul director general al Agenției Medicamentelor”, Le Figaro , 11 ianuarie 2011
  52. Mediator, suprimant al apetitului periculos și tolerat de mult , Eliberare , 16 noiembrie 2010
  53. Experții au avertizat despre pericolele Mediatorului în 1999 , Le Figaro , 22 decembrie 2010
  54. [PDF] „  Rolul posibil al receptorilor valvulari ai serotoninei 5-HT2B în cardiopatia asociată cu fenfluramina  ”.
  55. (ro) Rothman și colab. „Dovezi pentru o posibilă implicare a receptorilor 5-HT2B în valvulopatia cardiacă asociată cu fenfluramina și alte medicamente serotoninergice” Circulație , decembrie 2000
  56. (en) Rafel Ribera J, R Casañas Muñoz, Anguera Ferrando N, N Batalla Sahún Castro Cels A, Pujadas Capmany R "  Boală cardiacă valvulară asociată cu benfluorex  " , Rev Esp Cardiol , vol.  56, n o  2Februarie 2003, p.  215-216 ( PMID  12605770 , citiți on - line )
  57. În 2003, Spania retrage mediatorul de pe piață, Le Figaro, 23 noiembrie 2010
  58. Mediator, la sfârșitul unui supresor poftei de mâncare, de Eliberare , 1 st iunie 2010
  59. CNPV din 29 noiembrie 2005, afssaps.fr
  60. „  Ar fi nevoie de un Prescript pentru publicul larg!  » , Pe arretsurimages.net ,21 ianuarie 2011(accesat la 23 ianuarie 2011 )
  61. „În Spania, apariția tulburărilor cardiace grave cu benfluorex, asemănătoare cu cele observate la fenfluramină și dexfenfluramină, a dus la retragerea de pe piață a specialităților farmaceutice care conțin benfluorex în martie 2003. Revista Prescrire consideră că autoritățile franceze ar fi bine sfătuit să urmeze exemplul Spaniei. „The Review PRESCRIBE , 1 st septembrie 2005
  62. Chained Duck , 12 ianuarie 2011
  63. octombrie 2009: Când Afssaps a autorizat genericele Mediatorului ..., Le Figaro, 20 decembrie 2010
  64. Decizia AFSSAPS
  65. Irène Frachon și colab., Benfluorex și Boala cardiacă valvulară inexplicabilă: un studiu de caz de control , PLOS One , aprilie 2010. DOI : 10.1371 / journal.pone.0010128
  66. Cartea Mediator, câți morți? dat în judecată. Decizia la 7 iunie, telegrama , 1 st iunie 2010
  67. Cum a fost construită estimarea a 500 de decese datorate luării Mediatorului, Le Monde , 30 noiembrie 2010
  68. Alain Weill, Michel Païta, Philippe Tuppin, Jean-Paul Fagot, Anke Neumann, Dominique Simon, Philippe Ricordeau, Jean-Louis Montastruc și Hubert Allemand, Benfluorex și bolile cardiace valvulare: un studiu de cohortă a unui milion de persoane cu diabet zaharat. , Farmacoepidemiologie și siguranța medicamentelor (2010)
  69. Mediator: un al doilea studiu confirmă riscul, Le Figaro , 15 octombrie 2010
  70. Mediatorul va fi responsabil pentru 500 până la 1.000 de decese în Franța, Le Figaro , 13 octombrie 2010
  71. Mediatorul ar fi ucis 500 de oameni în 30 de ani, potrivit Afssaps, Le Monde, 16 noiembrie 2010
  72. Afacerea Mediator®, o „fabricație” conform Servier, Le Figaro , 21 noiembrie 20100
  73. Vezi pe lejdd.fr .
  74. Vezi pe lexpress.fr .
  75. Vezi pe lefigaro.fr .
  76. „Medicamentele: măsuri urgente pentru restabilirea încrederii” ( Impact Médecine nr .  347 p.  4-5 - 20/1/2011) aviz 1856.
  77. „Farmacovigilenței i se va face un lifting facial: din trecut, o ardezie curată” Le Quotidien du Médecin , n o  8885, p.  4 , 14 ianuarie 2011.
  78. Acar J., „Benfluorex, boala valvei și moartea: o altă privire” .
  79. Hill C. „Mortalitatea atribuibilă benfluorexului (Mediator)” La Presse Médicale , 2011, vol. 40, p.  462-469 . DOI : 10.1016 / j.lpm.2011.03.001 , articol .
  80. Senat: Raport de informare nr .  675 - 28 iunie 2011
  81. Mediator: cum a corectat Servier raportul Senatului lefigaro.fr
  82. Jacques Servier își dă afară numărul doi - lemonde.fr
  83. Mediator: Academia îl menține pe senatorul acuzat - lefigaro 27 februarie 2017
  84. (en) Derumeaux G, Ernande L, Sérusclat A, E Servan, Bruckert E. și colab. „Dovezi ecocardiografice pentru toxicitatea valvulară a Benfluorex: un studiu randomizat dublu-orb la pacienții cu diabet zaharat de tip 2” PLOS One , 2012, vol. 7 (6): e38273. DOI : 10.1371 / journal.pone.0038273
  85. Lansare, 20 mai 2016
  86. „  Responsabilitatea statului în afacerea Mediatorului  ” , pe conseil-etat.fr ,9 noiembrie 2016.
  87. VIDAL 1997, Paris.
  88. sau enantiomerul său S, pentru izomeridă
  89. MEDIATOR-BIAM
  90. ISOMERIDĂ-BIAM
  91. Mediator: ciudatul efect mediteranean (mediapart)
  92. „  MEDIATOR: Recunoscut ca periculos în 1995, conform raportului IGAS  ”, jurnal Santé ,18 ianuarie 2011( citește online )
  93. „  Proprietățile farmacologice ale benfluorexului - Dr. Philippe Lechat, Afssaps  ” [PDF] , pe ANSM (accesat la 25 mai 2018 )
  94. Alegeți: începutul unui proces extraordinar , 22 septembrie 2019
  95. Diabet: 3 medicamente retrase, Le Figaro, 26 noiembrie 2009
  96. „Mediator: a Guine doctor exhumes a old book by Jacques Servier” on lavoixdunord.fr , Monday, April 18, 2011.
  97. Senat - Misiune comună de informare asupra mediatorului.
  98. "Mediator, la sfârșitul supresor poftei de mâncare" , Libération , 1 st iunie 2010.
  99. „Mediator: Bertrand„ uimit ”de cuvintele lui Servier” , Le Parisien , 6 ianuarie 2011.
  100. „Jacques Servier, fondatorul laboratoarelor cu același nume, este mort” , lefigaro.fr , 16 aprilie 2014.]

Vezi și tu

Bibliografie

Filmografie

Articole similare

linkuri externe