Fenfluramină | |
Fenfluramină R- enantiomer (sus) și ( S ) -fenfluramină (jos) | |
Identificare | |
---|---|
Numele IUPAC | ( RS ) - N -etil-1- [3- (trifluormetil) fenil] propan-2-amină |
N o CAS |
D sauS(+) L sauR(-) |
(RS)
N o ECHA | 100.006.616 |
Codul ATC | A08 |
ZÂMBETE |
FC (F) (F) c1cccc (CC (C) NCC) c1 , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C12H16F3N / c1-3-16-9 (2) 7-10-5-4-6-11 (8-10) 12 (13,14) 15 / h4-6,8- 9.16H, 3.7H2.1-2H3 |
Proprietăți chimice | |
Formulă |
C 12 H 16 F 3 N [Izomeri] |
Masă molară | 231,2573 ± 0,0109 g / mol C 62,32%, H 6,97%, F 24,65%, N 6,06%, |
Date farmacocinetice | |
Metabolism | Hepatic; norfenfluramine este un metabolit |
Timp de înjumătățire de eliminare. | 20 de ore |
Excreţie |
Renal |
Considerații terapeutice | |
Clasa terapeutică | Anorectic |
Calea de administrare | Oral |
Unități de SI și STP, cu excepția cazului în care se prevede altfel. | |
Fenfluramină (3-trifluormetil- N -éthylamphétamine, denumirea comercială „ponderal“) este o substanță activă proprietăți medicamentoase anorexice care actioneaza direct asupra structurilor nervoase centrale care reglează comportamentul de hrănire cu ajutorul serotoninei . Este un racemic de doi enantiomeri , dexfenfluramină (izomeridă) și levofenfluramină (en) .
Beneficiind de o autorizație de introducere pe piață (AM) în Europa în 1965, a obținut AM în Statele Unite în 1973 . A fost prescris pe scară largă înainte de a fi retras de pe piața americană și franceză în septembrie 1997 , după anunțarea efectelor secundare grave ( boală a valvei cardiace și hipertensiune arterială pulmonară ) cauzate de aceste două substanțe (uneori în combinație cu fentermină în parte a tratamentului împotriva excesul de greutate spune Fen-phen (en) ), în timp ce eficacitatea sa a fost revizuită în jos.
Au urmat proceduri legale : foarte numeroase în Statele Unite și Canada, unde au avut loc acțiuni colective, acestea vor fi foarte rare în Franța. Cu toate acestea, va exista, pentru enantiomerul S al fenfluraminei , comercializat sub denumirea de marcă Isomeride, un „ caz de izomeride ”, care a lăsat o amprentă în jurisprudență.
În 1918, Thomas B. Osborn și Lafayette Mendel (în) constată că animalele sălbatice nu au devenit niciodată obeze. De aici cercetarea pentru a găsi substanțe care controlează apetitul. Dacă acțiunea anorectică a amfetaminei la om a fost demonstrată în 1939, în anii 1960 au fost introduse multe medicamente anorectice. Acestea erau cunoscute ca efecte secundare, un fenomen de posibilă dependență , precum și crearea de psihoză .
În 1959, Paul Craig și Charles Zirkle (Smith Kline & French Laboratories) au depus o cerere de brevet în Statele Unite care acoperă norfenfluramina (pentru proprietățile sale de suprimare a poftei de mâncare). Brevetul va fi eliberat și în Franța, Belgia și Marea Britanie.
În 1960, Albert Weissman și colab. publica la reuniunea Societății Americane de Farmacologie și Terapeutică despre norfenfluramină. Farmacologia sa se caracterizează printr-un efect anorectic fără stimulare vizibilă a sistemului nervos central. Autorii au concluzionat că fenfluramina păstrează proprietățile anorectice ale amfetaminei fără a produce stimulare comportamentală concomitentă.
În 1961, Laszlo Beregi și colab. (Grupul Servier) depune o cerere de brevet în Statele Unite care acoperă fenfluramină și molecule conexe (pentru proprietățile lor anorectice). Brevetul va fi acordat și în Franța, Olanda și Marea Britanie.
În 1974, Goudie și colab. (Psychopharmacologia) confirmă la șobolani proprietățile anorectice ale norfenfluraminei; ei concluzionează că cel puțin o parte din efectele fenfluraminei se datorează celui al principalului său metabolit, care este norfenfluramina.
Fenfluramina a fost testată ca tratament pentru alte tulburări, în special autismul copilariei . În 1996, utilitatea acestui medicament părea incertă. Cu toate acestea, a fost prescris pe scară largă la populațiile de copii cu autism din Statele Unite. Mai mult, după retragerea de pe piață a Redux pentru tratamentul obezității, laboratoarele Wyeth-Ayerst au purtat conversații informale cu FDA în vederea unei eventuale indicații autorizate de Redux pentru anumite tulburări psihiatrice, inclusiv autismul.
De asemenea, are o anumită eficacitate într-un anumit tip de epilepsie la copii, sindromul Dravet .
Este un agonist al receptorilor serotoninei 5-HT 2C (en) prin metabolitul său, norfenfluramina . De asemenea, activează receptorul 5-HT 2B (en) , provocând hipertensiune pulmonară prin aceasta.
Dexfenfluramină (Isomeride) este izomerul fenfluramină dextro (care este un racemic ); este S enantiomerul .
În 1964, Laszlo Beregi și colab. (Grupul Servier) depune o cerere de brevet în Statele Unite care acoperă dexfenfluramină (de aproape 3 ori mai mult anorectic decât izomerul levorotator). Un brevet va fi eliberat și în Franța.
Au fost cunoscute anumite efecte adverse ale fenfluraminei, care au fost atribuite izomerului levorotator. De asemenea, atunci când laboratoarele Servier dezvoltă un proces de separare a formei levorotatoare de forma dextrorotatorie (dexfenfluramină), tratamentul medicamentos pentru obezitate pare posibil. Mai presus de toate, izomerul va face obiectul protecției prin noi brevete.
Richard Wurtman, care a descoperit că serotonina reglează metabolismul glucidic, studiază dexfenfluramina împreună cu soția sa Judith Wurtman. Susținute de Institutul Național de Sănătate ca parte a Departamentului de Științe Cognitive și Brainice ale MIT , descoperirile lor au condus la depunerea unei cereri de brevet în 1980, pe care inițial MIT nu a putut să o exploateze, nereușind să găsească o companie americană interesată. În 1981, MIT a semnat un acord de licențiere cu Laboratoarele Servier pentru a comercializa dexfenfluramină ca tratament pentru obezitate. Întrucât laboratoarele Servier nu au fost înființate în Statele Unite, MIT și Wurtman au înființat în 1988 sau 1989 compania Interneuron Pharmaceutical Inc. pentru a produce dexfenfluramină sub denumirea de Redux. În 1991, Interneuron a luat cu succes măsuri cu administrația SUA pentru a elimina fenfluramina și izomerii săi de pe lista substanțelor controlate.
La sfârșitul anului 2010, după câțiva ani de îngrijorări (anii 1990) și apoi alerte (anii 2000), a izbucnit public scandalul Mediator , o moleculă care face parte, de asemenea, din familia fenfluraminei. Benfluorex (mediator), fenfluramină și dexfenfluramină sunt metabolizate în corp norfenfluramine ; aceasta ar fi responsabilă pentru proprietățile anorectice ale acestor medicamente, dar și pentru efectele lor nedorite (boala valvulară și PAH ).