Dopamina | |
Molecula de dopamină |
|
Identificare | |
---|---|
Numele IUPAC | 4- (2-aminoetil) benzen-1,2-diol |
Sinonime |
oxitiramin |
N o CAS | |
N o ECHA | 100.000.101 |
N o EC | 200-110-0 |
Codul ATC | C01 |
DrugBank | DB00988 |
PubChem | 681 |
ChEBI | 18243 |
ZÂMBETE |
C1 = CC (= C (C = C1CCN) O) O , |
InChI |
InChI: InChI = 1S / C8H11NO2 / c9-4-3-6-1-2-7 (10) 8 (11) 5-6 / h1-2,5,10-11H, 3-4,9H2 |
Aspect | pulbere albă cu miros distinctiv |
Proprietăți chimice | |
Formula brută |
C 8 H 11 N O 2 [izomeri] |
Masă molară | 153.1784 ± 0,008 g / mol C 62,73%, H 7,24%, N 9,14%, O 20,89%, |
Precauții | |
Directiva 67/548 / CEE | |
Xi Simboluri : Xi : Iritant Fraze R : R36 / 37/38 : Iritant pentru ochi, sistemul respirator și piele. Fraze S : S26 : În caz de contact cu ochii, clătiți imediat cu multă apă și solicitați sfatul medicului. S36 / 37 : Purtați îmbrăcăminte și mănuși de protecție adecvate. Fraze R : 36/37/38, Fraze S : 26, 36/37, |
|
Unități de SI și STP, cu excepția cazului în care se prevede altfel. | |
Dopamina (DA) este un neurotransmitator , o molecula biochimice care permite comunicarea în cadrul sistemului nervos , și unul care afectează în mod direct comportamentul. Dopamina îmbunătățește acțiunile benefice, de obicei, cum ar fi consumul unui aliment sănătos, inducând senzația de plăcere, care activează astfel sistemul de recompensare / întărire . Prin urmare, este esențial pentru supraviețuirea individului. Mai general, joacă un rol în motivarea și asumarea riscurilor la mamifere și, prin urmare, și la oameni . Această moleculă este, de asemenea, implicată în unele plăceri abstracte, cum ar fi ascultarea muzicii.
Dopamina joacă și alte roluri în regnul animal. La insecte, și în special la musca Drosophila , dopamina este implicată în crearea exoscheletului .
Această moleculă aparține grupului de catecolamine și este derivată din doi aminoacizi tirozină sau fenilalanină . În sistemul nervos central , activează receptorii dopaminergici postsinaptici și presinaptici (autoreceptor D2). Este produs în principal în substanța neagră și în zona tegmentală ventrală , situată în creierul mediu (partea superioară a trunchiului cerebral ). Deși dopamina, împreună cu norepinefrina și serotonina , sunt foarte minoritare în creier, întrucât împreună privesc mai puțin de 1% din neuroni, joacă un rol esențial de modulare finală în producția motorie și psihică.
Este, de asemenea, un neurohormon produs de hipotalamus . Funcția sa principală hormonală este de a inhiba eliberarea prolactinei din lobul anterior al glandei pituitare .
Dopamina este precursorul adrenalinei și norepinefrinei . Persoanele cu un nivel ridicat de dopamină sunt mai predispuse să urmeze așa-numitele comportamente „riscante” sau să caute aceste situații (inclusiv utilizarea stupefiantelor, jocurilor de noroc sau pariurilor). Într-adevăr, rezultatele științifice care au măsurat nivelul de dopamină au arătat că subiecții care aveau cea mai puternică dorință de a trăi noi experiențe interesante aveau atât mai multă dopamină în creier, cât și mai multe regiuni ale creierului unde dopamina era activă. Dopamina joacă un rol semnificativ în tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) sau fără tulburarea de hiperactivitate (ADHD), este produsă neregulat și provoacă simptomele tulburării.
Se numește „dopamină” deoarece este o monoamină al cărei precursor direct este 3,4-dihidroxifenilalanina (numită L-DOPA ).
Funcția sa de neurotransmițător a fost descoperită în 1958 de Arvid Carlsson și Nils-Åke Hillarp la Laboratorul de farmacologie al Consiliului Național Cardiologic din Suedia . Arvid Carlsson a primit Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină din 2000 pentru că a demonstrat că dopamina nu este doar un precursor al norepinefrinei (noradrenalinei) și epinefrinei (adrenalinei), ci și un neurotransmițător.
Dopamina a fost sintetizată pentru prima dată în 1910 de George Barger și James Ewens (la Wellcome Laboratories, Londra) .
Dopamina este sintetizată în neuroni din tirozina circulantă. Reacția este asigurată de două enzime : tirozin hidroxilază (TH), o enzimă limitativă care controlează producția de L-DOPA , apoi de DOPA-decarboxilază (DDC) asigurând decarboxilarea acesteia din urmă pentru a da dopamină.
După ce a fost produsă în citoplasma terminalelor axonale, dopamina este încărcată în vezicule sinaptice de un transportor VMAT-2. Când ajunge un potențial de acțiune, veziculele își eliberează conținutul în mediul extracelular prin exocitoză .
Dopamina eliberată în mediul extracelular se leagă parțial de receptorii metabotropi ai dopaminei de pe celula postsinaptică și astfel transmite semnalul neuronal prin transducție . Aproximativ 80% din dopamina eliberată este recapturată de neuronii dopaminergici prin intermediul transportorului selectiv de membrană dopaminică (transportor de dopamină sau DAT). Cu toate acestea, în cortexul prefrontal , unde expresia DAT este foarte scăzută, dopamina este recapturată de neuroni noradrenergici prin intermediul transportorului NET.
Degradarea dopaminei are loc fie în mediul extracelular de către o ectoenzimă , catecolamină-O-metiltransferază (COMT), fie în interiorul neuronului de către enzime mitocondriale, monoaminooxidaze A și B (MAO). Prima cale produce acid homovanilic (HVA) și a doua, acid dihidroxifenilacetic (DOPAC). Măsurarea nivelului acestor doi metaboliți în lichidul cefalorahidian poate da un indice indirect al activității neuronilor dopaminergici centrali.
În timpul pubertății, receptorii dopaminei cresc mai repede la băieți decât la fete. În prezent sunt cunoscute cinci tipuri de receptori de dopamină, codificați de cinci gene diferite. Aceștia sunt toți receptori metabotropi, numiți și receptori cuplați cu proteina G (GPCR), formați din proteine cu șapte spirale transmembranare. Acestea sunt clasificate în două familii în funcție de natura proteinei G la care sunt cuplate:
Spre deosebire de receptorii ionotropi, care sunt rapizi, receptorii cuplați cu proteina G reacționează lent și cel mai adesea nu produc curenți postsinaptici măsurabili (cel puțin in vitro ). Ei sunt acolo pentru a modula activitatea neuronilor postsinaptici modificându-le excitabilitatea și, prin urmare, modul lor de procesare a informațiilor.
Localizarea receptorilor dopaminergici (după Landry și Gies 2009) | |||||
Familia de tip D 1 | Familia de tip D 2 | ||||
D 1 | D 5 | D 2 | D 3 | D 4 | |
Proteina G | G s | G s | G i | G i | G i |
Locația centrală | striat, nucleu accumbens, tuberculi olfactivi , cortex | hipocamp, hipotalamus | striat, substantia nigra, nucleu accumbens, tuberculi olfactivi, cortex | tuberculi olfactivi, nucleu accumbens | amigdală, cortex, hipocamp |
Localizare periferică | artere, rinichi, tract digestiv | artere, rinichi, tract digestiv | terminații sinaptice, sistemul nervos enteric, zona postrema, hipofiza | rinichi, zona postrema | rinichi, inimă |
Cand receptorii subtipurile D 1 și D 5 al primei familii sunt activate prin legarea unui agonist , care induc formarea AMP ciclic prin activarea adenilat ciclazei prin intermediul proteinei G s . Cascada rezultată a reacțiilor duce adesea la o excitabilitate celulară crescută.
Acești receptori au o locație somatodendritică în sistemul nervos central. Sunt puternic exprimate de striat , nucleu accumbens , tuberculi olfactivi, cortex cerebral , hipotalamus , talamus și pars reticulata din substanța neagră . Receptorul D 5 , a cărui afinitate pentru dopamină este de 10 ori mai mare decât cea a receptorului D 1 , se găsește în principal în hipocamp și hipotalamus.
La nivel periferic, activarea receptorilor familiei D 1 , prezenți în celulele musculare netede vasculare, duce la vasodilatație .
De dopamină tip D 2 subtipuri D compuse din 2 , D 3 , D 4 și izoformelor acestora. Reacționează diferit la legarea dopaminei, deoarece proteina G i la care sunt cuplate induce o scădere a nivelului AMP ciclic și, prin urmare, în activitatea PKA. Această cale de semnalizare duce adesea la activarea canalelor de potasiu rectificate spre interior, la hiperpolarizare la nivel postsinaptic, la scăderea excitabilității celulare și la scăderea eliberării neurotransmițătorului (prin inhibarea exocitozei) la nivel post-sinaptic.
La nivel central, acești receptori sunt localizați în principal în striat, pars compacta substanței negre, zona tegmentală ventrală, nucleul accumbens, tuberculii olfactivi și cortexul cerebral.
În sistemul nervos central , dopamina joacă un rol complex și este implicată în diferite funcții importante, cum ar fi comportamentul, cunoașterea , funcțiile motorii, motivația, recompensele, somnul sau memorarea. Dopamina este sintetizată și eliberată în principal de populații foarte restrânse de neuroni localizați în substanța neagră (SN) și în zona tegmentară ventrală, care au ca țintă principală diverse structuri cerebrale aparținând sistemului nucleului de bază . Nucleii bazali sunt structuri subcorticale cuprinzând nuclei diferiți ( striat , globus pallidus , nucleu subtalamic ). Striatum, care reprezintă primul releu în sistem și principala țintă a proiecțiilor dopaminergic, este împărțit în două componente: ventral și dorsal.
Numeroase studii au evidențiat trei căi principale ascendente ale mezencefalului : calea nigrostriatală, calea mezolimbică și calea mezocorticală.
Neuronii dopaminergici ai parsului compact al substanței negre se proiectează în principal în partea superioară a striatului , alcătuită din nucleul caudat și putamenul . Calea nigrostriată reprezintă 80% din neuronii dopaminergici centrali. Această rețea constituie un sistem modulator al zonelor corticale motorii și intervine în fenomenul de control al funcțiilor motorii . Boala Parkinson este o boală a cărei cauză este degenerarea grupului neuronilor care produc dopamina din substantia nigra . Administrarea precursorului L-DOPA, care, spre deosebire de dopamină, poate traversa bariera hematoencefalică , încetinește progresia bolii deoarece creierul transformă această substanță în dopamină.
Proiecțiile dopaminergice care își au originea în zona tegmentală ventrală (ATV) (numită și zona tegmentală ventrală ) a creierului mediu vizează regiunea ventrală a striatului, numită și nucleu accumbens sau nucleu accumbens, stria terminalis , tuberculii olfactivi, sept , amigdalele , hipocampul . Această rețea neuronală, care reprezintă sistemul de recompensare / consolidare, participă la controlul proceselor motivaționale și de recompensă și este implicată în fenomenele de dependență și dependență . De exemplu, cocaina determină o creștere a dopaminei în fisurile sinaptice de la nucleul accumbens prin inversarea funcționării sistemului de recaptare a dopaminei. Nicotina determină , de asemenea , o creștere a transmisiei dopaminergice. Toate substanțele psihoactive (cocaină, amfetamină , alcool , opiacee ) determină o creștere a nivelurilor de dopamină extracelulară în nucleul accumbens (Di Chiara și colab. 1988). În general, disfuncția sa este legată de comportamentul de dependență: acest lucru se datorează faptului că individul are, în funcție de mai mulți factori, o substanță, dăunătoare sau nu, sau acțiuni (ascultând muzică ...) unui fenomen de plăcere că dopamina va fi secretat ulterior. Dopamina este implicată și în zona creierului care nu este inclusă în bariera hematoencefalică responsabilă de reflexul vărsăturilor , ceea ce explică efectul antiemetic al neurolepticelor (antagoniștii dopaminei).
Această cale este formată din neuroni dopaminergici din zona tegmentală ventrală (VTA) ale căror axoni se proiectează pe cortexul frontal și ventral, în special girusul cingulat anterior , zona entorinală și cortexul prefrontal . Acesta joacă un rol în concentrare și funcții executive, cum ar fi memoria de lucru.
În sistemul nervos periferic, acesta joacă rolul de analeptic circulator (funcții stimulatoare care asigură circulația sângelui).
Dopamina joacă, de asemenea, un rol al neurohormonului la nivelul axului hipotalamo-hipofizar. Această cale provine din hipotalamus și se proiectează către eminența mediană în care dopamina este eliberată în vena portală antehipofizară. Inhibă eliberarea prolactinei din hipofiza anterioară.
Practica regulată a unui sport face posibilă creșterea secreției naturale de dopamină.
Dopamina este implicată în tulburarea de deficit de atenție și hiperactivitate ( ADHD ), a cărei cauză este o problemă cu recaptarea dopaminei prin sinapse .
Dopamina nu traversează bariera hematoencefalică, exercită doar efecte periferice atunci când este administrată sistemic.
Apomorfina , un alcaloid derivat din morfină, fără efect narcotic, este un potent agonist (activator) de tip dopamină D 1 și D 2 , care are avantajul de a trece bariera hematoencefalică. Este indicat:
Agoniști și antagoniști ai receptorilor dopaminei (după Dunlop și colab. ) | |||||
Familia de tip D 1 | Familia de tip D 2 | ||||
D 1 | D 5 | D 2 | D 3 | D 4 | |
Agonist | apomorfină , SKF38893, fenoldopan | apomorfină, clor-PB | apomorfină, bromocriptină , pergolidă , ropinirol , rotigotină | apomorfină, cabergolină , pergolidă, pramipexol | apomorfină, PD 168077, chinpirol |
Antagonist | SCH 23390 | SCH 23390 | clorpromazină , sulpiridă | clorpromazină | clozapină |
Antagonistul SCH 23390 a făcut posibilă distincția experimentală a activării receptorilor de tip D 1 de cei de tip D 2 . În schimb, clorpromazina este mai afină cu receptorul de tip D 2 .
Clorpromazina ( 4560 RP, Largactil ) a fost utilizată în 1951 de Henri Laborit în șoc postoperator, care i-a detectat potențialul psihotrop și i-a alertat pe psihiatrii Jean Delay și Pierre Deniker (1952). Primul antipsihotic, acțiunea sa a fost analizată și detaliată de aceștia în 1954, creând astfel clasa neurolepticelor.
În infuzie continuă, este un tonic care accelerează ritmul cardiac . Ajută la menținerea tensiunii arteriale și a debitului cardiac la pacienți în anumite cazuri, cum ar fi stările de șoc . În doze moderate, provoacă vasoconstricție venoasă ajutând la menținerea tensiunii arteriale . De asemenea, provoacă vasodilatație a arterelor renale , făcând posibilă menținerea diurezei, dar fără protecție renală demonstrată. La doze mai mari, efectele asupra contracției cardiace sunt contrabalansate de apariția tahicardiei sau chiar a aritmiilor cardiace . Se utilizează apoi un derivat, dobutamina , care prezintă aceste efecte secundare într-o manieră atenuată. În condiții de șoc , utilizarea sa tinde să fie suplinită de noradrenalină , aceasta din urmă având rezultate mai bune în ceea ce privește mortalitatea, atât în șocul cardiogen , cât și în cel septic .
Într-o doză controlată, aportul unui agonist de dopamină îmbunătățește mai multe boli, inclusiv boala Parkinson , sindromul picioarelor neliniștite și tinitus .
Face parte din lista medicamentelor esențiale ale Organizației Mondiale a Sănătății (listă actualizată în aprilie 2013).
Lucrările derivate din studiul proteinelor adezive utilizate de midii pentru a se atașa ferm și sub apă la diferite suporturi au condus la descoperirea în 2007 că o cantitate mare de material, dacă este plasată într-o soluție de dopamină la pH ușor bazic, este acoperită cu un strat subțire. strat de dopamină polimerizată (numită polidopamină ). Acest strat se poate forma pe obiecte mari, precum și pe obiecte la scară nanometrică și are proprietăți chimice potențial extrem de utile care au motivat multe cercetări. Ele pot fi utilizate în special pentru a încapsula medicamente și a le proteja de sucurile ușoare sau digestive, sau pentru a fi eliberate încet și durabil în organism. De asemenea, este prevăzut să-și folosească proprietățile adezive pentru a „lipi” biosenzorii sau alte macromolecule biologic active pe sau în organisme.
Pentru tratarea bolilor cu deficit de dopaminergic, se utilizează mai multe tipuri de tratament, inclusiv neurosteroizii precum sulfatul de dehidroepiandrosteron (SDHEA) care corectează modificările sistemului dopaminic în encefalopatia hepatică cronică, pe bază experimentală la șobolan. Canabis poate fi utilizat pentru tratarea anumitor boli la deficit dopaminergic: în vigoare " , creșterea concentrației de dopamină din nucleul accumbens după administrarea THC [...] scoate în evidență acțiunea de stimulare THC de transmitere dopaminergic “.
În acest grup sunt incluși triciclicii , care inhibă transportorii de amină ai membranei presinaptice. Tricicline nu sunt specifice pentru transportorul de dopamină (DAT), inhibă și transportoarele de serotonina , noradrenalina , etc.
În acest grup sunt incluși IMAO , inhibitori ai monoaminooxidazei (IMA).
Studiul de mare țâțe confirma studiile lui Bart Kempenaers , Cine a evocat faptul că o creștere a concentrației de D4 receptorului pentru dopamină în creier , a mers mână în mână cu o creștere curiozitate la animale.
O relație doză-efect a fost confirmată între dopamină și efectul placebo în 2012 printr-un studiu care a concluzionat că a existat o diferență individuală în răspunsul la placebo , în parte datorită factorilor genetici , care ar putea da naștere la crearea unui marker genetic. referitoare la această „sensibilitate”, care ar trebui, în viitor, să fie mai bine luată în considerare în strategiile terapeutice , distribuția îngrijirilor și proiectarea studiilor clinice .
Studiile clinice implică într-adevăr teste dublu-orb pentru ca noile molecule candidate să fie medicamente noi, împotriva placebo-ului. Rezultatele vor fi mai clare și statistic mai semnificative la pacienții insensibili la efectul placebo.
Gena implicată este gena COMT (catecol-O-metiltransferază). Fusese deja observat în tratamentul durerii și al multor afecțiuni ( boala Parkinson ), precum și în „comportamentul care confirmă informații noi conform credințelor noastre ” ;
Activarea acestei gene modifică producția de dopamină. Dopamina participă la căile neuronale implicate în anticipare (care este implicată în efectul placebo ).
Această genă COMT condiționează astfel amploarea răspunsului la placebo pentru fiecare individ. Există o alelă Met și o alelă Val pentru această genă, caracterizată în funcție de faptul dacă codonul 158 din secvența lor codifică o metionină sau o valină . Cortexul prefrontal al persoanelor cu două Met alele apare pentru a produce de 3-4 ori mai mult decât dopamina la persoanele cu două Val alele . Cu toate acestea, cortexul prefrontal este zona creierului asociată cu cogniția , expresia personalității , luarea deciziilor și comportamentul social . Această descoperire întărește importanța rolului dopaminei în creier. De asemenea, confirmă influența mediului medical și clinic (inclusiv a relației medic-pacient ) în îngrijirea pacienților sensibili la efectul placebo.
La pacienții cu sindrom de colon iritabil , supuși experimental la medicamente obișnuite sau la un placebo, acesta din urmă a fost cu atât mai eficient ( funcția liniară „efect-doză”) cu cât este mai mare disponibilitatea dopaminei la pacienți, în special. profil. „În special, pacienții cu„ dublu Met ”(Met / Met) prezintă îmbunătățiri ale simptomelor lor cu placebo comparativ cu pacienții cu„ dublu Val ”(Val / Val) . ”
Pe lângă rolul său de neurotransmițător, dopamina (derivată dintr-un pirocatecol ) este o moleculă naturală care se găsește în unele dintre proteinele secretate de midiile de mare. Acestea din urmă se dovedesc a fi foarte bogate în unități de catecol, inclusiv dopamină, permițând astfel matrițelor să aibă proprietăți adezive excepționale.
Dopamina face parte din familia catecolelor la fel ca DOPA (3,4-dihidroxi-L-fenilalanina), care este o formă hidroxilată a aminoacidului L-fenilalanină și 3- (3, 4-dihidroxifenil) propionic. Este o moleculă comercială biocompatibilă care are o funcție de amină primară liberă capabilă să sufere modificări chimice. Astfel, această moleculă cunoaște de câțiva ani un real succes în modificarea suprafeței, în special datorită proprietăților sale adezive puternice (unitate de catecol) și datorită prezenței unei funcții chimice capabile să reacționeze cu o moleculă de interes, de exemplu .