Baclofen | |
Enantiomerul de baclofen (stânga) și S-baclofen (dreapta). | |
Identificare | |
---|---|
Numele IUPAC | Acid ( RS ) -4-amino-3- (4-clorofenil) -butanoic |
N o CAS |
(L) sauS(+) (D) sauR(-) |
(racemic)
N o ECHA | 100.013.170 |
N o EC | 214-486-9 |
Codul ATC | M03 |
DrugBank | APRD00551 |
PubChem | 2284 |
ChEBI | 2972 |
ZÂMBETE |
Clc1ccc (cc1) C (CN) CC (= O) O , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C10H12ClNO2 / c11-9-3-1-7 (2-4-9) 8 (6-12) 5-10 (13) 14 / h1-4.8H, 5-6, 12H2 , (H, 13.14) InChIKey: KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N |
Proprietăți chimice | |
Formulă |
C 10 H 12 Cl N O 2 [izomeri] |
Masă molară | 213,661 ± 0,012 g / mol C 56,21%, H 5,66%, Cl 16,59%, N 6,56%, O 14,98%, |
Proprietăți fizice | |
T ° fuziune | 189 la 191 ° C sau 206 la 208 ° C ( polimorfism ) |
Date farmacocinetice | |
Biodisponibilitate | bine absorbit |
Legarea proteinelor | 30% |
Metabolism | 85% în urină / scaun nemodificat. 15% metabolizat prin dezaminare |
Timp de înjumătățire de eliminare. | 2 până la 6 ore (aproximativ 4 ore) |
Excreţie |
Renal (70-80%) |
Considerații terapeutice | |
Clasa terapeutică | Relaxant muscular |
Calea de administrare | Oral, Intratecal |
Unități de SI și STP, cu excepția cazului în care se prevede altfel. | |
Baclofen este un relaxant muscular . Acționează în măduva spinării ca un agonist al receptorului GABA B prin inhibarea reflexelor mono și polinaptice și, prin urmare, promovând relaxarea mușchilor scheletici .
Pe lângă vechea sa indicație în anumite tulburări musculare, după zece ani de controverse medicale în Franța, baclofenul a primit în Franța, 14 martie 2014, o recomandare temporară pentru utilizare de către ANSM pentru utilizarea acestuia în gestionarea dependenței de alcool , începând cu 23 octombrie 2018 și în condiții. Această RTU se încheie în februarie 2021 după obținerea unei autorizații de introducere pe piață în această indicație (Baclofenul devine o terapie oficială în tratamentul alcoolismului).
Este un derivat aromatic halogenat al acidului gamma-aminobutiric (GABA). A fost vândut anterior sub denumirea de Liorésal sau baclocur (în Franța, din 2018 sub autorizația de introducere pe piață pentru tratamentul alcoolismului)
Există două căi de sinteză a baclofenului.
În 1975 , Franța a autorizat baclofenul ca tratament pentru contracturile spastice (contracții musculare involuntare) de origine cerebrală sau care apar în condiții neurologice, cum ar fi scleroza multiplă sau în urma leziunilor măduvei spinării cu spasticitate cronică severă (etiologie infecțioasă, degenerativă, traumatică, neoplazică) sau contracturi secundare, legate de o paralizie de origine cerebrală, de exemplu un torticolis spasmodic.
De asemenea, are o oarecare eficacitate împotriva sughițurilor rezistente.
Indicarea baclofenului ca tratament pentru anumite dependențe (inclusiv băuturi alcoolice) este evaluată, dar între timp a beneficiat, de când14 martie 2014, o recomandare temporară pentru utilizare (RTU) de către Agenția Națională pentru Siguranța Medicamentelor (ANSM), care o autorizează ca ultimă soluție în retragerea alcoolului. Astfel, acesta este rambursat la 30% în acest context.
Această indicație controversată provine în special de la medicul francez Olivier Ameisen . Acesta din urmă, atunci sever alcoolic, a administrat doze mari de baclofen și a observat o suprimare totală a dependenței psihice (dependență) de alcool. El a publicat mai întâi descoperirea sa ca „caz clinic” într-un jurnal medical, apoi într-o lucrare publică generală pentru a mobiliza opinia în fața unei comunități medicale pe care a considerat-o reticentă. De fapt, „protocolul Ameisen” nu a făcut obiectul studiilor clinice până târziu, în ciuda numeroaselor mărturii favorabile din partea practicienilor. Unii explică reticența autorităților medicale de interesele economice amenințate de acest tratament ieftin (baclofen în doze mari).
Pacienții înșiși au rafinat protocolul de utilizat și au insistat ca autoritățile și, în special, ANSM să recunoască eficacitatea baclofenului în tratamentul dependenței de alcool.
O cerere MA pentru baclofen în dependența de alcool a fost depusă în Franța de Ethypharm în martie 2017. În acest context, un comitet de experți ANSM apreciază că raportul beneficiu-risc este negativ. Cu toate acestea, la 23 octombrie 2018, ANSM a acordat o autorizație de introducere pe piață (AMM) pentru utilizarea baclofenului în dependența de alcool.
Baclofen activează GABA B receptorii . Procedând astfel, împărtășește unele dintre efectele sale secundare cu medicamentul GHB care acționează prin același mecanism, dar baclofenul nu are o afinitate marcată pentru receptorul GHB-R .
Neuroscience , inclusiv prin imagistica creierului cauta corelatele neuronale efectele baclofen asupra reducerii dorinței (nevoia de a mânca) la pacienții tratați.
Doza indicată depinde de patologia pacientului, de greutatea corporală, de prezența posibilă a altor probleme de sănătate și de administrarea altor medicamente. Acțiunea tipică a medicamentului și gestionarea efectelor secundare ale acestuia implică creșterea treptată a dozei.
În indicația neurologică, baclofenul este utilizat la doze de 30 până la 75 mg / zi (care poate fi crescut la 100-120 mg / zi într-un spital.
Doza inițială este de obicei 3 × 5 mg în primele trei zile. Apoi 3 × 10 mg în următoarele trei zile. Și așa mai departe, în etape de 10 mg , până când se obține doza eficientă . Autorizația de introducere pe piață ( autorizația de introducere pe piață ) pentru baclofen permite până la 80 mg / zi, dar prescrierea dozelor mai mari este obișnuită. Neurologii de la universitățile Albert Einstein și Columbia au experimentat câțiva ani de tratament cu doze mari de baclofen (până la 300 mg pe zi) la pacienții cu spasticitate.
Odată ce efectul dorit este atins, corpul nu necesită doze crescute pentru a menține efectul, chiar și după mulți ani de utilizare continuă.
Împotriva apetitului patologic pentru alcool, RTU indică o doză zilnică începând de la 15 mg / zi , crescută treptat de la 5 la 10 mg la fiecare 2 sau 3 zile până la atingerea efectului scontat (reducere marcată sau abandonarea consumului de alcool). Pentru orice doză mai mare de 120 mg pe zi, trebuie solicitată o a doua opinie de la un medic cu experiență în tratamentul dependenței de alcool: psihiatru, adictolog etc. Pentru orice doză mai mare de 180 mg pe zi, trebuie luată o opinie dintr-un centru de asistență și prevenire a dependenței de dependență (CSAPA) sau un serviciu specializat de spital. Limita RTU stabilește doza maximă zilnică la 300 mg . Baclofenul nu este un tratament pentru întreruperea alcoolului care se încadrează în [neclar: înseamnă acest lucru "care renunță la utilizarea"] benzodiazepinelor în doze eficiente pentru o perioadă scurtă (câteva zile).
Odată ce obiectivul a fost atins, aportul de baclofen va fi redus treptat, până la pragul optim de eficiență (reducerea consumului de alcool sau abstinență cu doza minimă).
În absența răspunsului clinic la pacient, tratamentul va fi retras treptat.
Baclofenul se absoarbe rapid și se distribuie pe scară largă în tot corpul. Biotransformarea este foarte limitată, astfel încât majoritatea (85%) din principiul activ este evacuat fără transformare, în principal în urină.
Mai lipofil decât GABA datorită grupului aromatic halogenat , baclofenul traversează slab bariera hemato-meningeală .
Molecula trece în laptele matern .
Timpul de înjumătățire este între 3 și 4 ore. Serul de vârf este atins între 30 de minute și 1 oră și 30 de minute . Aproximativ 30% este legat de proteinele plasmatice. 85% din doză este eliminată intactă și 15% este metabolizată, în principal prin dezaminare .
Când o doză de 40 mg se administrează pe cale orală , 80% din doză este excretată în decurs de 24 de ore , în principal prin rinichi și sub formă nemetabolizată. O mică proporție este eliminată prin fecale.
Cele mai multe reacții adverse sunt observate la începutul tratamentului și, de obicei, dispar atunci când doza sa stabilizat timp de câteva zile.
A fost publicat un caz clinic care raportează hipertrigliceridemie severă la un pacient tratat cu baclofen combinat cu risperidonă ( 2013 ).
Prima intoxicație, provocând comă și cel puțin 3 zile de resuscitare, a fost descrisă în Statele Unite în 1976 . La acea vreme, pacientul ar fi ingerat între 900 și 970 mg de Lioresal prescris în cazul ei pentru ameliorarea bolii Huntington .
În Franța, confruntat cu entuziasmul publicului, dar în absența unei autorizații de introducere pe piață (AMM) în indicarea ajutorului pentru retragerea alcoolului, Departamentul pentru evaluarea medicamentelor și produselor biologice al Agenției Franceze pentru Siguranța Produselor de Sănătate ( Afssaps) se transformă în toxicovigilance comitetul de coordonare al Institutului de Sanatate Watch (InVS) , solicitând acestuia, din decembrie 2008, pentru a produce un rezumat al datelor colectate de otrava de control și centrele toxicovigilance (CAPTV).
În cartea sa L'angoisse de la page folle (2016), scriitoarea Alix de Saint-André descrie psihozele pe care le-a suferit în urma administrării repetate de doze excesive baclofen.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu baclofen este periculoasă și doza în timpul tratamentului nu trebuie modificată fără sfatul medicului. Riscurile asociate retragerii sunt crescute în cazul administrării intratecale. Prin urmare, reducerea treptată a dozelor va fi efectuată sub supravegherea unui medic.
Simptomele de sevraj sunt: halucinații auditive, tactile sau vizuale, confuzie, agitație, dezorientare, nivel de conștiență fluctuant, insomnie, tulburări de memorie, anxietate, hipertonie, hipertermie, tulburări ale dispoziției, tahicardie, convulsii, tremurături. Efectele cele mai severe sunt stările confuze de vis.
Nu a fost raportat niciun caz de deces prin retragerea orală a baclofenului .
Acest medicament destinat inițial epilepsiei a fost sintetizat pentru prima dată în 1962 de chimistul elvețian Heinrich Keberle din Ciba-Geigy . Nu este foarte eficient împotriva epilepsiei, este activ la anumiți pacienți care suferă de spasticitate . Administrat mai întâi pe cale orală, cu efecte variabile, protocolul de administrare intratecală (adică direct la măduva spinării ) a fost dezvoltat pentru a ocoli dificultățile asociate cu administrarea de doze orale mari având prea multe efecte secundare.
În 2001 , un articol a raportat eficacitatea baclofenului în tratamentul refluxului gastric .
Ca parte a tratamentului poftei de alcool, baclofenul a fost testat încă de la începutul anilor 1990. A fost apoi testat din nou la sfârșitul anilor 1990 la doze mici, cu rezultate promițătoare, cu o dorință redusă de a bea. Aceste rezultate nu au fost însă găsite de o altă echipă de cercetători.
În 2003, diferite experimente păreau să dea rezultate încurajatoare în tratamentul dependenței de cocaină .
În 2004, Olivier Ameisen , cardiolog și care suferea de alcoolism sever, și-a testat doze mari de baclofen. Într-adevăr, tratamentele oferite începând cu 1992 se bazează pe ideea că reducerea poftei de droguri ar putea reduce riscul de recidivă. Dar, în ciuda utilizării medicamentelor „anticraving” timp de două decenii (naltrexonă, acamprosat, doză mică de baclofen ( 30 până la 60 mg / zi )), mortalitatea și morbiditatea din dependențe de alcool, cocaină etc. , au rămas aceleași în ciuda utilizării la milioane de pacienți dependenți. Ameisen face apoi ipoteza că efectele dependente de doză ale baclofenului (care la doze mari suprimă motivația de a consuma alcool la șobolanii dependenți de alcool) ar putea fi transpuse la oameni.
După administrarea de baclofen autoadministrat în doze mari, rezultă o supresie completă a bolii alcoolice și propune un nou model terapeutic: suprimarea dependenței de alcool, spre deosebire de simpla reducere. Apoi și-a publicat propria experiență și descoperirea într-un jurnal medical în 2004 și a cerut înființarea de studii clinice folosind dozele mari de baclofen pe care el însuși le aplicase. Dar, deoarece nimeni nu se pregătește, publică înOctombrie 2008o carte destinată publicului larg, The Last Glass , care a făcut să reacționeze Société Française d'Alcoologie, care rămâne foarte critică cu privire la utilizarea baclofenului în doze mari, fără teste suplimentare. Cartea a fost publicată la scurt timp după aceea în Statele Unite și Marea Britanie sub titlul „Sfârșitul dependenței mele” , ridicând o controversă inițială identică.
În iulie 2009, presa a raportat experiențe nepublicate de mulți medici (medici generaliști sau spitale) asupra a zeci de pacienți cu rezultate foarte încurajatoare. Articolul vorbește și despre multe mărturii individuale sub forma unui forum pe internet. Pacienții care au urmat protocolul descris în cartea doctorului Ameisen descriu, în mărturiile lor, un nou concept în alcoolologie, acela de „indiferență față de alcool”. Ei spun că sunt capabili să consume ocazional un pahar de alcool fără a recidiva în consumul compulsiv . Dincolo de cantitatea de alcool consumată, sentimentul de dependență de alcool pare a fi eradicat de droguri.
În plus, mărturiile relevă, de asemenea, că majoritatea pacienților alcoolici care au făcut cure standard au dobândit obiceiul de a consuma benzodiazepine și în special diazepam (Valium), ceea ce implică un anumit risc de dependență dacă este utilizat în mod continuu. Utilizarea cronică a benzodiazepinelor (tranchilizante, somnifere) este o practică cunoscută care provoacă efecte secundare grave. Pacienților cu abstinență de la alcool li se prescriu adesea benzodiazepine cronice, medicamente care acționează și asupra GABA. Medicul care prescrie aceste medicamente folosește mai mult sau mai puțin o strategie de substituție cronică nevalidată. Trebuie remarcat faptul că utilizarea baclofenului în doze mari nu este ea însăși lipsită de efecte secundare mai mult sau mai puțin semnificative, în funcție de individ și de consumul sau nu de alcool în timpul tratamentului. Prescrierea benzodiazepinelor pe termen lung, precum prescrierea baclofenului în indicația „tratamentul bolii alcoolice”, sunt acum strict formalizate .
Administrarea baclofenului nu a fost atribuită niciun deces în treizeci de ani de practică în neurologie (inclusiv la doze mari); unii medici prescriu baclofen pentru pacienții severi.
În Germania, în urma unei prelegeri a profesorului Ameisen urmată de o dezbatere deschisă publicului și presei (19 octombrie 2009), Profesorul Andreas Heinz, șeful Departamentului de Psihiatrie și Dependență de la Spitalul Charité din Berlin (Universitatea Humboldt) a anunțat oficial că va înființa un studiu clinic randomizat cu baclofen cât mai curând posibil, de această dată la doze adecvate (doze mari) ).
În ochii anumitor specialiști în dependență, rezultatele obținute rămân insuficiente sau prea nesigure pentru a recomanda în unanimitate utilizarea baclofenului în tratamentul dependenței de alcool, fără studii suplimentare. Într-adevăr, studiile rare până în prezent se referă doar la cazuri izolate, făcute de autor, precum și de altele din Statele Unite și din Europa, care au publicat în reviste medicale cu rezultate identice de referință după ce au folosit modelul său terapeutic de baclofen cu doze mari.
În februarie 2010, a fost publicat un studiu deschis (fără grup placebo) efectuat pe pacienți dependenți de alcool care au primit tratamentul în ambulatoriu. Până la trei luni, 88% dintre pacienți au oprit complet sau și-au redus semnificativ consumul de alcool, iar cei mai mulți dintre ei au devenit indiferenți la efort. Dozele de baclofen necesare au variat mult de la pacient la pacient, variind de la 15 la 300 mg / zi , cu o medie de 145 mg / zi . Aproximativ două treimi dintre pacienți au necesitat mai mult decât doza autorizată de 80 mg / zi . Autorii precizează că nimic nu a făcut posibilă prezicerea dozei necesare înainte de tratament, această doză aparent neavând nicio legătură cu mărimea pacienților și nici cu sexul, chiar dacă nu s-au făcut analize precise.
În martie 2013, doctorul Renaud de Beaurepaire, psihiatru la unitatea de sănătate publică Paul-Guiraud din Villejuif , a publicat o lucrare publică generală intitulată Adevăruri și minciuni despre baclofen - leacul pentru alcoolism . Într-un program de radio de la International Radio France , Priorité santé de Claire Hédon , el susține în favoarea tratamentului, în doze neobișnuite. Acesta pune la îndoială structurile tradiționale care se ocupă de alcoolism, care ar rezista unui tratament farmacologic eficient din cauza inerției lor sau a intereselor lor socio-economice și comerciale.
În iunie 2017, un studiu realizat de Asigurările de Sănătate (Cnamts) în colaborare cu ANSM și Inserm în perioada 2009 - 2015, arată o corelație împotriva utilizării baclofenului: „Studiul a arătat un profil de siguranță îngrijorător al baclofenului utilizat în afara Autorizația de punere pe piață neurologică, în special la doze mari, cu mai multe spitalizări și decese, comparativ cu tratamentele autorizate pentru probleme de alcool la o populație sub 70 de ani și fără comorbidități semnificative ”, rezultând o modificare a recomandării temporare de utilizare (RTU) la doze sub 80 mg / zi .
În octombrie 2018, ANSM a acordat autorizație de introducere pe piață pentru specialitatea BACLOCUR pentru tratamentul pacienților dependenți de alcool, cu o doză zilnică maximă de 80 mg.
Prin ordinul Curții administrative din Cergy-Pontoise din 17 iunie 2020, ridicat de asociațiile BacloHelp și Aubes, autoritățile de specialitate pentru specialitatea BACLOCUR din laboratoarele ETHYPHARM sunt suspendate. Cu toate acestea, ANSM face contestații în casare în fața consiliului de stat, pentru a revoca această decizie. Problema principală a fost stabilirea dozei maxime la 80 de miligrame pe zi.
La 25 noiembrie 2020, Consiliul de stat anulează decizia de suspendare a AM pentru BACLOCUR și reamintește că o specialitate farmaceutică poate face obiectul unei rețete care nu respectă autorizația sa de introducere pe piață, depășind, prin urmare, doza maximă de 80 mg pe zi.