Acidul Γ-aminobutiric | ||
![]() | ||
Structura GABA. | ||
Identificare | ||
---|---|---|
Numele IUPAC | Acid 4-aminobutanoic | |
N o CAS | ||
N o ECHA | 100.000.235 | |
N o EC | 200-258-6 | |
PubChem | 119 | |
FEMA | 4288 | |
Proprietăți chimice | ||
Formula brută |
C 4 H 9 N O 2 [izomeri] |
|
Masă molară | 103,1198 ± 0,0046 g / mol C 46,59%, H 8,8%, N 13,58%, O 31,03%, |
|
pKa | 4.0459 | |
Proprietăți fizice | ||
T ° fuziune | 203 ° C ( descompunere ) | |
Solubilitate | 1.300 g · L -1 în apă la 25 ° C | |
Precauții | ||
Directiva 67/548 / CEE | ||
![]() Xi Simboluri : Xi : Iritant Fraze R : R36 / 37/38 : Iritant pentru ochi, sistemul respirator și piele. Fraze S : S26 : În caz de contact cu ochii, clătiți imediat cu multă apă și solicitați sfatul medicului. S36 : Purtați îmbrăcăminte de protecție adecvată. Fraze R : 36/37/38, Fraze S : 26, 36, |
||
Ecotoxicologie | ||
DL 50 | 12 680 mg · kg -1 (șoarece, peroral) | |
Unități de SI și STP, cu excepția cazului în care se prevede altfel. | ||
Acidul γ - aminobutiric , adesea abreviat ca GABA (engl g Amma- a mino b utyric un cid ), este principalul neurotransmițător inhibitor al sistemului nervos central la mamifere și păsări . La insecte , este prezent în tot corpul. Este un neuromodulator recunoscut ca fiind inhibitor la adulți, dar excitant în timpul dezvoltării embrionare umane . Acesta joacă un rol important la adulți prin prevenirea excitației prelungite a neuronilor . De asemenea, are un rol neurotrofic, adică promovează creșterea anumitor neuroni.
Efectele inhibitoare ale GABA contrabalansează efectele excitative ale glutamatului . Un dezechilibru între acești doi neurotransmițători este implicat în epilepsie și ischemie cerebrală . Formula sa brută este C 4 H 9 NO 2.
Se crede că GABA este implicat în cel puțin 30% din sinapsele creierului. Al doilea neurotransmițător inhibitor este glicina , care este localizată mai ales în măduva spinării .
Există două tipuri de neuroni GABAergici:
GABA a fost detectat în principal în neuronii nepiramidali, cum ar fi celulele granulare sau stelate, în straturile II-IV ale cortexului. S-a postulat că interneuronii GABAergici exercită o influență modulantă asupra corpului celular și a segmentului inițial al axonilor celulari piramidali (glutamergici) pentru a menține activitatea susținută a acestora în menținerea memoriei de lucru .
GABA este sintetizat din acid glutamic de o enzimă GD ( Glutamat decarboxilază ) sau AGD ( Acid Glutamic Decarboxylase ) [GAD în engleză ( Glutamic Acid Decarboxylase , sau Glutamate Decarboxylase )] și este catabolizată de o altă enzimă: GABA transaminaza (GABA-T).
Metabolismele GABA și glutamatul (sau acidul glutamic) sunt strâns legate. Glutamatul în sine provine din glutamină și alfa-cetoglutarat, care provin din ciclul Krebs (vezi figura 1). Glutamatul este apoi decarboxilat în GABA sub influența glutamatului decarboxilazei (GAD) și a cofactorului său, piridoxal fosfat, derivat din vitamina B 6 .
Moleculele GABA sunt stocate în vezicule sinaptice , prin intermediul transportoarelor VGat (transportor vezicular GABA ), formate din proteine transmembranare. Sosirea unui potențial de acțiune la sfârșitul axonului deschide canalele de calciu sensibile la tensiune. Afluxul de Ca ++ determină prin exocitoză , eliberarea de GABA în fanta sinaptică.
GABA eliberat în fisură poate urma mai multe căi:
Prin urmare, GABA își exercită efectul asupra receptorilor săi sau este recaptat de către transportori de membrană specifici. Au fost descrise patru tipuri de transportoare cu afinitate ridicată pentru GABA: GAT-1 până la GAT-4. Transportorii GAT-1 și -4 sunt mai mult exprimați în neuroni, GAT-2 în celulele gliale și GAT-2 și 3 în rinichi și ficat.
GABA recapturat de neuroni sau celule gliale este transformat în succinat , care intră în ciclul Krebs (asigurând sinteza ATP ). Deoarece enzimele mitocondriale (cum ar fi GABA transferaza GABA-T) asigură degradarea GABA, acestea trebuie inhibate pentru a determina o creștere a conținutului de GABA al țesuturilor și, prin urmare, o creștere a activității neuronilor inhibitori.
Proprietățile inhibitoare ale sistemului nervos central ale GABA sunt utilizate în unele tratamente pentru epilepsie . Această boală neurologică se caracterizează prin descărcări bruște de impulsuri nervoase anormale în creier. Un tip de tratament are ca scop scăderea excitării neuronale prin creșterea concentrației de GABA, care se poate face prin inhibarea enzimelor degradante GABA-T sau a transportatorilor de reciclare GAT:
sau prin creșterea sintezei GABA, prin suplimentarea cu vitamina B 6 , un cofactor al GAD (enzimă care asigură sinteza GABA). Este un tratament pentru convulsiile neonatale care deseori se dovedește a fi insuficient și necesită adăugarea altor molecule anti-convulsive.
Până în prezent, au fost identificate două tipuri de receptori pentru acest neurotransmițător:
De ionotropici GABA A receptorii sunt formate din 5 glicoproteine subunități , care înconjoară un porilor care permite clorul sa intre cand se leaga de GABA la site - ul lor de legare. Intrarea acestor Cl - anioni hyperpolarizes neuron postsinaptic si inhiba ea, făcând trecerea unui potențial de acțiune val mai dificilă:
GABA → receptorul GABA A → intrarea de Cl - → hiperpolarizare → potential potențial de acțiune
Cele 5 subunități ale fiecărui receptor sunt luate dintr-un grup de 19 subunități clonate de tipul α, β, γ, δ, ε, π, ρ și θ. Fiecare subunitate poate conține mai multe izoforme: pentru α, avem α1 la α6, pentru β avem β1 la β4, pentru γ de la γ1 la γ3, pentru ρ de la ρ1 la ρ3. Majoritatea receptorilor pentamerici la mamifere sunt alcătuite din doi alfa, doi beta și un gamma sau delta.
Aceste subunități ale receptorului GABA A sunt ele însele formate din 4 spirale transmembranare cu capetele lor terminale N și C ambele extracelulare (fig. 3 stânga).
Luând în considerare și variantele obținute prin îmbinarea alternativă, se obține un număr considerabil de variante, care sunt clasificate în trei grupe:
Transmisia GABAergică obișnuită este mediată de receptorii GABA A situați pe un neuron postsinaptic și cuprinzând o subunitate gamma. Dar importanța unei inhibiții GABAergice active în mod constant, numită tonică , a fost impusă timp de un deceniu. Cel mai adesea această inhibiție tonică este asigurată de receptori care conțin subunități delta, receptori care nu sunt prezenți la sinapse, ci în împrejurimi (numiți receptori extrasinaptici). Receptorii care conțin subunități β3 și have s-au dovedit a fi foarte sensibili la GABA și etanol . Întărirea cu alcool, într-o manieră dependentă de doză, seamănă cu efectul subiectiv al intoxicației cu alcool. Un studiu al secțiunilor creierului șobolanului a arătat că alcoolul a crescut inhibarea tonică mediată de receptorii extrasinaptici GABA A (α6β3δ) în celulele cerealelor din cerebel. Un studiu comportamental asociat sugerează că alcoolul afectează coordonarea motorie prin creșterea inhibării tonice a celulelor granulare din cerebel .
De receptori GABA B sunt cuplați proteină receptor Gi / o, constituită din șapte helixuri transmembranare. Au fost demonstrați mai întâi pe finalurile presinaptice, unde stimularea lor are ca rezultat o scădere a eliberării neurotransmițătorului. Sunt prezenți și la nivel somatodendritic, unde stimularea lor are ca rezultat o creștere a conductanței potasiului, asociată cu hiperpolarizarea.
Receptorii GABA A sunt ținta anxioliticelor din familia benzodiazepinelor care potențează (cresc) efectul inhibitor al GABA asupra sistemului nervos central. În schimb, anumite beta-carboline scad efectul inhibitor al GABA și au acțiuni „excitatorii” (convulsive, anxiogene sau pro-mnemice) opuse celor ale benzodiazepinelor.
Siturile de legare a benzodiazepinelor pe receptorii GABA A sunt distincte topografic de cele ale GABA. Aceste așa-numite situri alosterice sunt recunoscute de substanțele active care vor modula acțiunea GABA. În general, legarea acestor substanțe modulante crește frecvența și durata deschiderii canalului de clor și, prin urmare, îmbunătățește acțiunea inhibitoare a GABA. Pe lângă benzodiazepine, sunt cunoscute siturile modulatoare alosterice ale barbituricelor , alcoolului și neurosteroizilor . Toate aceste substanțe au proprietăți sedative, anxiolitice, anticonvulsivante, antiepileptice și relaxante musculare.
Există două site-uri de legare GABA pe receptorii GABA A situate la interfața dintre subunitățile α și β. Situsul de legare a benzodiazepinelor este situat la interfața dintre subunitățile α și γ.
Prezența subunității γ este esențială pentru recunoașterea benzodiazepinelor. Anxiolitic, sedativ și musculare efecte miorelaxante ale acestor molecule sunt furnizate de GABA A1, -A2, A3 și -A5 receptori . Pe de altă parte, zolpidemul (Stilnox), dintr-o familie apropiată de benzodiazepine, având o afinitate puternică pentru subunitatea α1 (și niciuna pentru α4, α6, δ și ε) și care interacționează cu diferiți reziduuri de aminoacil, are o afinitate ridicată numai pentru receptorii GABA A1 .
Molecula GABA nu poate traversa bariera hematoencefalică , astfel încât rolul neurotransmițătorului poate fi realizat doar de GABA prezent și eliberat de neuroni și nu de cel furnizat de alimente.
În 2016, a fost descoperită o specie de bacterii (intestinale) foarte specializată, numită KLE1738 . Deși este departe, se pare că depinde în totalitate de biochimia creierului pentru supraviețuirea sa, prin faptul că consumă doar GABA (moleculă toxică dincolo de o anumită doză) pentru a-i asigura metabolismul.
Niciun alt aliment nu este cunoscut până în prezent.
Activitatea sa poate explica parțial modul în care la om (sau alte specii) microbiomul intestinal poate afecta starea de spirit .
Nivelurile scăzute de GABA au fost legate anterior de depresie și tulburări de dispoziție; în 2011 , s-a demonstrat deja că o varietate de lactobacili ( Lactobacillus rhamnosus ) ar putea modifica puternic activitatea GABA în creierul șoarecilor de laborator și să modifice răspunsul lor la stres și la șoareci lipsiți chirurgical de nervul vag (care se conectează direct intestinul către creier) - care a lăsat intestinul către creier - ceea ce sugerează că joacă un rol în influența pe care bacteriile intestinale o pot avea asupra creierului.
Este deschis un nou domeniu științific, numit uneori Gut - brain axis pentru vorbitorii de engleză), care caută acum dacă alte bacterii intestinale care consumă sau produc GABA, în special pentru a testa (cel puțin la animale, inițial) efectele prezenței lor asupra creier și comportament, pentru a dezvolta probabil noi tratamente împotriva tulburărilor de dispoziție ( depresie , anxietate , anumite forme de agresivitate etc.).
În 2016, potrivit cercetătorilor INSERM, GABA ar putea induce regenerarea celulelor beta în pancreasul care produce insulină. Acest lucru ar fi util mai ales în cazul diabetului de tip 1, caracterizat printr-o pierdere progresivă a acestor celule. Acest studiu a fost contrazis de atunci de o publicație deaugust 2018 indicând că rezultatele nu au fost reproductibile.
A fost descoperit la două specii de insecte (o fetiță și o lăcustă ) un vârf în producția de GABA în perioada de tranziție de la zi la noapte, de la lumină la întuneric.