RAB7A

RAB7A
Imagine ilustrativă a articolului RAB7A
Caracteristici principale
Numele aprobat Proteina Rab-7a legată de Ras
Homo sapiens
Locus 3 q 13.1
Număr de reziduuri 207  aminoacizi
Intra 7879
UniProt P51149
Împreună ENSG00000075785
PDB 1T91 , 1YHN , 3LAW

GENATLAS • GeneTests • GoPubmed • HCOP • H-InvDB • Treefam • Vega

Proteina Rab-7a legate de Ras sau RAB7A (engl: proteina Ras înrudit Rab-7a ) este o proteină care la om este codificată de gena RAB7A .

Proteina Rab-7a asociată cu Ras este implicată în endocitoză , care este un proces care introduce substanțe într-o celulă. Procesul de endocitoză funcționează prin plierea membranei celulare în jurul unei substanțe în afara celulei (de exemplu, proteine) și apoi formarea unei vezicule . Vezicula este apoi introdusă în celulă și scindată de membrana celulară. RAB7A joacă un rol important în mișcarea veziculelor în interiorul celulei, precum și în traficul de vezicule.

Diferite mutații RAB7A sunt asociate cu neuropatia senzorială ereditară de tip 1C (HSN IC), cunoscută și sub numele de sindromul Charcot-Marie-Tooth tip 2B (CMT2B).

Funcţie

Membrii familiei RAB a proteinelor de legare a GTP legate de RAS sunt regulatori importanți ai transportului vezicular și sunt localizați în compartimente intracelulare specifice. RAB7 a fost localizat în endosomii tardivi și sa dovedit a fi important în calea endocitică târzie. În plus, sa constatat că are un rol fundamental în vacuolarea celulară indusă de citotoxina VacA a Helicobacter pylori .

RAB7A funcționează ca un regulator cheie în traficul endo-lizozomal, reglează maturizarea endozomală timpurie până târzie, migrația și pozițiile endosomale îndreptate spre capătul plus și către capătul plus și transportul endozom-lizozom prin diferite cascade de interacțiune proteină-proteină .

RAB7A este, de asemenea, implicat în reglarea anumitor traficuri de membrane endosomale specializate, cum ar fi maturarea melanozomilor prin modularea SOX10 și a oncogenului MYC . Mutațiile din calea lizozomală duc la progresia tumorii în celulele melanomului.

Distribuția țesuturilor

RAB7 este exprimat pe scară largă; Expresia ridicată se găsește în mușchiul scheletic, deoarece joacă un rol în transportul retrograd la distanță de endozomi de semnalizare în axoni .

Incomod

Gena RAB7A este localizată pe cromozomul 3 la om, în special pe brațul lung q al perechii de baze 128,726,135 până la 128,814,797. Locația a fost găsită folosind cartografierea efectuată mai întâi de Davies și colab. în 1997 pentru cartografierea genei RAB7A pe cromozomul 3 utilizând analiza PCR . În 1995, a fost cartografiat pe cromozomul 9 la șoareci de Barbosa și colab. În cele din urmă, folosind hibridizarea in situ prin fluorescență (FISH), Kashuba și colab. au fost capabili să mapeze gena RAB7A la 3q21 în 1997.

RAB7a a fost clonat prin screeningul unei biblioteci de ADNc placentare umane cu ADNc Rab7 de șobolan pentru a arăta că ADNc RAB7a codifică o proteină de 207 aminoacizi a căror secvență este 99% identică cu cea a șoarecelui Rab7a, de la șobolan și câine și 61% identică cu cea a Drojdie Rab7a. Folosind analiza Northern Blot , Vitelli și colab. (1996) au descoperit că RAB7a a fost exprimat sub formă de transcrieri de 1,7 și 2,5 kb în toate liniile celulare examinate, dar a existat o diferență mare în cantitatea totală de ARNm RAB7a între liniile celulare.

Regulament

Nivelurile și funcția RAB7a s-au dovedit a fi independente de factorii de transcripție specifici liniei melanocitelor ( MITF ), dar cercetările recente au arătat că SOX10 (un modulator master neuroectodermic) și MYC (o oncogenă) sunt cei mai importanți. Rab7a este reglementat de SOX10 și respectiv MYC în cablajul specific liniei. Studiile arată că RAB7a poate fi reglat în mod specific în mod independent de MITF, cum ar fi modificarea nivelurilor de SOX10 sau MYC pentru a afecta proliferarea tumorii, în special în melanom [14] .

În studiile care utilizează ARN antisens , reglarea descendentă a expresiei genei RAB7 în celulele HeLa utilizând ARN antisens induce o vacuolație celulară severă care seamănă cu fenotipul observat la fibroblasti de la pacienții cu sindrom Chediak-Higashi .

În prezența factorului de creștere , inhibarea factorului de creștere Rab7 la mamifere nu a avut niciun efect asupra expresiei transportorului de nutrienți în celulele limfocite pro-B de șoarece. Cu toate acestea, în celulele private de factorul de creștere, blocarea funcției Rab7 a împiedicat eliminarea proteinelor transportoare de glucoză și aminoacizi de pe suprafața celulei. Când Rab7 a fost inhibat, celulele private de factorul de creștere și-au menținut potențialul de membrană mitocondrială și au prezentat o supraviețuire prelungită, independentă de factorul de creștere și dependentă de nutrienți. Autorii au concluzionat că RAB7 funcționează ca o proteină proapoptotică prin limitarea absorbției nutrienților autonomi de către celule.

Interacțiuni

S-a demonstrat că RAB7A interacționează cu RILP și CHM. S-a demonstrat că RILP joacă un rol cheie în controlul transportului către compartimente degradante cu Rab7 și poate lega funcția Rab7 de citoschelet . RILP acționează ca un efector în aval pentru Rab7 și împreună aceste două proteine ​​acționează pentru a reglementa traficul endocitar tardiv.

Alte interacțiuni cheie includ RAC1 (prin similaritate), NTRK1 / TRKA (prin similaritate), C9orf72 (prin similaritate), CHM (subunitatea care leagă substratul complexului Rab geranylgeranyltransferase) și RILP, precum și PSMA7, RNF115 și FYCO1. Interacționează cu complexul PIK3C3 / VPS34-PIK3R4. Forma legată de GTP interacționează cu OSBPL1A și CLN3. De asemenea, s-a demonstrat că Rab7A interacționează cu complexul Retromer, cel mai probabil prin intermediul subunității Vps35.

Semnificația clinică

RAB7 este o GTPază mică care are potențialul de a provoca malignitate la peste 35 de tipuri de tumori. Se constată că RAB7 este un factor determinant al melanomului indus precoce, ale cărui niveluri pot defini riscul de metastază. Gena RAB7A aparține familiei genelor RAB, care face parte din familia oncogenelor RAS. Aceste gene ale familiei RAB oferă instrucțiuni pentru fabricarea proteinelor pentru traficul de vezicule. Aceste proteine ​​sunt GTPaze și acționează ca un comutator care este activat și dezactivat de moleculele GTP și GDP .

Melanom

Celulele melanomului mențin o memorie de dezvoltare care reflectă o conexiune unică a căilor de trafic de vezicule. Se crede că Rab7 controlează potențialul proliferativ și invaziv al acestor tumori agresive atunci când identifică un grup de gene endolizozomale îmbogățite în melanom. Degradarea asociată cu lizozomii, o caracteristică universală a celulelor eucariote , poate fi deviată într-o manieră dependentă de tipul și stadiul tumorii. Constatarea faptului că RAB7 este controlată de SOX10 și MYC independent de MITF are implicații fundamentale și tradiționale importante. Sox10 nu este inhibat de mecanismele care reglează în jos MITF, dintre care unele includ mutații BRAF , sunt relativ frecvente în melanomul malign. Acest lucru poate asigura o memorie de dezvoltare în expresia RAB7. Se crede că reglarea descendentă a RAB7 în fața invazivă a melanoamelor agresive este modulată de mecanisme epiteliale până la mezenchimale, cum ar fi cele descrise recent ca subiacente ale comutatorului transcripțional asociat cu fenotipurile prometastatice. Cu alte cuvinte, există o dependență inerentă a celulelor melanomului de GTPaza mică RAB7, identificată într-un grup de gene lizozomale care distinge această tumoră malignă de peste 35 de tipuri de tumori. Analizele efectuate în celule umane, probe clinice și modele de șoareci au demonstrat că RAB7 este un factor determinant al melanomului indus precoce ale cărui niveluri pot fi reglate pentru a promova invazia tumorală, definind în cele din urmă riscul metastatic. Este important de reținut că nivelurile și funcția RAB7 au fost independente de MITF și că modulatorul master neuroectodermic SOX10 și oncogene MYC sunt regulatori cheie ai RAB7a.

Charcot-Marie-Tooth 2B

Cunoscută și sub numele de Neuropatie Charcot-Marie-Tooth, neuropatie ereditară motorie și senzorială (HMSN) și atrofie musculară peroneală (PMA). Acesta este un grup eterogen din punct de vedere genetic și clinic al tulburărilor moștenite caracterizat prin pierderi senzoriale semnificative, adesea complicate de mutilarea ulcerativă severă a degetelor de la picioare sau a picioarelor și implicarea motorie variabilă. Missens mutatii in RAB7A, gena care codifică mici GTPase Rab7, cauza CMT2B și crește activitatea Rab7. Rab7 este exprimat omniprezent și este implicat în degradarea lizozomală. În prezent incurabilă, această boală este una dintre cele mai frecvente tulburări neurologice moștenite, afectând aproximativ 1 din 2.500 de persoane, sau aproximativ 23.000 de persoane în Regatul Unit și 125.000 de persoane în Statele Unite. CMT a fost clasificată anterior ca subtip de distrofie musculară .

Referințe

  1. Valorile pentru masa și numărul de resturi indicate aici sunt cele ale precursorului de proteină care rezultă din traducerea a genei , inainte de modificarile post translațională , și pot diferi semnificativ de valorile corespunzătoare pentru funcționale proteinei .
  2. „  Clonarea și cartarea secvențelor ADNc Rab7 și Rab9 umane și identificarea unui pseudogen Rab9  ”, Genomică , vol.  41, nr .  1,Aprilie 1997, p.  131–4 ( PMID  9126495 , DOI  10.1006 / geno.1997.4644 )
  3. „  NotI linking / jumping clones of human cromozom 3: mapping of TFRC, RAB7 and HAUSP gene to regions rearranged in leucemia and deleted in tumors solid  ”, FEBS Letters , vol.  419, n oase  2-3,Decembrie 1997, p.  181–5 ( PMID  9428630 , DOI  10.1016 / S0014-5793 (97) 01449-X )
  4. "  RAB7A Genetics Home Reference  " , Biblioteca Națională de Medicină din SUA (accesat la 21 octombrie 2014 )
  5. „  Neuropatie senzorială ereditară tip I  ”, Orphanet Journal of Rare Diseases , vol.  3, n o  7,Martie 2008, p.  7 ( PMID  18348718 , PMCID  2311280 , DOI  10.1186 / 1750-1172-3-7 , citiți online )
  6. "  Introduceți gena: RAB7A RAB7A, membru RAS oncogene family  "
  7. „  Mutații în proteina endosomală târzie GTP-ase mică RAB7 cauzează neuropatie Charcot-Marie-Tooth tip 2B  ”, American Journal of Human Genetics , vol.  72, nr .  3,Martie 2003, p.  722–727 ( PMID  12545426 , PMCID  1180247 , DOI  10.1086 / 367847 )
  8. „  Clonarea moleculară și analiza expresiei acidului dezoxiribonucleic complementar Rab7 GTP-ase uman  ”, Comunicări de cercetare biochimică și biofizică , vol.  229, nr .  3,Decembrie 1996, p.  887–890 ( PMID  8954989 , DOI  10.1006 / bbrc.1996.1897 )
  9. "  Clonarea și cartarea secvențelor ADNc Rab7 și Rab9 umane și identificarea unui pseudogen Rab9  ", Genomică , vol.  41, nr .  1,Aprilie 1997, p.  131–134 ( PMID  9126495 , DOI  10.1006 / geno.1997.4644 )
  10. "  Rab7 previne supraviețuirea independentă de factorul de creștere prin inhibarea expresiei transportorului de nutrienți autonom celular  ", Developmental Cell , vol.  5, n o  4,Octombrie 2003, p.  571–82 ( PMID  14536059 , DOI  10.1016 / s1534-5807 (03) 00291-0 )
  11. „  Proteina lizozomală care interacționează cu Rab (RILP): efectorul Rab7 necesar transportului către lizozomi  ”, Jurnalul EMBO , vol.  20, n o  4,Februarie 2001, p.  683–93 ( PMID  11179213 , PMCID  145419 , DOI  10.1093 / emboj / 20.4.683 )
  12. "  Human Vam6p promovează gruparea lizozomilor și fuziunea in vivo  ", The Journal of Cell Biology , vol.  154, n o  1,Iulie 2001, p.  109–22 ( PMID  11448994 , PMCID  2196876 , DOI  10.1083 / jcb.200102142 )
  13. "  Cristalizare și analiză preliminară a difracției cu raze X a GTPazei Rab7 monoprenilate în complex cu proteina de escortă Rab 1  ", Journal of Structural Biology , vol.  141, n o  1,ianuarie 2003, p.  93–5 ( PMID  12576024 , DOI  10.1016 / S1047-8477 (02) 00634-2 )
  14. „  Discriminarea moderată a REP-1 între Rab7 x PIB și Rab7 x GTP apare dintr-o diferență de ordin de mărime în ratele de disociere  ”, FEBS Letters , vol.  425, n o  3,Aprilie 1998, p.  460–4 ( PMID  9563513 , DOI  10.1016 / S0014-5793 (98) 00290-7 )
  15. „  Baza structurală pentru recrutarea RILP de către GTPase Rab7 mică  ”, Jurnalul EMBO , vol.  24, n o  8,Aprilie 2005, p.  1491–1501 ( PMID  15933719 , PMCID  1142575 , DOI  10.1038 / sj.emboj.7600643 )
  16. „  O regiune unică a RILP o deosebește de proteinele sale conexe prin reglarea morfologiei lizozomale și interacțiunea cu Rab7 și Rab34  ”, Molecular Biology of the Cell , vol.  15, n o  2Februarie 2004, p.  815–826 ( PMID  14668488 , PMCID  329395 , DOI  10.1091 / mbc.E03-06-0413 )
  17. „  Proteina lipofuscinoză ceroidă neuronală CLN3 interacționează cu proteinele motorii și modifică localizarea compartimentelor endosomale tardive  ”, Științele vieții celulare și moleculare , vol.  69, nr .  12,Iunie 2012, p.  2075–2089 ( PMID  22261744 , DOI  10.1007 / s00018-011-0913-1 )
  18. „  Reglementarea recrutării retromerilor la endosomi prin acțiune secvențială a Rab5 și Rab7  ”, The Journal of Cell Biology , vol.  183, nr .  3,Noiembrie 2008, p.  513–26 ( PMID  18981234 , PMCID  2575791 , DOI  10.1083 / jcb.200804048 )
  19. „  RAB7 controlează progresia melanomului prin exploatarea unui cablaj specific liniei de cale endolizozomală  ”, Cancer Cell , vol.  26, n o  1,iulie 2014, p.  61–76 ( PMID  24981740 , DOI  10.1016 / j.ccr.2014.04.030 )
  20. „  Medicină fizică și reabilitare pentru boala Charcot-Marie-Tooth  ” , Medscape (accesat la 4 noiembrie 2014 )
  21. „  Disfuncție neurologică și degenerare axonală în boala Charcot-Marie-Tooth tip 1A  ”, Brain , vol.  123, nr .  7,iulie 2000, p.  1516–27 ( PMID  10869062 , DOI  10.1093 / brain / 123.7.1516 )
  22. "  Mutația Rab7 umană imită trăsăturile neuropatiei Charcot-Marie-Tooth tip 2B în Drosophila  ", Neurobiology of Disease , vol.  65,Mai 2014, p.  211-9 ( PMID  24521780 , DOI  10.1016 / j.nbd.2014.01.021 )

linkuri externe