Peto Paradoxul este observația realizată de Richard Peto (în) , la nivel de specie, incidenta de cancer nu pare a fi corelată cu numărul de celule ale corpului . De exemplu, incidența cancerului la om este mult mai mare decât la balene , în ciuda faptului că o balenă are mult mai multe celule decât un om. Dacă probabilitatea carcinogenezei ar fi constantă pentru o celulă dată, dimpotrivă, am observa o incidență mult mai mare la balene decât la oameni.
Cancerul afectează probabil toate speciile de vertebrate.
Aceleași tipuri de cancer se găsesc la toate mamiferele, iar mecanismele de bază care duc la aceste tipuri de cancer sunt, de asemenea, foarte similare.
Mai mult, multe mecanisme care inhibă apariția cancerelor, cum ar fi genele supresoare tumorale , sunt prezente la toate mamiferele.
Această similitudine face posibilă cercetarea cancerului utilizarea mamiferelor ca model animal al cancerului uman. Fie că este în structura celulară și în metabolismul acesteia, fie în mecanismele de formare și răspândire a cancerului, clasa mamiferelor este foarte omogenă, de la Kitti cu nas de porc ( Craseonycteris thonglongyai ) și cele două grame până la 'până la balena albastră ( Balaenoptera musculus ) și cele două sute de tone - de o sută de milioane de ori mai mari.
La mamifere, rata cancerului este relativ constantă, variind cu un factor de doi. Există multe exemple de cancer și decese cauzate de cancer la toate mamiferele, iar statistici fiabile privind rata cancerului sunt disponibile pentru multe specii care servesc drept modele animale. În schimb, sunt disponibile relativ puține date despre viața sălbatică.
Pentru șoarecii de laborator ( Mus musculus ), incidența cancerului este de aproximativ 46%. Pentru câini ( Canis lupus familiaris ), rata este de aproximativ 20%, iar la om este de 22%, conform statisticilor de mortalitate din Statele Unite. Există, de asemenea, cazuri de cancer la balena albastră ( Balaenoptera musculus ) și, deși nu există statistici foarte specifice cu privire la acest subiect, se presupune că majoritatea balenelor nu mor de cancer. Un studiu din 1966 efectuat pe 2.000 de balene balene ( Mysticeti ) în Golful Saldanha nu a găsit dovezi de cancer. Dar autopsia a 129 din cele 263 de belugă blocate între 1983 și 1999 pe malul Sfântului Laurențiu a dezvăluit o rată a cancerului de 27%, iar în 18% din cazuri, acest cancer a fost principala cauză de deces. Această rată pare a fi foarte mare pentru balene și este probabil ca nicio altă populație de balene să nu aibă o rată atât de mare. Se suspectează că poluarea industrială și agricolă a gurii este cauza.
Conform teoriei general acceptate a dezvoltării cancerului ( carcinogenezei ), primul eveniment care duce la formarea cancerului este un eșec la nivel celular, care transformă o celulă normală într-o celulă tumorală malignă. Tumorile apar atunci când aproximativ o jumătate de duzină de gene implicate în controlul creșterii celulare s-au mutat. Celula se înmulțește anarhic, clusterul se transformă și trece (mai mult sau mai puțin rapid, cu timpi de latență și probabilități de tranziție, în urma mutațiilor complementare) printr-o serie de etape, până la metastaze fatale.
Prin urmare, dacă este de crezut teoria (mai controversată) a dezvoltării liniare fără prag a cancerului, există o relație liniară între eșecul inițial la nivel celular și eventuala apariție a cancerului: fiecare celulă are o probabilitate elementară de a induce cancer, iar probabilitatea finală la nivelul organismului depinde apoi liniar de numărul celulelor sale.
Peto, un statistician epidemiolog la Universitatea din Oxford , a publicat prima formulare a acestui paradox în 1977. În timp ce pregătea un articol de revizuire cu privire la modelul cu mai multe etape de carcinogeneză (propus în 1954 de Peter Armitage și Richard Doll ), Peto a constatat că, cu un numărul de celule, oamenii erau mult mai puțin predispuși la cancer decât șoarecii:
„Un om are de 1000 de ori mai multe celule decât un șoarece [...] și trăiește de obicei de treizeci de ori mai mult. Supunând două organisme similare riscului de cancer, unul pe o perioadă de timp de treizeci de ori celălalt, ar trebui să găsim un factor de ordinul 30 4 sau 30 6 (de ordinul unui milion sau un miliard) asupra riscului de carcinom indus de o celulă epitelială. Și totuși, se pare că, în natură, riscul de carcinom indus la șoareci și la oameni nu este atât de dispar. Ar putea fi, atunci, că celulele speciei noastre sunt într-adevăr de un miliard sau de o trilion de ori mai „rezistente la cancer” decât celulele speciei șoarecilor? Din punct de vedere biologic, acest lucru este extrem de improbabil. Dacă ADN-ul uman nu este mai rezistent la carcinogeneză in vitro decât cel al șoarecilor, de ce nu murim cu toții de mai multe tipuri de cancer la o vârstă fragedă? „ (Epidemiologie și modele cu mai multe etape”, 1977).Peto concluzionează sugerând că evoluțiile adaptive pot fi responsabile pentru variația interspeciilor a ratelor de carcinogeneză.
În cadrul unei singure specii, riscul de cancer și dimensiunea corpului par a fi corelate pozitiv, chiar ținând cont de alți factori de risc. Un studiu longitudinal de 25 de ani efectuat pe 17 738 de funcționari publici britanici a arătat o corelație pozitivă între înălțime și incidența cancerului, cu un grad ridicat de semnificație, chiar controlând efectul altor factori de risc, cum ar fi fumatul. Un studiu similar publicat în 2011, care a implicat mai mult de un milion de femei britanice, a arătat o corelație puternică între cancer și înălțime, chiar și după luarea în considerare a unui număr mare de factori de risc socioeconomic și comportamental. O analiză a cauzelor decesului a 74.556 de câini domestici, publicată și în 2011, arată că incidența cancerului este mai mică la rasele mici, confirmând rezultatul studiilor anterioare.
De la o specie la alta, însă, această corelație nu mai este observată. Un studiu realizat în 2015 pentru necropsii ale observațiilor grădinii zoologice din San Diego , care a implicat 36 de specii diferite de mamifere, variind de la șoarecele cu dungi de 28 g până la elefantul de 4800 kg , de aproape 100 000 de ori mai masiv, nu s-a găsit o corelație între dimensiunea corpului și incidența cancerului , oferind suport experimental pentru observația inițială a lui Peto.
Explicația paradoxului lui Peto face obiectul multor ipoteze controversate.
Pentru unii oameni de știință, rata mutațiilor la mamifere poate depinde de mărimea lor. Prin urmare, mamiferele mari ar avea o rată de mutație mai mică decât cele mici. Diferitele rate de mutație ar proveni dintr-o presiune selectivă legată de dimensiune.
Alți cercetători cred că mecanismele de reparare și sistemul imunitar sunt mai bune la mamiferele mari decât la cele mici, astfel încât acestea să aibă o rezistență mai bună la cancer.
Într-o oarecare măsură, debutul vieții multicelulare a necesitat un anumit control al ratei cancerului și au fost identificate legături între originea vieții multicelulare și cancer.
Pentru a putea construi corpuri mai mari și mai durabile, organismele au avut nevoie de o mai bună supresie a cancerului. Aceste dovezi experimentale sugerează că organismele mari, cum ar fi elefanții, au trăsături mai adaptative care le permit să scape de cancer. Poate că motivul pentru care organismele de dimensiuni intermediare nu au aceste mecanisme de control este că avantajul selectiv pe care aceste gene îl induc prin controlul lor asupra cancerului este depășit de alte dezavantaje - în special fertilitatea redusă.
Mecanismul de reducere a riscului de cancer variază de la specie la specie.
Un articol din rapoartele celulare din ianuarie 2015 susține descoperirea în balena de cap ( Balaena mysticetus ) a genelor care pot fi asociate cu longevitatea.
În același timp, o echipă de cercetători a identificat o polizaharidă la șobolanul alunecat ( Heterocephalus glaber ) care pare să blocheze dezvoltarea tumorii .
În octombrie 2015, două studii independente au arătat că elefanții au douăzeci de copii ale genei supresoare tumorale P53 , în timp ce oamenii și alte mamifere au doar una. Cercetări ulterioare au descoperit prezența a 14 copii ale acestei gene în ADN-ul mamuților găsiți înghețați, dar numai unul în lamantin sau hyrax , cele mai apropiate rude ale elefanților.
Aceste rezultate sugerează o relație datorită selecției naturale între dimensiunea animalului și capacitatea acestuia de a inhiba tumorile, susținând ipoteza lui Peto.
Capacitatea aparentă a animalelor mari de a inhiba cancerul într-un număr mare de celule a dus la proliferarea unei zone întregi de cercetare medicală.
Într-o astfel de cercetare, șoarecii de laborator au fost proiectați genetic pentru a exprima genele P53 în același mod ca la elefanți. Șoarecii mutanți au avut o performanță mai bună în inhibarea cancerului, dar au prezentat și semne de îmbătrânire prematură.
Paradoxul lui Peto se bazează pe un model probabilistic, în care originea cancerului provine din eșecul celular, care are o anumită probabilitate de multiplicare și apoi de răspândire. Dar pentru ca paradoxul să se manifeste, este necesar ca celulele care nu reușesc să nu fie supuse distrugerii țintite, de exemplu de către sistemul imunitar al organismului, ceea ce ar duce la dispariția lor diferențială.
În schimb, dacă sistemul imunitar (sau un alt mecanism) este capabil să recunoască și să distrugă celulele atipice prezente la o anumită densitate, rata cancerului emergent nu va depinde exclusiv de rata de eșec celular (cu apariție proporțională a eșecului). celule), dar va depinde, de asemenea, de capacitatea generală a sistemului imunitar de a activa și apoi de a lupta eficient cu un procent dat de celule atipice prezente în țesuturi.
În ultimul caz, incidența cancerului nu va depinde direct de numărul de celule din organism, ci de pragurile de activare și saturație ale sistemului imunitar în fața celulelor atipice - care depinde de metabolismul organismului. în ansamblu și eficacitatea sistemului său imunitar , nu mărimea sa.
Un articol din 2014 al lui Maciak și Michalak în Evolutionary Applications subliniază că „relația neglijată în mare măsură care poate fi văzută între specii între dimensiunea celulei, metabolismul celular și rata diviziunii celulare ” ar putea fi un factor cheie care explică paradoxul, concluzionând că „ organismele mari au celule mai mari, care se împart mai rar și au un metabolism mai redus, toate acestea reducând probabilitatea de a iniția cancer ".
Pentru Maciak și Michalak, dimensiunea celulelor nu este aceeași la toate mamiferele, astfel încât dimensiunea corpului este doar un predictor slab al numărului de celule dintr-un organism (de exemplu, celulele roșii din sânge într- un organism ). „Un elefant este de patru ori mai mare decât mărimea unei musara ). În plus, se observă o rată mai mare de diviziune celulară la celulele mici decât la cele mari; iar efectul acestei diferențe depinde exponențial de longevitatea organismului. O rată mai lentă a diviziunii celulare înseamnă mai puține oportunități de manifestare a unei mutații canceroase, iar modelele matematice ale incidenței cancerului depind foarte mult de această rată.
În plus, organismele mai mari au în general un metabolism bazal mai scăzut, urmând o lege binecunoscută ( inversă logaritmului masei ).
Prin urmare, este normal să ne așteptăm la o rată mai mică de deteriorare celulară în raport cu unitatea de masă: acești doi factori combinați sunt susceptibili să explice în mare măsură paradoxul aparent.
Unii autori au sugerat că tumorile maligne sunt dezavantajate în organismele mai mari. În special, au formulat ipoteza unei competiții între fenotipuri la populația canceroasă, în care selecția naturală tinde să favorizeze celulele „înșelătoare” agresive care cresc formându-și propria tumoră pe tumora din care provin, formând astfel un „hipertumor” capabil. de deteriorare sau chiar distrugere a neoplasmului inițial.
Într-un corp mai mare, durează mai mult timp ca tumorile să ajungă la dimensiunea letală. Prin urmare, la organismele mari, cancerele pot fi atât mai frecvente, cât și mai puțin letale.