Fluoxetină | ||
Structura enantiomerului R al fluoxetinei (sus) și S-fluoxetinei (mijlocie) | ||
Identificare | ||
---|---|---|
Numele IUPAC | ( RS ) - N -metil-3-fenil-3- [4- (trifluormetil) fenoxi] -propan-1-amină | |
N o CAS |
[S(-)] [R(+)] |
(racemic)|
N o ECHA | 100.125.370 | |
Codul ATC | N06 | |
PubChem | 3386 | |
ZÂMBETE |
FC (F) (F) c2ccc (OC (CCNC) c1ccccc1) CC2 , |
|
InChI |
InChI: InChI = 1 / C17H18F3NO / c1-21-12-11-16 (13-5-3-2-4-6-13) 22-15-9-7-14 (8-10-15) 17 (18.19) 20 / h2-10.16.21H, 11-12H2.1H3 |
|
Proprietăți chimice | ||
Formula brută |
C 17 H 18 F 3 N O [Izomeri] |
|
Masă molară | 309,3261 ± 0,0154 g / mol C 66,01%, H 5,87%, F 18,43%, N 4,53%, O 5,17%, |
|
pKa | 10.5 | |
Proprietăți fizice | ||
Solubilitate | 14 g · l -1 | |
Date farmacocinetice | ||
Biodisponibilitate | 72% (oral) | |
Metabolism | Hepatice (<30%) | |
Timp de înjumătățire de eliminare. | 1 - 3 zile (doză unică) 4 - 6 zile (pe termen lung) |
|
Excreţie | ||
Considerații terapeutice | ||
Clasa terapeutică | SSRI antidepresive | |
Calea de administrare | Oral | |
Unități de SI și STP, cu excepția cazului în care se prevede altfel. | ||
fluoxetină (clorhidrat) | |
Denumiri comerciale |
|
---|---|
Laborator | AA pharma, Acino Pharma, Accord health, Actavis, Almus, Alter Apotex, Arrow, Auro pharma, Axapharm, Biogaran, Bouchara Recordati, Cimex, Cristers, Dominion pharmacal, laboratoarele Dr Reddys, Eli Lilly , European Generics (EG), Evolugen, G-Gam, GNR, Helvepharm, Impexeco, Intas Pharmaceuticals, Irex, Ira, Isomed, Jamp pharma, Mepha Pharma, Merck, Mint Pharmaceuticals, Mylan (ULC), PHR Lab, Qualimed, Ranbaxy, Ratiopharm, RPG, Sandoz, Sanis health , Sivem Pharmaceuticals (ULC), SMB, Teva, Zentiva, Zydus |
Formă | comprimate, tablete dispersabile, capsule de 10 și 20 mg , 20 mg / 5 ml soluție orală |
Administrare | per os |
Clasă | psihanaleptice antidepresive ale inhibitorului selectiv al recaptării serotoninei (SSRI), codul ATC N06AB03 |
Alte informații | Subclasă: al 3- lea grup (SSRI) |
Identificare | |
N o CAS | |
N o ECHA | 100.125.370 |
Codul ATC | N06AB03 |
DrugBank | 00472 |
Fluoxetina clorhidrat (Prozac, Sarafem) este un psihotrop tip de inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (SSRI) utilizate ca antidepresive în tratamentul depresiei tip sever (adică caracterizat și cel mai înalt stadiu al bolii, riscul de suicid este foarte important acolo în special la tineri între 18 și 25 de ani), tulburări obsesiv-compulsive , bulimia nervoasă, tulburări disforice premenstruale și multe alte afecțiuni.
Fluoxetina a fost descoperită de Eli Lilly în 1974, care a comercializat-o sub numele de Prozac în 1986. Începând din toamna anului 2001, clorhidratul de fluoxetină nu mai este protejat de brevetul său și este produs de multe alte laboratoare. A fost prescris pentru mai mult de 34 de milioane de oameni din întreaga lume din 2001 până în 2009.
În Statele Unite, Eli Lilly comercializează și fluoxetină sub numele de Sarafem pentru tratamentul tulburării disforice premenstruale (PMDD). Sarafem a fost aprobat de FDA în noiembrie 1999. Având în vedere că brevetul Prozac expiră în 2001 și pentru a compensa scăderea cotei de piață a Prozac, Eli Lilly a solicitat ca fluoxetina să fie comercializată sub denumirea comercială Sarafem în Statele Unite. Molecula, care a fost destinată în principal tratamentului depresiei, devine o moleculă destinată tulburării disforice premenstruale.
Fluoxetina este un derivat al difenhidraminei , un antihistaminic demonstrat pentru a preveni recaptarea serotoninei .
Fluoxetina interacționează cu anumite substanțe, inclusiv inhibitori de monoaminooxidază (IMAO).
Este utilizat în principal în depresiunile marcate de o lipsă de energie datorită efectului său stimulator , dar și în alte condiții precum anxietatea sau panica .
Eliminarea sa este lentă, timpul său de înjumătățire este de patru zile. De ficat metabolizeaza fluoxetinei la norfluoxetină, care este , de asemenea , un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei și are o chiar mai lungă perioadă de înjumătățire de 8,6 la 9,3 zile. Unii profesioniști consideră că durata de înjumătățire este legată de eficacitatea sa terapeutică, dar nu s-a făcut niciun studiu fiabil cu privire la acest punct.
Administrarea de alcool sub fluoxetină este formal descurajată de prescriptori și acest lucru este specificat în prospect. Efectul sinergic al celor 2 substanțe poate induce tulburări grave de comportament, în special un risc de sinucidere.
Dacă există disfuncții sexuale (dorință sexuală hipoactivă, anorgasmie , tulburare de excitare etc.) înainte de apariția unei stări depresive, trebuie evitată utilizarea fluoxetinei.
În medicina veterinară, poate fi prescris pentru tratarea tulburărilor de comportament legate de anxietate.
Smithkline Beecham (acum GSK ) afirmă că timpul de înjumătățire lung al fluoxetinei (4-6 zile) și al metaboliților săi activi norfluoxetina (4-16 zile) înseamnă că medicamentul activ rămâne în organism timp de până la 3 luni (de 5 ori jumătate de viață).
Fluoxetina se află în lista 1 a medicamentelor din Canada , unde este, prin urmare, disponibilă numai pe bază de rețetă. Această moleculă este, de asemenea, disponibilă pe bază de prescripție medicală în Franța, Belgia, Elveția și Spania.
Eficacitatea tratamentului variază în funcție de subiecți și de corectitudinea diagnosticului psihiatric stabilit în prealabil. Rezultatele obținute în urma diferitelor studii efectuate recent la nivel internațional sunt variabile și necesită cercetări suplimentare. În plus, există un efect dependent de doză.
moleculă sau receptor | Fluoxetină (Ki în nM) | Norfluoxetină (Ki în nM) | afinitate (indică rata stimulării receptorilor) |
---|---|---|---|
SERT (transportor de serotonină) | 1 | 19 | foarte mare pentru ambele |
NET (transportor de norepinefrină) | 660 | 2700 | destul de ridicat și mediu pentru norfluoxetină |
DAT (transportor de dopamină) | 4180 | 420 | foarte slab / destul de puternic |
5-HT2A | 200 | 300 | foarte mare pentru ambele |
5-HT2B | 5000 | 5100 | foarte scăzut pentru ambele |
5-HT2C | 72.6 | 91.2 | foarte mare pentru ambele |
α1 | 3000 | 3900 | slab pentru amândoi |
M1 | 870 | 1200 | media pentru 2 |
M2 | 2700 | 4600 | slab / foarte slab |
M3 | 1000 | 760 | media pentru 2 |
M4 | 2900 | 2600 | slab pentru amândoi |
M5 | 2700 | 2200 | slab pentru amândoi |
H1 | 3250 | 10.000 | foarte scăzut / aproape zero |
Profilul de afinitate al celor două molecule active
Datele arată că prozac nu este doar un SSRI. De asemenea, crește semnificativ nivelul de dopamină și norepinefrină, ceea ce explică efectul său stimulator și anumite efecte secundare, cum ar fi agresivitatea și modificările comportamentale. De asemenea, are un efect colinergic, care aduce în principal efecte negative și, în teorie, nu este de dorit în cazul ISRS.
Acestea sunt date de comisia de transparență a Haute Autorité de santé pe9 iulie 2014.
Reacții alergice (cum ar fi prurit, erupții cutanate, urticarie, reacții anafilactice, vasculita, boala serului, angioedem ), tremor, sindromul serotoninergic, fotosensibilitate, și foarte rar eritem polimorf care pot progresa la sindrom Stevens-Johnson sau eritrodermie buloasă cu epidermoliză ( sindromul Lyell ).
Tulburări gastro-intestinale (cum ar fi diaree, greață, vărsături, dispepsie , disfagie , disgeuzie ), gură uscată. Anomalii rare ale funcțiilor hepatice. Cazuri foarte rare de hepatită idiosincrazică .
Cefalee, tulburări de somn (vise anormale, insomnie, somnolență ...), amețeli, anorexie , oboseală, euforie, mișcări anormale tranzitorii (ticuri, ataxie , tremor, mioclonie ), convulsii și rareori agitație psihomotorie / acatisie . Cazuri foarte rare de sindroame serotoninergice .
Halucinațiile, reacția maniacală, confuzia, agitația, anxietatea și simptomele asociate (cum ar fi nervozitatea), tulburările de concentrare și fluxul de gândire (cum ar fi depersonalizarea), atacurile de panică , pot crește gândurile și comportamentul suicidar și actele de auto-vătămare sau rău altora .
Alopecie, căscat, vedere încețoșată (cum ar fi vedere încețoșată, midriază), transpirație excesivă, vasodilatație, artralgie, mialgie, hipotensiune posturală, vânătăi .
Faringită, dispnee. Au fost raportate afectări pulmonare rare (cu leziuni histologice inflamatorii nespecifice și / sau fibroză, inclusiv procese inflamatorii de diferite tipuri histologice și / sau fibroză). Dispnee poate fi simptom numai precedent.
Pierderea osoasă a fost observată după un an de tratament la șoareci care făceau subiecți susceptibili la fracturi.
Spre sfârșitul anilor 1990 , s-a dezvoltat o controversă, firma Eli Lilly a obținut profituri enorme în special cu succesul Prozac.
Este criticat în special pentru creșterea riscului unui act suicid (risc prezent la toți antidepresivele, deoarece acestea restabilesc rapid o anumită formă de energie înainte de a trata tristețea patologică) mai ales atunci când este utilizat pentru copii sau adolescenți .
În decembrie 2004 , British Medical Journal (BMJ) a publicat documente oficiale Eli Lilly datând din anii 1980, sugerând o legătură între fluoxetină, sinucidere și psihoză . Publicația de comerț internațional a susținut, de asemenea, că firma a ascuns aceste informații, un punct asupra căruia BMJ a trebuit să retragă.
Fluoxetina este una dintre moleculele găsite în apele uzate. Sunt disponibile puține date despre degradabilitatea (inclusiv prin fotodegradare) sau biodegradabilitatea fluoxetinei. Încercăm să înțelegem mai bine condițiile în care poate (în special în apă cu presiune mică sau medie, care trebuie purificată pentru reutilizare) poate fi degradată prin electro-oxidare sau printr-un proces avansat de oxidare UV (AOP).
Fluoxetina care este consumat de către om , este metabolizat la norfluoxetină de citocromul P450 izoenzime . Calea principală de excreție pentru fluoxetină și norfluoxetină este urina și până la 11% din medicament este excretat sub formă de fluoxetină nemetabolizată.
S-au făcut câteva studii pentru a determina concentrația de fluoxetină în apele de suprafață din mai multe țări. Concentrația de fluoxetină este de 21,4 ± 31,2 ng · L -1 în râul Henares -Jarama-Tajo din Spania. O concentrație de 12 ng / L de fluoxetină a fost măsurată în apa de suprafață din Statele Unite. Prin comparație, în Norvegia, o concentrație de 0 până la 3 ng / L a fost măsurată în efluenții spitalelor. Acest lucru poate confirma că spitalele nu sunt sursele majore de fluoxetină din apele de suprafață. În cele din urmă, o concentrație de 99 ng / L a fost măsurată în efluenții stațiilor de tratare a apei din Canada.
Eșantionarea trebuie făcută mai întâi corect, deoarece eșantionul nu trebuie deteriorat. Apoi, o preconcentrație se face printr-o extracție în fază solidă (SPE). Concentrațiile găsite în apa de suprafață sunt în urme, de aceea este necesar să se concentreze proba pentru a putea detecta fluoxetina cu un instrument analitic. În cele din urmă, analiza se efectuează prin cromatografie lichidă cuplată prin spectrometrie de masă tandem (LC-MS / MS).
Extracția fluoxetinei se realizează cu apă de calitate HPLC și apă de mediu. Sticlele de chihlimbar clătite anterior cu apă ultra-pură sunt utilizate pentru colectarea probelor. Apa din mediu este filtrată printr-o membrană de nylon de 0,45 μm . Probele sunt stocate la -20 ° C , astfel activitatea biologică este considerabil redusă. Există două tipuri de sorbanți utilizați pentru această analiză: HLB și MIP. Sorbentul HLB este un copolimer macroporos realizat cu un raport echilibrat de doi monomeri, divinilbenzen lipofil și N-vinilpirolidonă hidrofobă. MIP este un polimer cu un polimer imprimat molecular . În acest caz, se face impresia pentru analiza medicamentelor.
Pentru absorbantul HLB, metoda este următoarea: se iau 100 ml de probă apoasă care va fi dopată cu 0,5 μg · l -1 de fluoxetină pură. Proba este trecută prin cartușul SPE la pH-ul natural al curentului (care este de aproximativ 8,3 pentru un râu) la o rată de 5 ml / min . Cartușul este pre-condiționat cu 5 ml de metanol și apă de calitate HPLC. După trecerea probei prin cartuș, acesta este clătit cu 5 ml apă de calitate HPLC. Cartușul este apoi uscat sub vid timp de 15 minute. Eluarea se efectuează apoi cu 2 × 4 ml metanol și extractele sunt evaporate cu un jet ușor de azot. La extractul evaporat se adaugă 0,5 ml dintr-un amestec de acetonitril / apă (10: 90 v / v) cu 100 ng · ml -1 de standard intern. Standardul intern este fluoxetina-d5.
În ceea ce privește absorbantul MIP; 25- 200 ml din proba apoasă la pH natural este trecut prin PMI cartuș la o viteză de aproximativ 1 ml / min . Cartușele sunt precondiționate cu 1 ml de metanol urmat de 1 ml de apă HPLC. După ce proba a trecut prin cartuș, se clătește cu 2 × 1 ml de apă HPLC și se usucă sub vid timp de 10 minute. Pentru următoarea etapă de spălare, 1 ml de acetonitril este trecut prin cartuș și este uscat sub vid timp de 10 minute. Solventul de eluare este de 4 × 1 ml metanol (acid acetic 10%). În cele din urmă, extractele sunt evaporate și reconstituite ca în metoda HLB.
Odată ce probele sunt preparate, acestea sunt analizate prin UPLC-MS / MS cu o coloană C18. Gradienții utilizați pentru analiza cu acetonitril (A) și o soluție de acid formic 0,1% sunt:
Prin urmare, este o analiză rapidă, deoarece este un instrument UPLC care este utilizat. Debitul a fost de 400 pl / min și coloana a fost menținută la 30 ° C . Cu absorbantul MIP și HLB este posibil să se atingă o limită de detectare a metodei (MDL) de 0,5 ng · l -1 .
În ceea ce privește spectrometrul de masă tandem, compușii sunt ionizați prin electrospray în modul pozitiv. Tensiunea capilară este 3.00 kV și temperaturile sursă și desolvatare sunt 120 și 350 ° C , respectiv. Limitele detecțiilor instrumentale sunt mai mici de 1 pg . Se obțin procente de recuperări de 75 ± 1% pentru MIP și 92 ± 12% pentru HLB. Prin urmare, se obține o acoperire mai precisă cu absorbantul MIP.
Faptul că există fluoxetină în mediu este îngrijorător, deoarece nu se cunosc consecințele expunerii prelungite la urme. Deși medicamentele active au perioade de înjumătățire scurte din cauza proceselor biotice sau non-biotice, perfuzia lor continuă în mediu provoacă expuneri multi-generaționale la organismele marine. Este posibil să existe schimbări biologice în curs pentru aceste organisme și este posibil să nu le putem vedea. Prin urmare, ar putea apărea impacturi ireversibile care ar putea fi atribuite schimbărilor naturale sau adaptării.
Valorile EC50 după 24 de ore de incubație pentru Tetrahymena thermophila (protozoar) sunt 30,5 (± 0,7) mg.l -1 și 3,2 (± 0,1) mg.l -1 pentru (-) - ( R ) -fluoxetină și ( +) - ( S ) -fluoxetină, respectiv izomerul (+) - ( S ) -fluoxetină este mult mai toxic pentru această specie. Pentru Daphnia magna (crustaceul zooplanktonic), cei doi enantiomeri sunt practic la fel de toxici. Pentru rata de pășunat a acestui crustaceu zooplanktonic, concentrația minimă unde a existat un efect observabil este de 195 μg · l -1 pentru izomerul ( S ) pentru o perioadă de 21 de zile. Concentrația la care a existat un efect observabil asupra creșterii Pimephales promelas (pește) este de 53 μg · l -1 pentru un amestec racemic de fluoxetină pentru o perioadă de șapte zile. În plus, acest medicament are proprietăți anti-microbiotice și poate inhiba pompele celulare. Consecințele potențiale ale acestui medicament asupra sănătății umane sunt necunoscute. Este important să rețineți că, în ciuda unei utilități a bioanalizelor, acestea nu sunt reprezentative pentru ceea ce se întâmplă de fapt în apele de suprafață. Acestea sunt foarte des limitate la câteva zile sau câteva săptămâni când, în realitate, organismele își petrec o viață plină cu acești contaminanți.
Fluoxetina se află pe lista medicamentelor esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății (listă actualizată în aprilie 2013).
Încă din 1997, Lilly a avut o campanie publicitară prin care a anunțat că, atunci când pacientul urmează un tratament cu Prozac (fluoxetină), tratamentul este ușor de oprit și rareori duce la simptome de întrerupere.
Fluoxetina este testată pentru proprietățile sale antivirale, în special infecțiile enterovirusuri și VHC .
Fluoxetina ajută la terapia comportamentală la câini, în special la tratamentul tulburărilor de anxietate de separare manifestate printr-un comportament inadecvat. În Belgia specialitatea se numește Reconcile.
Un alt potențial de tratament foarte promițător pentru boala Alzheimer este fluoxetina, care în prezent nu este recomandată sau comercializată pentru această utilizare. Mulți pacienți cu boală Alzheimer iau fluoxetină pentru tratamentul unuia dintre simptomele secundare, și anume depresia sau tulburările de dispoziție . Cu toate acestea, din mai multe studii de cercetare efectuate pe acești pacienți se pare că acest medicament acționează direct spre reducerea bolii prin neurogeneză la hipocampul adult acționând asupra celulelor stem neuronale și reglând astrocitele ( celule gliale majore ) în hipocampul adult .