Oxamniquine | |
Identificare | |
---|---|
Numele IUPAC | ( RS ) -1,2,3,4-Tetrahidro-2-izopropilaminometil-7-nitro-6-chinolilmetanol |
Sinonime |
Marea Britanie 4271 |
N o CAS | |
N o ECHA | 100.040.491 |
Codul ATC | P02 |
DrugBank | DB01096 |
PubChem | 4612 |
ChEBI | 847 |
ZÂMBETE |
[O -] [N +] (= O) c1c (cc2c (c1) NC (CC2) CNC (C) C) CO , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C14H21N3O3 / c1-9 (2) 15-7-12-4-3-10-5-11 (8-18) 14 (17 (19) 20) 6-13 (10) 16-12 / h5-6,9,12,15-16,18H, 3-4,7-8H2,1-2H3 |
Proprietăți chimice | |
Formula brută |
C 14 H 21 N 3 O 3 [Izomeri] |
Masă molară | 279,3348 ± 0,0142 g / mol C 60,2%, H 7,58%, N 15,04%, O 17,18%, |
Proprietăți fizice | |
T ° fuziune | 136 ° C |
Solubilitate | 820 mg · l -1 apă |
Date farmacocinetice | |
Biodisponibilitate | relativ slab |
Metabolism | probabil hepatic |
Timp de înjumătățire de eliminare. | 1 până la 2,5 ore (3 până la 6 ore pentru principalii metaboliți) |
Excreţie |
în principal urinar |
Considerații terapeutice | |
Clasa terapeutică | Combaterea dăunătorilor |
Calea de administrare | Oral |
Sarcina | efect necunoscut asupra fătului |
Unități de SI și STP, cu excepția cazului în care se prevede altfel. | |
Oxamniquine este un antihelmintice proprietăți schistosomicides împotriva Schistosoma mansoni , cu nici un efect asupra altor specii din genul Schistosoma . Oxamniquina este un agent puternic o singură dată în tratamentul schistosomiazei intestinale cauzată de S. mansoni la om. Induce deplasarea viermilor din venele mezenterice spre ficat unde masculul va rămâne prins, femela revenind la nivelul mezenterului, dar neputând produce mai multe ouă.
Oxamniquina a fost descrisă pentru prima dată de Kaye și Woolhouse în 1972 ca un metabolit al compusului UK 3883 (2-izopropilaminometil-6-metil-7-nitro-1,2,3,4- tetrahidroquinolină ). Inițial, molecula a fost produsă prin hemisinteză prin hidroxilarea grupării metil 6 efectuată de ciuperca Aspergillus sclerotiorum . În 1979, Pfizer a primit Premiul Reginei pentru realizarea tehnologică, ca recunoaștere a contribuției incredibile aduse medicinii tropicale de oxamniquina comercializată sub numele Mansil.
Concentrația plasmatică maximă este atinsă la una până la trei ore după administrare. Timpul de înjumătățire plasmatică al moleculei este de 1 până la 2,5 ore.
Moleculele sunt metabolizate în mare măsură de CYP2D6, probabil în ficat. Această metabolizare produce metaboliți inactivi, în principal derivați 6-carboxi care sunt excretați în urină . Aproximativ 70% din doza de oxamniquină este excretată ca metaboliți ai 6-carboxi în decurs de 12 ore de la administrare. Urina metaboliților 2-carboxi poate fi detectată și în urină.
Oxamniquina este absorbită și apoi metabolizată de parazit ducând la producerea de carbamați foarte reactivi care se leagă de macromoleculele prezente în celule ( ARN , ADN , proteine ) provocând disfuncționalitatea acestora, ducând astfel la moartea parazitului. Metabolizarea este realizată de o enzimă cu activitate sulfotransferază . Gena care codifică această enzimă a fost identificat si numit SmSULT-OR . Această sulfotransferază pare să aibă caracteristici diferite în comparație cu sulfotransferazele cunoscute, explicând toxicitatea redusă a acestui compus pentru oameni prin absența metabolizării oxamniquinei în carbamați în aceștia din urmă.
Tratamentul viermilor in vitro a făcut posibilă observarea unei creșteri tranzitorii a motilității viermilor înainte de reducerea acesteia, sugerând un efect anticolinergic al moleculei. Cu toate acestea, această motilitate crescută este observată atât la paraziții S. mansoni sensibili și rezistenți la oxamniquină , cât și la speciile surori rezistente în mod natural de S. mansoni , invalidând acest mod de acțiune.
Oxamniquina acționează asupra viermilor adulți provocând leziuni grave tegumentului , cum ar fi praziquantelul , precum și inhibarea sintezei acidului nucleic . Efectele observate sunt mai mari la bărbați decât la femei, ceea ce sugerează o sensibilitate mai mare a bărbaților la moleculă. Aceste efecte conduc, la câteva zile după tratamentul cu o singură doză orală, la o deplasare a viermilor din mezenter în ficat , ducând la moartea în principal a bărbaților. Deși femelele pot supraviețui tratamentului și pot coborî la nivelul mezenterului, nu mai sunt capabile să depună ouă, reducând mult efectele nocive ale parazitului.
Oxamniquina nu are niciun efect asupra viermilor imaturi. În timpul tratamentului in vitro al viermilor imaturi, se observă doar un efect tranzitor în timpul expunerii la moleculă. Când tratamentul este oprit, efectele se epuizează și viermii imaturi își reiau dezvoltarea. Aceste efecte sunt observate și la viermii adulți din speciile S. japonicum și S. hæmatobium . Acest lucru ar sugera că viermii imaturi de S. mansoni sau viermii de S. japonicum și S. hæmatobium ar fi capabili să absoarbă molecula, dar incapabili să o metabolizeze pentru a produce compușii toxici care duc la moartea viermilor. La cele două specii surori ale lui S. mansoni , acest lucru pare confirmat de diferențe majore prezente în secvența genei care codifică sulfotransferaza necesară metabolismului.
Oxamniquina este utilizată în tratamentul schistosomiazei intestinale . Eficacitatea acestei molecule pare să fie egală cu cea a praziquantelului în tratarea infecțiilor cu S. mansoni atunci când examinarea scaunului este utilizată pentru a estima rata infecției, dar pare a fi mult mai puțin eficientă atunci când se efectuează o oogramă .
Oxamniquina nu trebuie administrată gravidelor .
Molecula este în general bine tolerată după administrarea orală. Amețeli cu sau fără somnolență apar la cel puțin o treime din pacienți, care apar până la trei ore după administrare și, de obicei, nu mai mult de șase ore. Durerile de cap și tulburările gastro-intestinale, cum ar fi greață, vărsături și diaree, sunt, de asemenea, frecvente.
Pot apărea reacții de tip alergic, inclusiv urticarie, erupții cutanate și febră. Concentrația enzimelor hepatice poate crește temporar la unii pacienți. Au fost raportate crize epileptiforme , în special la pacienții cu tulburări convulsive din istoria lor. Rareori apar halucinații și emoții.
A fost raportată decolorarea roșiatică a urinei, posibil datorită metaboliților derivați din oxaminichină.
Oral, 15 mg per kg de masă corporală de două ori pe zi timp de o zi.
Oxamniquina se află pe lista medicamentelor esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății (lista actualizată înaprilie 2013).
Oxamniquina conține un stereocentru și este alcătuită din doi enantiomeri. Este un racemat , adică un amestec 1: 1 de ( R ) - și de forma ( S ):
Enantiomerii oxamniquinelor | |
---|---|
( R ) -enantiomer |
( S ) -enantiomer |