Mifepristonă | |
Identificare | |
---|---|
N o CAS | |
N o ECHA | 100.127.911 |
Codul ATC | G03 |
DrugBank | DB00834 |
PubChem | 55245 |
ZÂMBETE |
CC # CC1 (CCC2C1 (CC (C3 = C4CCC (= O) C = C4CCC23) C5 = CC = C (C = C5) N (C) C) C) O , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C29H35NO2 / c1-5-15-29 (32) 16-14-26-24-12-8-20-17-22 (31) 11-13-23 (20) 27 ( 24) 25 (18-28 (26.29) 2) 19-6-9-21 (10-7-19) 30 (3) 4 / h6-7.9-10.17,24-26.32H, 8,11-14,16 , 18H2,1-4H3 / t24-, 25 +, 26-, 28-, 29- / m0 / s1 |
Proprietăți chimice | |
Formula brută |
C 29 H 35 N O 2 [Izomeri] |
Masă molară | 429,5937 ± 0,0265 g / mol C 81,08%, H 8,21%, N 3,26%, O 7,45%, |
Proprietăți fizice | |
T ° fuziune | 191 până la 196 ° C |
Solubilitate | alcooli, puțin sol. in apa |
Unități de SI și STP, cu excepția cazului în care se prevede altfel. | |
Mifepriston sau RU486 este un steroid sintetic , care acționează ca un antagonist al receptorilor pentru progesteron . Este utilizat la femei ca avort , pentru avort chimic la începutul sarcinii (denumire comercială comună: Mifégyne ).
În Statele Unite, produsul a fost, de asemenea, aprobat pentru tratamentul sindromului Cushing de cătrefebruarie 2012. Comercializat ca Korlym de Corcept Therapeutics, această versiune a produsului este, de asemenea, dezvoltată pentru tratamentul depresiei psihotice .
Hormon steroid anti-progestativ derivat din noretindronă , se leagă în mod specific de receptorul de progesteron și îi inhibă acțiunea, în special asupra uterului . Progesteronul (din latinescul „ pro “ și promovarea „ gestare “ : sarcina) este hormonul asigurând menținerea sarcinii pentru acțiunile sale asupra structurilor uterine. Mifepristonul va bloca acțiunea progestativă asupra receptorilor săi mucoși și astfel va împiedica dezvoltarea embrionară și va duce la detașarea și apoi eliminarea mucoasei uterine (într-un proces similar cu ceea ce se întâmplă în timpul menstruației ). Este foarte probabil ca mifepristona, datorită ciclului său aromatic extrem de activat , să capteze agenți oxidanți ( peroxinitriți ) permițând slăbirea necesară a sistemului imunitar, o slăbire care în mod normal face posibilă evitarea respingerii embrionului. Acțiunea mifepristonului necesită o a doua etapă (de obicei la două zile după administrarea inițială a anti-progestinului) o prostaglandină (de obicei misoprostol ) care va provoca contracții uterine și va promova eliminarea membranei mucoase și a embrionului. Expulzarea are loc în general în decurs de jumătate de zi de la administrarea prostaglandinei. Metoda este eficientă în 95% din cazuri când medicamentul este bine urmat.
În 1979, R. Deraedt, D. Philibert și G. Teutsch, cercetători la laboratoarele Roussel-Uclaf , au lucrat la un proiect de antiglucocorticoizi menit să antagonizeze efectele nocive ale glucocorticoizilor. Ele au ca rezultat o serie de antiglucocorticoizi puternici brevetați în numele lor de Roussel-UCLAF; unul dintre cele mai interesante este RU 38486 (conform inițialelor de laborator și numerotarea cronologică a sintezei) sau RU 486. Dar aceste produse sunt și anti-progesteroni și într-o măsură mai mică anti-androgeni.
Étienne-Émile Baulieu , consilier al Roussel-Uclaf, este el însuși sedus de activitatea anti-progesteronă a produsului și îl va testa rapid pe unsprezece femei însărcinate din Geneva : rezultatele sunt promițătoare. Acesta o prezintă pe19 aprilie 1982la Academia de Științe, ca alternativă la avortul de aspirație (singura tehnică de avort cunoscută la acea vreme). Lumea științifică a fost foarte interesată de descoperire, iar Roussel-Uclaf a semnat un acord cu Organizația Mondială a Sănătății (OMS) în 1983, apoi cu Consiliul pentru Populație al ONG-ului american . Cuplat inițial cu prostaglandină , RU 486 este asociată din 1991, în urma unui deces prin atac de cord al unui pacient, cu citotec . Dar molecula provoacă un strigăt de la cercurile ostile avortului în Franța și Statele Unite . Cu toate acestea, mifepristona a fost comercializată în Franța pe23 septembrie 1988, Marea Britanie în 1991 și Suedia în 1992 . Confruntat cu refuzul lui Roussel-Uclaf de a-l comercializa în China, pilula este copiată de autoritățile din Beijing. În Statele Unite, molecula este listată pe6 iunie 1989de către Food and Drug Administration , printre produsele interzise la import. Drepturile sale au fost acordate gratuit Consiliului Populației pentru piața americană, de către Roussel-UCLAF,16 mai 1994, pilula a fost comercializată în Statele Unite în 2000.
Deținută de grupul Hoechst după preluarea Roussel-UCLAF, pilula pentru avort a fost abandonată în 1997 de grupul german. Se produce astfel la amenințările de boicot al tuturor produselor sale de către activiștii anti-avort, în principal , pe teritoriul american, dar soluționarea , de asemenea , opoziția morală de durată a liderilor germani care au întâmpinat o notificare oficială din partea ministrului. Sanatatii Claude Evin atunci când acestea a încercat să împiedice comercializarea sa în Franța în 1988. Hoechst cedează apoi toate drepturile la producerea și comercializarea pilulei gratuit lui Édouard Sakiz, fost șef al Roussel-Uclaf și codescoperitor al moleculei, care o produce printr-un nou companie independentă, Exelgyn.
Încă foarte controversat astăzi de mișcările „ pro- viață ”, se referă la 30% din întreruperile voluntare ale sarcinii (avort) din Franța (în creștere constantă cu experiența echipelor medicale ale centrelor ortogenetice).
În august 2009, în Italia , episcopii cer medicilor să refuze prescrierea RU 486. Potrivit cardinalului Angelo Bagnasco , președintele conferinței episcopale italiene, RU 486 va conduce „să considere avortul ca pe o metodă contraceptivă. "
RU 486 este considerat a fi un avort eficient, al cărui mecanism de acțiune a fost stabilit de aproape 30 de ani. Este utilizat în:
RU 486 poate fi utilizat singur din primele săptămâni de sarcină și până la cinci săptămâni de gestație (49 de zile) sau în combinație cu prostaglandine pentru până la nouă săptămâni de amenoree (63 de zile). În ambele cazuri, este o doză orală unică, în mod tradițional 600 mg de mifepristonă (MIFEGYNE, MIFFEE) pentru acțiunea antiprogestativă (de terminare). Dacă este necesar, este urmată de 36 până la 48 de ore mai târziu de o prostagladină sub supraveghere medicală: 400 ug de misoprostol oral (GIMISO sau MISOONE) sau 1 mg de gemeprost vaginal.
Avantajele și dezavantajele avortului medicalMetoda nu necesită o intervenție chirurgicală sau anestezie, și nu prezintă riscurile menționate prin metode de aspirație (traumatisme la uter, col uterin, riscul ulterior de sterilitate , sarcina ectopică , etc. ). Avortul medical cu mifepristonă se dorește a fi ieftin și accesibil: deoarece nu necesită o platformă tehnică chirurgicală specializată și nu necesită un act medical specific, avortul medical are loc în mod privat și dă impresia unui avort spontan. Trebuie oferit sprijin psihologic.
În comparație cu aspirația, această metodă durează în medie 1 până la 2 zile. Eșecul tratamentului poate apărea în mai puțin de 5% din cazuri (adică o rată comparabilă cu avorturile de aspirație) .
Un viitor mijloc de contracepție de urgență?Studii vechi (înainte de 2000) au arătat că o doză de mifepristonă are aceeași eficacitate ca administrarea a 1,5 mg de levonorgestrel ca contracepție postcoitală în termen de cinci zile de la actul sexual. Două studii dau o eficacitate de 100% cu o doză mare ( 600 mg ), altul obține același rezultat cu doar 10 mg .
Cu toate acestea, în anii 2010, o nouă moleculă ( acetat de ulipristal ) a depășit cu mult această eficacitate pentru contracepția de urgență . Acest lucru se datorează faptului că acetat de ulipristal are activitate antiprogestină timp de până la 5 zile după actul sexual. Aceasta este o doză unică de 30 mg administrată oral și comercializată sub numele EllaOne în Europa (distribuire gratuită în farmacii).
Contraindicații și efecte secundare ContraindicațieDeoarece RU 486 se leagă nu numai de receptorii glucocorticoizi, ci și de alți receptori nucleari ( în special receptorii de progesteron ), molecula produce diferite efecte. Acest lucru se datorează unei doze relativ mari utilizate pentru a produce un avort medical (200 mg ca doză unică). Cu toate acestea, acest lucru rămâne bine tolerat, având în vedere marja terapeutică ridicată pentru această moleculă (doza maximă 20 mg / kg / zi).
Cele mai grave efecte secundare cunoscute sunt (1) o reacție alergică, (2) o erupție cutanată, (3) umflarea localizată a feței și / sau laringelui care poate fi însoțită de urticarie. În mod excepțional, sunt cunoscute cazuri severe sau fatale de șoc toxic sau septic.
Printre efectele secundare raportate, există
Administrarea unui al doilea medicament (comprimat de misoprostol ) pe cale orală ajută la limitarea acestor reacții adverse.
RU 486, la fel ca oxitocina , poate fi, de asemenea, utilizat în anumite cazuri de nașteri la termen pentru a facilita nașterile dificile și a minimiza durerea la nou-născut. Cu toate acestea, precauțiile obișnuite sunt esențiale.
RU 486 (mifepristonă) este oferit pentru gestionarea medicamentelor pentru fibromul uterin în unele țări în curs de dezvoltare, inclusiv în India. Pentru această utilizare, analiza Cochrane subliniază beneficiul opririi sângerării și îmbunătățirii calității vieții femeilor. Pe de altă parte, nu se observă niciun beneficiu în reducerea volumului de fibroame. În această patologie, moleculele receptorilor de progesteron mai selectivi (inclusiv acetat de ulipristal ) sunt preferați pentru tratamentul medicamentos și / sau peri-chirurgical din cauza eficacității mai mari și a efectelor secundare mai puține. Alternativ, agoniștii GnRH produc o stare de menopauză tranzitorie care ajută la gestionarea temporară a simptomelor.
Nu se observă niciun beneficiu pentru gestionarea medicamentelor endometriozei de către RU 486. Studiile sunt încă în curs.
Dozele de mifepristonă utilizate pentru alte aplicații sunt mult mai mici decât cele utilizate în ginecologie: 300 mg în loc de 600 mg .
După o lungă perioadă de prescripție ilegală, mifepristonul a devenit primul tratament aprobat pentru tratamentul sindromului Cushing , o boală orfană. Un studiu care a implicat 50 de pacienți a confirmat într-adevăr eficacitatea produsului. O extensie a acestui studiu este în curs.
Există aproximativ 5.000 de pacienți care ar putea beneficia de acest produs în Statele Unite.
Efecte secundareÎn tratamentul sindromului Cushing, mifepristonul este frecvent asociat cu vărsături, amețeli, cefalee, pierderea poftei de mâncare, artralgii, tremurături, oboseală și greață.
Efectele mai rare includ sângerări vaginale, hipokaliemie și ritmuri cardiace anormale.
Depresia psihoticăEficacitatea mifepristonului în tratamentul depresiei psihotice este cunoscută de peste 10 ani.
În prezent se desfășoară un studiu clinic de fază III realizat de Corcept Therapeutics.
ContraindicațieÎn această formă, mifepristona nu trebuie administrată niciodată de o pacientă gravidă care dorește să-și prelungească sarcina, din cauza efectelor sale avortante.
Mifepristonul este inclus în lista de medicamente esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății (lista actualizată laaprilie 2013). Potrivit organizației Women on Waves , medicamentul a fost disponibil în 57 de țări în 2012 . În 2014, Canada rămâne una dintre puținele țări occidentale care nu a aprobat utilizarea mifepristonului. Avorturile medicale sunt foarte rare în Canada și se bazează pe administrarea metotrexatului foarte teratogen . Datat30 iulie 2015, Mifepristonul este acum aprobat de Health Canada.