Flurbiprofen

InChI: vizualizare 3D
InChI = 1S / C15H13FO2 / c1-10 (15 (17) 18) 12-7-8-13 (14 (16) 9-12) 11-5-3-2-4-6-11 / h2-10H, 1H3, (H, 17.18)
InChIKey:
SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N

Proprietăți chimice

Formulă

C 15 H 13 F O 2 [Izomeri]

Masă molară

244.2609 ± 0,0135 g / mol
C 73,76%, H 5,36%, F 7,78%, O 13,1%,

Proprietăți fizice

T ° fuziune

110 până la 112 ° C

Precauții

SGH

H301, P301 + P310, H301 : Toxic în caz de înghițire
P301 + P310 : În caz de înghițire: sunați imediat la un CENTRU DE TOXICOLOGIE sau la un medic / medic.

Transport

2811

Număr ONU :
2811 : SOLID TOXIC, ORGANIC,
Clasa NOS :
6.1
Etichetă: 6.1 : Material toxic

Unități de SI și STP, cu excepția cazului în care se prevede altfel.

Flurbiprofenul este un compus chimic utilizat în farmacie. Este un inhibitor al ciclooxigenazei . Proprietățile sale antiinflamatorii ( AINS ) derivate din acidul fenilalcanoic tratează inflamația și durerea și sunt utilizate pentru combaterea artritei .

În Franța, specialitățile farmaceutice îl conțin ca ingredient activ în pastile împotriva durerilor de gât.

Unul dintre enantiomeri (tarenflurbil [(R) -flurbiprofen]) este în prezent În studiile clinice Pentru tratamentul cancerului de prostată metastatic.

Istoric

Flurbiprofenul este un derivat al acidului propanoic sintetizat pentru prima dată în anii 1960. Prima mențiune a acestuia, sub denumirea de acid 2- (2-fluoro-4-bifenilil) propionic, se află într-un brevet depus în 1969 de D r Stewart Adams de laborator Boots UK și publicat în 1973. Acest brevet menționează activitățile antiinflamatorii , analgezice și antipiretice ale moleculei.

În 1972, un studiu clinic a evaluat eficacitatea flurbiprofenului ca tratament pentru artrita reumatoidă . Rezultatele indică faptul că acest principiu activ pare a fi bine tolerat și netoxic pentru pacienți atunci când este luat pentru o perioadă scurtă de timp. Efectul flurbiprofenului este mai mare decât cel obținut cu placebo într -un studiu dublu-orb . A fost apoi comercializat pentru prima dată în Anglia în 1977 de laboratorul Boots UK sub numele de Froben.

În 1979, laboratorul Boots UK a comercializat Froben în Franța, dar acest lucru nu mai este cazul astăzi, deoarece autorizația de introducere pe piață pentru acest produs este abrogată.

Două medicamente sunt încă comercializate în Franța și sunt prescrise pentru tratamentul reumatismului , osteoartritei , durerii lombare și perioadelor dureroase . Flurbiprofenul se găsește în Franța sub numele Cebutid distribuit de compania Boots Dacour din 1978, care își vinde drepturile în 1995 către BASF , drepturi dobândite ulterior de Shire France SA în 1999 și dobândite în 2007 de Almirall SAS. Laboratorul Théramex , achiziționat în 2010 de Teva Pharmaceutical Industries , comercializează această moleculă sub numele de Antadys din 1984.

Putem găsi pe piață pastile care conțin flurbiprofen pentru a lupta împotriva durerilor de gât, în special Strefen comercializat de Boots UK în 2000. Laboratorul Reckitt Benckiser a cumpărat drepturile în 2006.

Sinteză

Rezumat istoric

Sinteza istorică descrisă de Stewart Adams (în) , constă în mai mulți pași. Începe cu o reacție Willgerodt-Kindler cu un amestec de 3-acetil-2-fluorobifenil [1] și morfolină [2], toate încălzite la reflux . O reacție de deshidratare dă compusul [3], apoi compusul [4] după adăugarea de sulf . Rearanjările dau succesiv compușii [5], [6] și [7]. Compusul [7] este în echilibru cu forma sa tautomerică , tiomorfolida [8].

Această tiomorfolidă [8] este hidrolizată în mediu acetic prin încălzire la reflux [9]. Se colectează un precipitat de acid (2-fluor-4-bifenilil) acetic [10]. O reacție de esterificare a acidului [10] face posibilă obținerea acetatului de etil (2-fluor-4-bifenilil) [11]. Acest ester este adus în contact cu etanolatul de sodiu care dă esterul pentru a genera carbanionul corespunzător [12]. Acesta din urmă acționează ca un nucleofil într-o reacție de eliminare a adiției cu dietil carbonat pentru a da malonat [13], care este deprotonat cu etanolat de sodiu . Carbanionul corespunzător [14] reacționează apoi cu dimetil sulfat pentru a da compusul metilic [15]. Malonatul [15] suferă apoi o reacție dublă de saponificare în mediu acid pentru a furniza derivatul acidului malonic [16], care este decarboxilat în acid 2- (2-fluor-4-bifenilil) propionic [17], numit și flurbiprofen.

Sinteza racemică

Bromura de (3-fluor-4-fenil) fenil [1] este tratată cu magneziu pentru a da organomagneziul corespunzător. Acest agent organomagneziu atacă propanalul în timpul adăugării nucleofile și funcția alcoolică secundară astfel formată este oxidată cu acid cromic pentru a da 3-fluoro-4-fenil propiofenonă [2]. Enamina [3] este apoi obținut prin acțiunea pirolidină asupra cetona [2]. Compusul [3] este apoi tratat cu difenilfosforil azidă (DPPA) pentru a da o amidină fosforilată [4]. Această amidină este hidrolizată cu hidroxid de potasiu pentru a da rac-flubiprofen [5], flurbiprofen racemic .

Mecanism de acțiune

Flurbiprofenul, ca majoritatea AINS , este un inhibitor reversibil al ciclooxigenazei și mai ales al COX-1 și COX-2. Non-selective leaga molecula nepăsător la cele două enzime cu o legătură identică: se angajează în canalul hidrofob și face o legătură ionică între ei carboxilat grupare COO - și amina din Arg120 a enzimelor, menținute în NH formularul 3 + . În plus, există formarea unei legături de hidrogen între grupul carboxilat de flurbiprofen și Tyr355 . Grupul fluorofenil al moleculei creează interacțiuni de tip Van der Waals cu lanțul principal al Gly526 și Ala527 . În cele din urmă, există interacțiuni între inelul fenil al flurbiprofenului și Ser530 .

Naturale ligand este acidul arahidonic , care servește ca un al doilea mesager in celula de semnalizare . Se detașează de membrană și se angajează în canalul hidrofob al COX pentru a fi transformat în prostaglandină G2, apoi în prostaglandină H2 . Consecința este o creștere a inflamației .

Atunci când luați un medicament pe bază de flurbiprofen, principiul activ se depune în buzunarul hidrofob și previne absorbția acidului arahidonic , ceea ce face posibilă blocarea inflamației .

Referințe

calculate în masă moleculară de „ masele atomice ale elementelor 2007 “ pe www.chem.qmul.ac.uk .
Flurbiprofen la Sigma-Aldrich .
„ Dicționar medical, Houghton Mifflin Company ” , accesat la 21 iulie 2010.
Brevet US 3755427 " Acizi 2- (mono- și difluoro-4-bifenil) propionici"
„ Studii clinico-farmacologice și evaluarea clinică a flurbiprofenului. Un nou agent antireumatic nesteroidian. » , Accesat la 14 martie 2015
Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia pe Google Books
„ Agenția Națională pentru Siguranța Medicamentelor și Produselor de Sănătate ” , consultată la 14 martie 2015
„ Boots and Dacour fusion ” , accesat la 14 martie 2015
„ Comisia pentru transparență a Haute Autorité de Santé ” , consultată la 14 martie 2015
„ BASF închide achiziția de medicamente de la Boots ” , accesat pe 14 martie 2015
„ Shire Pharmaceuticals Group plc, Raport anual și conturi statutare pentru anul încheiat la 31 decembrie 1999 ” , accesat la 14 martie 2015
„ Almirall achiziționează un portofoliu de opt produse de la Shire Plc pentru 213 milioane USD (151 milioane EUR) ” , accesat la 14 martie 2015
„ Merck Serono îi vinde Théramex lui Teva pentru 265 milioane de euro ” , accesat pe 14 martie 2015
„ Comisia pentru transparență a Haute Autorité de Santé ” , consultată la 14 martie 2015
„ Comisia pentru transparență a Agenției franceze pentru siguranța sanitară a produselor de sănătate ” , consultată la 14 martie 2015
„ Reckitt Benckiser cumpără unitatea Boots ” , accesat la 14 martie 2015
„ Bazat pe reacția Willgerodt-Kindler descrisă pe www.organic-chemistry.org ” , accesat pe 27 martie 2015
„ Flurbiprofen Comprehensive Profile ” , accesat la 27 martie 2015.
Brevetul SUA 3385886 „ Acizi fenil propionici”
" Consultați" 2.3.1. MODUL DE ACȚIUNE GENERALĂ " " , accesat la 01 mai 2016
„ Farmacologie și clasificare a inhibitorilor ciclooxigenazei ” , accesat la 01 mai 2016
" " ... conversia acidului arahidonic în prostaglandină G2 (PGG2) și PGG2 în prostaglandină H2 (PGH2) ... " " , accesat la 01 mai 2016.