Imunologiei tumorale ( de asemenea , numit imunologie anti-tumorale sau imuno oncologie ) si scop, imunoterapia cancerului, este o ramură a biologiei și medicinei , care este de a studia relația dintre o tumoare si sistemul imunitar de la gazda, pentru a proiecta tratamente anticanceroase capabile să valorifice puterea potențială a unei reacții imune îndreptate împotriva tumorii. Acest câmp se află la intersecția diferitelor domenii ale biologiei care necesită o înțelegere specială, precum și o abordare integrată a cunoașterii: studiul microambientului tumoral, a diferitelor subpopulații de leucocite prezente într-o zonă tumorală într-o etapă determinată, factorii de transcripție activați în aceste diferite celule, subtipurile tumorale care pot influența răspunsul imun etc. sunt parametri esențiali care trebuie descriși. Identificarea multor actori moleculari fundamentali în reglarea răspunsului imun în ultimii 20 de ani a revoluționat imunoterapia în lupta împotriva cancerului, odată cu dezvoltarea unor noi terapii promițătoare, dar cu aplicații în alte domenii ale imunologiei.
Imunoterapia împotriva cancerului se bazează din ce în ce mai mult pe dezvoltarea unor terapii țintite în funcție de tipurile de tumori; in celulele canceroase exprima foarte des macromolecule cu membrana ( proteine , in cele mai multe cazuri) detectabile de către diferiți agenți ai sistemului imunitar, numite antigene tumorale (cum ar fi NY-ESO-1, MAGE-A, etc.). Antigenele tumorale permit discriminarea eficientă a celulelor tumorale de către sistemul imunitar și astfel oferă speranță pentru o terapie țintită și care provoacă foarte puține leziuni la țesuturile sănătoase din jur, constând într-o „formă activă” a imunoterapiei. Scopul așa-numitei imunoterapii „pasive” este mai mult de a stimula un răspuns imun antitumoral preexistent prin utilizarea de anticorpi monoclonali sau citokine .
Prin metode patologice , este posibilă verificarea prezenței celulelor imune în țesuturile canceroase. Există într-adevăr un infiltrat tumoral, compus din macrofage și limfocite . În cancerul colorectal se descrie că prezența a numeroase limfocite T CD8 + este un factor de prognostic bun.
Mai mult, s-a stabilit că multe tumori sunt capabile să inhibe acțiunea sistemului imunitar, prin limitarea acțiunii celulelor citotoxice, a limfocitelor NK și a limfocitelor T, prin inhibarea directă a unora dintre funcțiile lor de recunoaștere a țintei și prin promovarea apariției celule supresoare. Mai mult, datorită tulburării lor genetice, marea majoritate a celulelor tumorale sunt rezistente la apoptoză (tumorile acumulează mutații în timpul dezvoltării lor, inclusiv mutații în genele proapoptotice, cum ar fi p53 , de exemplu), ceea ce limitează acțiunea citotoxică a sistemului imunitar.
Micromediul tumoral, datorită eterogenității sale, are capacități imunosupresoare relativ bine studiate. Astfel, au fost descrise diverse fenomene legate de progresia tumorii, și anume angiogeneza tumorii sau chiar EMT , pentru legăturile lor cu capacitățile imunosupresoare ale tumorii.
Astfel, de exemplu, s-a arătat la șoareci că sunitinibul, un agent antiangiogen care face posibilă inhibarea semnalizării receptorilor VEGF, PDGF, SCF și FLT-3L (factori de creștere necesari pentru angiogeneză, dar și pentru dezvoltarea tumorii mai general), a avut, de asemenea, efectul de a reduce concentrația limfocitelor T CD4 + reglatoare în locul tumorii, sugerând o influență semnificativă a căilor de angiogeneză asupra modulației răspunsului imun antitumoral. Alte domenii de cercetare sunt, de asemenea, explorate: în timp ce contribuția fibroblastelor asociate tumorii (CAF: Cancer Associated Fibroblasts ) în dezvoltarea tumorii pare a fi clară, rolul imunosupresor al acestor fibroblaste în microambientul tumoral rămâne mai puțin cunoscut. Identificarea actorilor moleculari specifici acestor fibroblasti ar putea duce în cele din urmă la identificarea de noi ținte terapeutice.
În același timp, multe proiecte de cercetare se concentrează pe studierea biologiei celulelor imune care se infiltrează în tumori. Printre acestea, găsim în special:
Teoria imunosupravegherii afirmă că pe tot parcursul vieții, celulele tumorale sunt eliminate de sistemul imunitar. interacțiunea dintre imunitate și tumoare ar urma trei faze:
Această teorie nu este unanimă în rândul biologilor cancerului. Unul dintre argumentele invocate este absența presiunii de selecție în favoarea unui sistem imunitar capabil să combată tumorile, deoarece majoritatea cancerelor sunt observate la vârsta adultă sau chiar la vârste avansate, adică după procreație.
Există, totuși, indicii experimentale la șoareci. Astfel, prin injectarea metilcolantrenului, un cancerigen puternic la șoareci, este posibil să se inducă tipuri de cancer. Dar dacă utilizați o doză mică, majoritatea șoarecilor nu vor dezvolta cancer. Cu toate acestea, dacă eliminăm celulele T de la acești șoareci cu un anticorp monoclonal , tumorile sunt observate clinic. Acesta este, prin urmare, un argument în favoarea existenței tumorilor criptice, ținute sub controlul sistemului imunitar și care proliferează brusc când se eliberează presiunea imună.
Majoritatea tratamentelor anti-cancer cu radiații ionizante sau chimioterapie sunt considerate aplazie și imunosupresoare. Cu toate acestea, anumite medicamente precum ciclofosfamida și gemcitabina sunt capabile să elimine preferențial celulele imune inhibitoare, respectiv limfocitele T reglatoare și celulele mieloide supresoare . În plus, alte tratamente chimioterapeutice, cum ar fi antraciclinele sau bortezomibul, sunt capabile să inducă moartea imunogenă a tumorii, adică celulele tumorale ucise de aceste medicamente sunt preluate de celule .
Aceste probleme legate de efectele tratamentelor asupra sistemului imunitar, care este considerat în prezent un factor cheie în lupta împotriva cancerului, trebuie abordate. În plus, studiul tratamentelor anti-cancer și efectele acestora asupra sistemului imunitar ridică diverse întrebări esențiale despre îmbunătățirea lor. Multe studii consideră că viitorul tratamentului cancerului constă într-o sinergie totală și controlată între două tipuri de tratamente, cum ar fi chimioterapia (pentru a slăbi celulele tumorale) și apoi imunoterapia (care va distruge celulele tumorale slăbite anterior).
Există 4 strategii majore de imunoterapie împotriva cancerului; toate au fost dovedite în termeni de eficacitate în reducerea volumului tumorii, printr-un număr mare de studii clinice, dar este acum necesar să se țintească pacienții în funcție de cele mai adecvate tipuri de imunoterapie în funcție de cancerul lor, precum și de alți parametri (medicina personalizată ):
Imunoterapia se concentrează în special pe proteinele reglatoare ale sistemului imunitar, numite puncte de control ale sistemului imunitar ( puncte de control imune ). Printre aceste proteine, CTLA-4 , PD-1 sau chiar TIGIT , calificate drept reostate ale răspunsului imun: aceste molecule permit, printre altele, controlul răspunsului imun adaptativ datorat exprimării lor de către mai multe subcategorii de limfocite T ( precum și alte celule imunocompetente). Aceste molecule permit inactivarea sistemului imunitar și s-a demonstrat că tumorile ar putea, ca parte a strategiei lor de rezistență și evadare tumorală în fața reacțiilor imune, să inactiveze răspunsul imun antitumoral prin „epuizarea” limfocitelor printr-o activare dintre proteinele lor inhibitoare care sunt PD-1, CTLA-4 sau TIGIT (printre altele). Aceste molecule sunt sursa unui interes terapeutic considerabil în speranța dezvoltării vaccinurilor curative din anticorpi monoclonali care inactivează aceste proteine.
Studiul acestor diverși factori de reglare puternici ai sistemului imunitar rămâne, în ciuda tuturor, un subiect vast de dezbatere, cu privire la valoarea lor de prognostic și diagnostic într-un cadru clinic și în monitorizarea pacienților cu cancer. Într-adevăr, s-a considerat mult timp că supraexprimarea moleculei PD-L1 în tumori a fost legată doar de o evoluție slabă a cancerului, datorită exprimării acestei proteine de către tumori. Cu toate acestea, expresia aceleiași proteine de către diferite subpopulații de celule ale sistemului imunitar ar putea fi martorul unei reglări corecte a răspunsului imun exacerbat antitumoral și să mărturisească un control perfect al sistemului imunitar asupra dezvoltării tumorii. Astfel de ipoteze rămân fără răspuns și trebuie discutate și verificate pentru a adapta tratamentele viitoare și pentru a îmbunătăți răspunsul pacientului la diferite medicamente aflate în dezvoltare.
Există multe studii de imunoterapie împotriva cancerului, inclusiv multe tratamente împotriva cancerului care utilizează imunitatea la șoareci și nu au un succes neobișnuit. Dar, în clinicile umane, în schimb, puține strategii au de fapt succes. Într-adevăr, chiar dacă unele studii pe oameni arată rezultate încurajatoare, rămâne de stabilit ce tipuri de pacienți pot beneficia de tratament și cu ce doze (toți pacienții tratați nu răspund în același mod la tratament, unii nu răspund la tratament în același mod. nu le răspundeți deloc). În plus, este de asemenea recomandabil să se lucreze la efectele secundare: supraactivarea sistemului imunitar prin tratamente de imunoterapie poate avea consecințe grave, în special reacții autoimune sau inflamatorii puternice. În ultimul timp, am obținut rezultate destul de bune pentru tratamentul melanomului și a cancerelor digestive care vizează legăturile PD-L1 ale tumorilor.
Influența microbiotei intestinaleUn studiu din 2018 arată influența microbiotei intestinale asupra eficacității imunoterapiei. În special, echipa a demonstrat la șoareci că bacteriile Bacteroides fragilis au contribuit la eficacitatea anti-CLTA-4. La fel, la pacienții tratați cu nivolumab (un anticorp îndreptat împotriva receptorului PD-1), eficacitatea tratamentului este corelată cu nivelul unei bacterii: Akkermansia muciniphila . Prin transferarea aceleiași tumori și a microbiotei pacienților care au răspuns favorabil sau nefavorabil la tratament la șoareci axenici , studiul arată o îmbunătățire a stării primilor, spre deosebire de cei cu microbiota slabă.
Dintre anticorpii monoclonali direcționați împotriva antigenelor tumorale sunt, de asemenea, din ce în ce mai experimentați. Acesta este cazul, de exemplu, pentru bevacizumab.
Există, de asemenea, strategii pentru transferul adoptiv al celulelor imune manipulate ex vivo .