CTLA-4

CTLA-4 ( proteina citotoxică asociată limfocitelor T 4 sau „antigenul limfocitului T citotoxic 4”) sau CD152 ( grupul de diferențiere 152), este un receptor proteic situat pe membrana celulară a limfocitelor T. Receptorul CTLA-4 funcționează ca punct de control imun pentru a modera răspunsul imun . CTLA4 este exprimat în mod constitutiv în limfocite T reglatoare, dar numai la activarea în limfocite T convenționale - un fenomen deseori exploatat de cancer. Acționează ca un comutator - inhibând acțiunea limfocitului - atunci când intră în contact cu proteinele CD80 sau CD86 de pe suprafața unei celule care prezintă antigen .

Proteina CTLA-4 este codificată de gena Ctla4 la șoareci și de gena CTLA4 (localizată pe cromozomul 2 ) la om.

Istorie

Antigenul limfocitar T citotoxic 4 sau CTLA-4 a fost identificat în 1987 de Pierre Golstein și colegii săi. În noiembrie 1995, laboratoarele Tak Wah Mak și Arlene H. Sharpe și-au publicat independent concluziile despre funcția CTLA-4 ca un regulator negativ al activării celulelor T de către gena knockout la șoareci.

Funcţie

CTLA4 este un membru al superfamiliei imunoglobulinei care este exprimată de celulele T și transmite un semnal inhibitor. CTLA4 este omolog cu proteina costimulatoare CD28 a limfocitelor T. Aceste două molecule interacționează cu proteinele CD80 și CD86 (numite și B7-1 și respectiv B7-2) pe celulele care prezintă antigenul . CTLA-4 se asociază cu CD80 și CD86 cu o afinitate mai mare decât CD28, permițându-i astfel să depășească CD28 pentru liganzii săi. CTLA4 transmite un semnal inhibitor către celulele T, în timp ce CD28 transmite un semnal stimulator. CTLA4 este prezent la suprafața limfocitelor T reglatoare (Treg) și contribuie la funcția lor inhibitoare. Activarea limfocitelor T de către receptorul limfocitului T și CD28 duce la o creștere a expresiei CTLA-4.

Cu toate acestea, mecanismul prin care CTLA-4 acționează în celulele T rămâne controversat. Dovezile biochimice sugerează că CTLA-4 recrutează o fosfatază în receptorul de celule T (TCR), atenuând astfel semnalul. Acest rezultat nu a fost confirmat în literatura de specialitate de la prima sa publicare. Lucrări mai recente au sugerat că CTLA-4 poate funcționa in vivo prin captarea și îndepărtarea B7-1 și B7-2 din membranele celulelor care prezintă antigen, făcându-le astfel indisponibile pentru activarea CD28.

În plus, s-a constatat că interacțiunea dintre o celulă dendritică (DC) și un T-reg determină sechestrarea fasc-1 , o proteină care leagă actina esențială pentru formarea sinapselor imune și influențează polarizarea celulei. actină în DC care prezintă antigen la zona de adeziune a celulelor T-reg. Deși reversibilă după decuplarea celulelor T reglatoare, această sechestrare a componentelor esențiale ale cito-scheletului determină o stare letargică a DC-urilor, ducând la activarea redusă a celulelor T. Acest lucru sugerează că procesul de inhibare imună prin intermediul T-reg este descompus în mai multe etape. Pe lângă interacțiunea CTLA-4 - CD80 / CD86, polarizarea fascinodependentă a citoscheletului către sinapsul imun CD-Treg poate juca un rol central.

Note și referințe

  1. (în) Nicholas L Syn Michele WL Teng Tony SK Mok și Ross A Soo , „  De-novo and Acquired resistance to immune checkpoint targeting  ” , The Lancet Oncology , vol.  18, n o  12,2017, e731 - e741 ( PMID  29208439 , DOI  10.1016 / s1470-2045 (17) 30607-1 , citiți online )
  2. Brunet JF, Denizot F, Luciani MF, Roux-Dosseto M, Suzan M, Mattei MG, Golstein P, „  A new member of the immunoglobulin superfamily - CTLA-4  ”, Nature , vol.  328, nr .  6127,1987, p.  267–70 ( PMID  3496540 , DOI  10.1038 / 328267a0 )
  3. Dariavach P, Mattéi MG, Golstein P, Lefranc MP, „  Gene umane superfamilie CTLA-4: localizare cromozomială și identitate a secvenței de proteine ​​între domeniile citoplasmatice murine și umane CTLA-4  ”, Eur. J. Immunol. , vol.  18, n o  12,Decembrie 1988, p.  1901–5 ( PMID  3220103 , DOI  10.1002 / eji.1830181206 )
  4. Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, Wakeham A, Shahinian A, Lee KP, Thompson CB, Griesser H, Mak TW, „  Tulburări limfoproliferative cu letalitate timpurie la șoareci deficienți în Ctla-4  ”, Știință , vol.  270, nr .  5238,Noiembrie 1995, p.  985–8 ( PMID  7481803 , DOI  10.1126 / science.270.5238.985 , JSTOR  2888113 )
  5. Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, Lynch WP, Bluestone JA, Sharpe AH, „  Pierderea CTLA-4 duce la limfoproliferare masivă și la distrugerea fatală a țesuturilor multiorganice, dezvăluind un rol de reglementare negativ critic al CTLA-4  ”, Imunitate , vol. .  3, n o  5,Noiembrie 1995, p.  541–7 ( PMID  7584144 , DOI  10.1016 / 1074-7613 (95) 90125-6 , citiți online )
  6. Krummel MF, Allison JP, „  CD28 și CTLA-4 au efecte opuse asupra răspunsului celulelor T la stimulare  ”, J. Exp. Med. , vol.  182, n o  21995, p.  459–65 ( PMID  7543139 , PMCID  2192127 , DOI  10.1084 / jem.182.2.459 )
  7. Walunas TL, Bakker CY, Bluestone JA, „  Ligarea CTLA-4 blochează activarea celulelor T dependente de CD28  ”, J. Exp. Med. , vol.  183, nr .  6,1996, p.  2541–50 ( PMID  8676075 , PMCID  2192609 , DOI  10.1084 / jem.183.6.2541 )
  8. Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, Thompson CB, Bluestone JA, „  CTLA-4 poate funcționa ca un regulator negativ al activării celulelor T  ”, Immunity , vol.  1, n o  5,August 1994, p.  405–13 ( PMID  7882171 , DOI  10.1016 / 1074-7613 (94) 90071-x )
  9. Harding FA, McArthur JG, Gross JA, Raulet DH, Allison JP, „  CD28 mediată de semnalizare murină co-stimulează celulele T și previne inducerea anergiei în clonele de celule T  ”, Nature , vol.  356, nr .  6370,1992, p.  607–9 ( PMID  1313950 , DOI  10.1038 / 356607a0 )
  10. Magistrelli G, Jeannin P, Herbault N, Benoit De Coignac A, Gauchat JF, Bonnefoy JY, Delneste Y, „  O formă solubilă de CTLA-4 generată de splicing alternativ este exprimată de celule T umane nestimulate  ”, Eur. J. Immunol. , vol.  29, nr .  11,Noiembrie 1999, p.  3596–602 ( PMID  10556814 , DOI  10.1002 / (SICI) 1521-4141 (199911) 29:11 <3596 :: AID-IMMU3596> 3.0.CO; 2-Y )
  11. Lee KM, Chuang E, Griffin M, Khattri R, Hong DK, Zhang W, Straus D, Samelson LE, Thompson CB, Bluestone JA, „  Bază moleculară a inactivării celulelor T prin CTLA-4  ”, Știință , vol.  282, nr .  5397,1998, p.  2263–6 ( PMID  9856951 , DOI  10.1126 / science.282.5397.2263 )
  12. Qureshi OS, Zheng Y, Nakamura K, Attridge K, Manzotti C, Schmidt EM, Baker J, Jeffery LE, Kaur S, Briggs Z, Hou TZ, Futter CE, Anderson G, Walker LS, Sansom DM, „  Trans-endocitoză a CD80 și CD86: o bază moleculară pentru funcția celulă-extrinsecă a CTLA-4  ”, Știință , vol.  332, nr .  6029,2011, p.  600-3 ( PMID  21474713 , PMCID  3.198.051 , DOI  10.1126 / science.1202947 )
  13. Chen J, Ganguly A, Mucsi AD, Meng J, Yan J, Detampel P, Munro F, Zhang Z, Wu M, Hari A, Stenner MD, Zheng W, Kubes P, Xia T, Amrein MW, Qi H, Shi Y, „  Aderența puternică de către celulele T reglatoare induce polarizarea citoscheletală a celulelor dendritice și letargia dependentă de contact  ”, The Journal of Experimental Medicine , vol.  214, n o  2februarie 2017, p.  327–338 ( PMID  28082358 , PMCID  5294852 , DOI  10.1084 / jem.20160620 )

Vezi și tu

Bibliografie

Articole similare