Deficit de alfa-1-antitripsina (AAT) este o boală genetică cea mai comună. Majoritatea oamenilor poartă două copii ale genei M sălbatice ( SERPINA1 ) care codifică AAT. Acești oameni au niveluri normale de proteine. 95% pentru cazurile severe sunt purtători ai unei mutații care duce la substituirea acidului glutamic în poziția 342 cu lizină (alela Z). Formele atenuate sunt consecința unei alte mutații: acidul glutamic în 264 este înlocuit cu valină (alela S). În Peninsula Iberică 1 din 4 persoane poartă această mutație. Au fost descrise multe alte mutații, infinit mai rare, boala cauzând acumularea de ATT în hepatocite și nu poate fi excretată. Acest lucru duce la un risc crescut de apariție a emfizemului panlobular și, în unele cazuri, la afecțiuni hepatice .
Boala pare a fi în mare măsură subdiagnosticată.
Descendenții nord- europeni au cel mai mare risc de a purta boala. Patru la suta transporta PiZZ ( homozigot ) alela . Incidența bolii este de aproximativ 1 din 5.000.
Fumatul , faptul de a fi un băiat sau fiind astmatic, par a creste riscul de leziuni pulmonare.
A se vedea articolul alfa-1-antitripsină pentru o discuție asupra diferitelor genotipuri și fenotipuri asociate cu deficiența AAT.
Alfa-1-antitripsină este o glicoproteină din familia serpins , stocate și secretate de către ficat în timpul inflamației. Este un inhibitor al serin proteazei (cum ar fi tripsina, chimotripsina, trombina, plasmina, lipazele, elastaza). Prin urmare, protejează țesuturile împotriva enzimelor produse de celulele inflamatorii, în special elastaza . Se găsește în sângele uman la niveluri de 0,9-1,75 grame / litru cu un timp de înjumătățire de 3-5 zile.
ATT-ul mutant este prost pliat. Se acumulează în hepatocite și formează incluziuni vizibile la microscop după colorarea PAS ( Periodic Acid Schiff ). acest ATT anormal provoacă un stres proteotoxic care explică boala hepatică. Acest deficit de ATT duce la exces de elastază neutrofilă care duce la producerea de mucină și la secreția altor citokine inflamatorii.ATT nu este doar o antiprotează, ci și un puternic agent antiinflamator. Reglementeaza chimiotaxiei de neutrofile polinucleare , degranularea lor, autoimunitate și apoptoza sub acțiunea interleukina-8 , leucotriene B4 (LTB4) și alfa-TNF .
ATT este inactivat printr-un proces de oxidare, scindare proteolitică și polimerizare. În cele din urmă, această deficiență de ATT duce la o creștere a elastazei neutrofile și activitatea sa proteolitică nu mai este contrabalansată. Acest lucru are ca rezultat leziuni structurale, susceptibilitate crescută la infecție urmată de leziuni tisulare și, în cele din urmă, emfizem . LBT1 numit și receptor 1 leucotrien B4 (en) , receptorul interleukinei-8 (CXC CXCR1), receptorul EGF, peptidul antimicrobian catelicidin (en) , metaloproteinaza matricei , derivații reactivi ai oxigenului , ADAM17 (en) ADAM 17, receptorul de tip Toll va fi afectat.
Neutrofilele
polimorfonucleare care circulă în sânge pot elibera din greșeală niște elastaze. Este important să-i inhibăm activitatea, aceasta fiind funcția normală a alfa-1-antitripsinelor.
Deficitul de Α 1 -antitripsină a fost asociat cu multe boli:
Există, de asemenea, mai mult diabet , hipertensiune arterială și insuficiență renală .
Formele heterocigote ale bolii au mai multe BPOC, calculi biliari.
Majoritatea pacienților sunt asimptomatici. Boala poate provoca simptome:
Aceste manifestări nu foarte specifice înseamnă că diagnosticul este adesea întârziat.
Mai rar, boala se poate manifesta ca o leziune a pielii asemănătoare vasculitei necrozante.
Se poate face prin măsurarea alfa 1-antitripsinei în sânge: este prăbușită în forma homozigotă, dar poate fi vizibil normală în heterozigoți. Această analiză poate fi suplimentată opțional prin fenotiparea proteinei, care poate indica anumite variante genetice.
Analiza genetică prin truse comerciale face posibilă distingerea celor două variante principale ( PI * S și PI * Z ).
Se poate face și printr-o biopsie pentru a evalua severitatea leziunilor hepatice. Biopsia hepatică prezintă un risc extrem de scăzut, dar potențial grav de efecte secundare , cum ar fi sângerarea. Prin urmare, este rezervat pacienților cu probleme hepatice continue.
Gestionarea deficitului a făcut obiectul recomandărilor publicate în 2003 de Societatea Americană Toracică și Societatea Respiratorie Europeană .
Deficitul de alfa 1-antitripsină nu poate fi vindecat, dar este posibil să încetinească progresia bolii, datorită unui stil de viață sănătos și terapiei de substituție.
Tratamentele sunt mai mult sau mai puțin eficiente în funcție de gradul de importanță al bolii. Cu o rată scăzută, este necesar doar un stil de viață sănătos. Nu există nimic specific în tratamentul emfizemului: bronhodilatatoare și corticosteroizi .
Fumatul activ sau pasiv este o modalitate destul de eficientă de a încetini progresia bolii.
Se recomandă vaccinarea împotriva diferitelor boli care afectează ficatul sau plămânii, cum ar fi hepatita A și B, gripa, pneumonia.
În 1970 s-a descoperit că elastaza protează poate da emfizeme la animalele de laborator. Avem prima descriere a elastazei pe neutrofilele umane, cu modificări identice cu cele observate la animale. Elastaza neutrofilă umană este inhibată de alfa-1-antitripsină. De asemenea, s-a constatat că ficatul este o țintă la fel ca plămânii. În 1990 s-a înțeles că deficitul de alfa-1-antitripsină plasmatică a fost de fapt un defect în structura terțiară a proteinei cu polimerizare în ficat. Această polimerizare face ca proteina să se acumuleze și părea, dacă nu chiar cauza, cel puțin să contribuie la boli hepatice.
O echipă NIH observă că o creștere a alfa-1-antitripsinei plasmatice ar îmbunătăți starea pacienților care suferă de boli pulmonare. Ei au dezvoltat un proces pentru purificarea acestei proteine din plasma umană. Tehnica de purificare a fost furnizată producătorilor de fracționare a plasmei. FDA a aprobat comercializarea unui preparat de extracție pe baza eficienței biochimice și de toleranță acceptabilă. În același timp, NIH și-a unit forțele pentru a crea un registru al pacienților care suferă de un deficit de alfa-1-antitripsină. 1129 de pacienți au fost incluși în această urmărire, care a durat cinci ani, timp în care au fost evaluate funcția pulmonară și funcția hepatică. Acest prim registru a dat naștere la numeroase publicații.
Un prim medicament a primit un MA de la FDA în 1987. Până în 2003, acest medicament era singurul disponibil pentru creșterea concentrației plasmatice a alfa-1-antitripsinei. Administrarea s-a făcut săptămânal și a fost bine tolerată în timp. Două specialități noi au fost autorizate în 2003 pe baza eficacității biochimice identice și a toleranței bune. În 2010, a patra specialitate a fost autorizată pe aceeași bază.
DCI | Numele specialității | Laboratoare farmaceutice | Data comercializării | |
---|---|---|---|---|
alfa-1-antitripsina | ALFALASTIN | BIOMEDICAMENTE LFB | 28.09.2006 | |
alfa-1-antitripsina | RESPREEZA | BEHRING GMBH | 20.08.2015 | |
alfa-1-antitripsina | PROLASTIN-C | GRIFOLS DEUTSCHLAND GMBH | 23.08.2019 |
După unele studii clinice preliminare, un studiu amplu, bine controlat, controlat cu placebo, nu a reușit să găsească niciun beneficiu terapeutic. Studiul EXACTLE folosește tomografia cu raze X și exacerbarea simptomelor ca obiectiv final. Se încheie cu îmbunătățirea clinică a pacienților tratați.
Alte căi sunt studiate pentru tratamentul deficitului de alfa-1-antitripsină: un tratament bazat pe proteine recombinante, inhibitori ai elastazei neutrofilelor în tratamentul oral se află în faza preclinică, tratamente hepatice incluzând dispariția genei care provoacă proteina, structura terțiară a proteina, utilizarea proteinei chaperone .