Acid zoledronic

Acid zoledronic
Identificare
Numele IUPAC	1-hidroxi-2- (1 H -imidazol-1-il) etan-1,1-diil] bis (acid fosfonic
N o CAS	118072-93-8
Codul ATC	M05 BA08
DrugBank	APRD01294
PubChem	68740
Proprietăți chimice
Formula brută	C 5 H 10 N 2 O 7 P 2   [Izomeri]
Masă molară	272,0896 ± 0,0072  g / mol C 22,07%, H 3,7%, N 10,3%, O 41,16%, P 22,77%,
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate	22%
Metabolism	Nu
Timp de înjumătățire de eliminare.	146 ore
Excreţie	renal (parțial)
Considerații terapeutice
Calea de administrare	IV
Unități de SI și STP, cu excepția cazului în care se prevede altfel.

Acidul zoledronic ( DCI ) sau zoledronatul este un bifosfonat . Acesta este un medicament utilizat în tratamentul osteoporozei .

Istorie

Introdus pe piață pe 1 st septembrie 1994, acidul zoledronic este recomandat pentru complicațiile osoase la pacienții cu patologii maligne, tratamentul și prevenirea osteoporozei , tratamentul cancerului de prostată , tratamentul hipercalcemiei maligne, tratamentul durerii induse de metastazele osoase, anumite fracturi la femeile în postmenopauză și boala Paget .

Comercializarea acestui principiu activ are un impact real asupra medicinei astăzi. A redus riscul de fractură cu 35%, iar riscul de mortalitate cu 28% .

Acidul zoledronic este singurul bifosfonat care a fost dezvoltat exclusiv pentru injectarea intravenoasă (IV), care a dus la administrarea doar o dată pe an în tratamentul osteoporozei .

Modul de producție

Sinteza acidului zoledronic este foarte complexă și poate fi realizată numai datorită altor două sinteze, efectuate în prealabil: cea a clorhidratului acidului imidazol-1-il-acetic și cea a acetatului de imidazol-1-il-terț-butil.

Sinteza acetatului de imidazol-1-il-terț-butil

Într-o soluție de imidazol (C 3 H 4 N 2 ) în acetat de etil , se adaugă carbonat de potasiu (K 2 CO 3 ) urmat de cloracetat de terț - butil (C 6 H 12 O 2 ) și amestecul este adus la reflux timp de aproximativ 10 ore. După ce s-a uscat, solidul este agitat și apoi spălat pentru a da acetat de imidazol-1-il terț-butil, un solid alb.

Sinteza clorhidratului acidului imidazol-1-il-acetic

La o soluție de terț-butil imidazol-1-il-acetat în diclormetan , se adaugă prin picurare tetraclorură de titan (TICl 4 ) timp de o oră. Apoi, acidul isopropilic (C 3 H 8 O) se adaugă încet peste 3 ore. Diclormetanul este îndepărtat prin distilare și acest lucru dă un solid alb murdar, clorhidrat de acid imidazol-1-il-acetic.

Sinteza acidului zoledronic

Într-o suspensie care conține clorhidrat de acid imidazol-1-il-acetic, precum și acid fosforos (H 3 PO 3 ) în clorobenzen (C 6 H 5 Cl ) se adaugă oxiclorură de fosfor (POCl 3 ) timp de aproximativ 5 ore. Masa obținută este răcită cu apă, apoi stratul apos este refluxat timp de 18 ore și, în final, răcit și diluat cu metanol . Solidul obținut este acidul zoledronic, după ce a fost filtrat, spălat cu apă rece și apoi cu metanol și în cele din urmă uscat sub vid timp de 12 ore.

Această sinteză are mai multe avantaje: permite o producție de acid zoledronic cu un randament mai bun (80% în loc de 14% pe alte căi sintetice), există, de asemenea, o ușurință a industrializării procesului în scopuri comerciale. Există, de asemenea, un randament constant de acid zoledronic constant și o puritate mai mare de 99,8% și o absență a reacției exoterme în proces și, prin urmare, simplitatea și siguranța acestuia.

Mecanisme de acțiune

Osteoporoza

Osul este un țesut care se formează și se reabsorbește continuu. Acest fenomen se numește: remodelare osoasă.

Există două tipuri de celule implicate în această remodelare: osteoblaste și osteoclaste. Resorbția osoasă este asigurată de osteoclaste, în timp ce osteoblastele sunt implicate în reconstrucția osoasă.

Un dezechilibru al acestor faze determină osteoporoză. Osul slăbit devine mult mai puțin rezistent și se fracturează mai ușor. Fracturile pot apărea spontan ca și în cazul vertebrelor sau în urma unui șoc. Inhibarea resorbției osoase de către acidul zoledronic este foarte prelungită, deoarece poate persista peste cinci ani după o singură injecție.

Celulele tumorale și resorbția

Osteolitice tumora rezultă din stimularea excesivă a activității osteoclaste și osteoblaste prin inhibarea celulelor tumorale. Anumite molecule pot fi utile pentru tratamentul acestei osteolize , apoi este necesar să se utilizeze molecule cu proprietăți anti-resorptive precum bifosfonați sau anticorpi anti- RANKL ( denosumab ).  

Distrugerea osului este legată de infiltrarea tumorii metastatice care, prin produse de origine tumorală, cum ar fi peptida asociată hormonului paratiroidian (Ph-rp), acționează prin stimularea producției de osteoclați și astfel promovează distrugerea osului. Această resorbție se datorează și altor factori eliberați de celulele tumorale care determină o creștere a expresiei RANKL de către osteoblaste. În plus, în timpul distrugerii osului există eliberare de calciu și factori care cresc și producția de PTH-rp și creșterea tumorii. Acesta este un cerc continuu în care activitatea osteoblastelor nu mai poate compensa activitatea osteoclastelor, ducând treptat la distrugerea oaselor și, de asemenea, la creșterea creșterii tumorale.

Apoi folosește bifosfonații sau inhibitorii RANKL pentru a reduce resorbția osoasă și că factorii care promovează creșterea tumorii

Acidul zoledronic are, de asemenea, mai multe proprietăți antitumorale care contribuie la eficacitatea acestuia în tratamentul metastazelor osoase. Deși utilizarea acidului zoledronic nu poate suprima sau opri răspândirea cancerului, acesta poate fi utilizat pentru tratarea bolilor osoase la pacienții care suferă de cancer. Funcționează prin încetinirea descompunerii osoase și reducerea cantității de calciu eliberat de oase în sânge.

Indicații

Acest medicament este indicat pentru prevenirea fracturilor în osteoporoză , ca perfuzie anuală. Permite o reducere semnificativă a riscului de apariție a fracturilor. Acest beneficiu este păstrat chiar dacă intervalul dintre fiecare perfuzie este prelungit la 18 luni. Utilizat la distanță de o fractură de șold, se observă chiar o scădere a mortalității, posibil datorită altor efecte decât cele osoase.

Este, de asemenea, utilizat în hipercalcemie secundară afectării osoase în anumite tipuri de cancer.

Aclasta & Zometa

Cele două medicamente principale care conțin acid zoledronic sunt comercializate sub denumirile Aclasta și Zometa de aceeași companie, Novartis . Diferențierea celor două produse este în doza sa (5 mg pentru primul și 4 mg pentru al doilea) cu o poziționare comercială care este, de asemenea, diferită. Medicamentul este, de asemenea, disponibil sub formă generică.

Aclasta

Aclasta este indicat în tratamentul bolii Paget , osteoporoza, postmenopauză , a osteoporozei masculine și a osteoporozei glucocorticoizi. A fost pus pe piață înoctombrie 2007de laboratoarele NOVARTIS. Doza recomandată este o perfuzie intravenoasă de 5 mg de acid zoledronic (anhidru) într-o soluție apoasă de 100 ml, administrată printr-un set de perfuzie, cu aport de aer, la o rată de perfuzie constantă. Durata perfuziei nu trebuie să fie mai mică de 15 minute.

Zometa

Zometa este utilizat pentru prevenirea fracturilor scheletice la pacienții cu cancer precum mielom multiplu sau cancer de prostată , precum și în tratamentul osteoporozei . Poate fi utilizat și în tratamentul hipercalcemiei maligne și poate fi util în tratamentul durerii induse de metastazele osoase.

În cazul unei hipercalcemii cauzate de o tumoare, doza inițială recomandată este de 4 mg administrată 1 o singură dată sub formă de injecție intravenoasă.

În cazul metastazelor osoase și mielomului multiplu , doza recomandată este de 4 mg administrată o dată ca injecție intravenoasă la fiecare 3 sau 4 săptămâni. În acest caz, acidul zoledronic poate fi administrat înainte sau după tratamentul cu chimioterapie.

Contraindicație

Afectarea rinichilor: Medicamentul Zometa, în special, poate provoca afectarea funcției renale. Prin urmare, acidul zoledronic nu este recomandat persoanelor cu boli renale severe.

Somnolență sau vigilență redusă: Acidul zoledronic poate provoca somnolență și amețeli.

Sarcina: Utilizarea acidului zoledronic prin intermediul medicamentului Zometa nu trebuie ingerată în timpul sarcinii. 

Alăptarea: Nu există indicații pentru a determina dacă acidul zoledronic poate trece în laptele matern în timp ce mama alăptează. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea acestuia în timpul alăptării nou-născutului.  

Efecte secundare

Efectele adverse și secundare sunt enumerate în funcție de localizarea lor în corpul uman. Mai jos sunt câteva efecte secundare clasificate în 3 categorii:

Foarte frecvente:> 1/1000

Frecvență joasă: <1/1000

Fără frecvență

Cele mai frecvente efecte secundare clasificate pe subiecte

	Simptome
Dermatologie
Variat	Răceală, febră, oboseală, durere
Hematologie	Anemie
Imuno-alergologie	Angioedem
Boală infecțioasă	Gripa
Nutriție	Greutate crescută
Instrumentaţie	Durere la locul injectării
Oftalmologie	Conjunctivită, durere oculară, vedere încețoșată
Psihiatrie	Letargie
ORL, stromatologie	Nasofaringită, senzație de amețeală
Sistemul cardiovascular	Hipertensiune arteriala
Sistem digestiv	Anorexie, crampe
Sistemul nervos	Probleme cu somnul
Sistemul respirator	Tuse, dispnee
Urologie	Nefropatie

Este descrisă apariția fibrilației atriale

Comparație între acidul zoledronic, placebo și denosumab

Calea RANKL

Are un rol esențial în osteoliza tumorii. Prin urmare , se utilizează Denosumab , un anticorp monoclonal, care are o specificitate ridicată pentru RANKL pentru a inhiba formarea și funcțiile osteoclastelor, precum și supraviețuirea acestora. Prin urmare, Denosumab și Bifosfonații au un mecanism de acțiune diferit, deoarece bifosfonații se leagă de os pe locurile de resorbție și provoacă pierderea funcției celulare, în timp ce denosumab permite mai puține osteoclaste. 

Cancer de sân cu metastaze osoase: inhibitori de resorbție

Celulele tumorale stimulează activitatea osteoclastelor, dar inhibă și activitatea osteoblastelor, în special în cancerul de sân.

Eficacitatea acidului zoledronic la pacienții cu cancer mamar cu metastaze osoase a fost studiată pentru a reduce rata complicațiilor osoase și / sau pentru a crește timpul până la primul eveniment osos. 

Acest studiu compară eficacitatea acestui bifosfonați cu un placebo sau un grup fără bifosfonați și arată că acestea scad de fapt riscul de evenimente osoase, dar nu afectează supraviețuirea. 

Studiul principal a fost publicat de Stopeck în 2010. Acesta a fost realizat dublu-orb pentru a compara eficacitatea acidului zoledronic (4 mg intravenos) cu cea a denosumab (120 mg subcutanat) la fiecare 4 săptămâni și în incluziunea a 2046 de pacienți. Acest studiu a arătat că denosumab este superior acidului zoledronic în întârzierea apariției primei complicații osoase. De fapt, timpul mediu până la debutul primului eveniment scheletic a fost de 26,4 luni pentru acidul zoledronic și la acel moment pacienții care au luat denosumab nu au prezentat nicio complicație. Denosumab a redus riscul cu 23% în comparație cu acidul zoledronic, cu toate acestea, de supravietuire generala si progresia bolii au fost similare cu ambele tratamente.

Cancer de prostată cu metastaze osoase

În acest caz există o creștere a proliferării și a activității osteoblastice, dar și a osteolizei care explică interesul inhibitorilor resorbției osoase.

Din nou, există un studiu care compară eficacitatea acidului zoledronic versus placebo, care a fost efectuat la 643 de pacienți cu cancer de prostată. A existat apoi o scădere semnificativă a incidenței evenimentelor osoase cu acid zoledronic și, după doi ani, 49% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo au experimentat primul lor eveniment osos, comparativ cu 38% dintre pacienții cărora li sa administrat placebo acid zoledronic. În plus, durerea a fost mult redusă odată cu aportul de acid zoledronic.

Un alt studiu a fost efectuat pentru a compara eficacitatea acidului zoledronic cu cea a denosumab în această patologie. Acesta este din nou un studiu dublu-orb la 1901 de pacienți. Se observă că primul eveniment osos apare după 20,7 luni cu denosumab și după 17,1 luni cu acid zoledronic și că supraviețuirea globală nu este diferită.

Metastaze osoase din alte tumori solide

Eficacitatea acidului zoledronic a fost studiată și în alte tipuri de cancer cu metastaze osoase, în special în cancerul pulmonar și cel renal . Un studiu a fost efectuat la 773 de pacienți cu tumoră solidă cu metastaze osoase. Pacienții cărora li s-a administrat acid zoledronic sau placebo și s-a demonstrat că acidul zoledronic întârzie semnificativ apariția primei complicații osoase și scade incidența anuală a acestor evenimente.

Acidul zoledronic a fost, de asemenea, comparat cu denosumab la 1776 de pacienți și a demonstrat non-inferioritate față de denosumab, dar nici o superioritate față de efectul acidului zoledronic în întârzierea debutului primului eveniment osos.

Potrivit experților internaționali din „rețeaua națională cuprinzătoare de cancer” (NCCN), acidul zoledronic este un bifosfonat de alegere la pacienții cu cancerele menționate mai sus, precum și denosumab .

Durata optimă a terapiei cu inhibitori de resorbție

Întrebarea raportului beneficiu / risc apare dincolo de un tratament de 24 de luni. 

Unele studii clinice în curs evaluează posibilitatea altor scheme de administrare, în special cu o distanță a intervalului de administrare după un an de tratament lunar cu acid zoledronic.

Acidul pamidronic și acidul zoledronic au avantajul unei acțiuni mai rapide și mai susținută decât bifosfonați pe cale orală , dar necesită administrarea intravenoasă și induce efecte adverse frecvente.    

linkuri externe

• Compendiu elvețian de medicamente: specialități care conțin acid zoledronic

Note și referințe

1. calculate în masă moleculară de „  masele atomice ale elementelor 2007  “ pe www.chem.qmul.ac.uk .
2. (în) „  Procesul de producere a acidului zoledronic  ” pe google ,26 noiembrie 2008(accesat la 11 februarie 2015 )
3. Grey A, Bolland MJ, Horne A și colab. Cinci ani de activitate anti-resorptivă după o singură doză de zoledronat - rezultate dintr-un studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo , Bone, 2012; 50: 1389-1393
4. Françoise DEBIAIS, Tratamente pentru osteoliză în timpul metastazelor osoase: Bifosfonați, anticorpi anti-RANKL, perspective , Poitiers, 2014-2015, 11  p.
5. (ro) Black DM și colab. „Acid zoledronic o dată pe an pentru tratamentul osteoporozei postmenopauzale” N Engl J Med. 2007; 356 (18): 1809-22. PMID 17476007
6. Reid IR, Horne AM, Mihov B și colab. Prevenirea fracturilor cu zoledronat la femeile în vârstă cu osteopenie , N Engl J Med, 2018; 379: 2407-2416
7. Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS și colab. Acid zoledronic și fracturi clinice și mortalitate după fractura de șold , N Engl J Med, 2007; 357: 1799-1809
8. Colón-Emeric CS, Mesenbrink P, Lyles KW și colab. Mediatori potențiali ai reducerii mortalității cu acid zoledronic după fractură de șold , J Bone Miner Res, 2010; 25: 91-97
9. Aclasta , Înalta Autoritate a Sănătății,2005, 9  p.
10. „  Zometa  ” , pe Novartis
11. (ro) Serviciul național de prescriere (2009). „Acid zoledronic pentru osteoporoză”. Actualizare medicamente , disponibil online la http://www.nps.org.au/consumers/publications/medicine_update/issues/Zoledronic_acid
12. „  Acid zoledronic  ” , pe vidal ,16 ianuarie 2013(accesat la 10 februarie 2015 )