| Vareniclina | |
| Identificare | |
|---|---|
| Numele IUPAC | 7,8,9,10-tetrahidro-6,10-metano- 6H- pirazino (2,3-h) (3) benzazepină |
| N o CAS | |
| Codul ATC | N07 |
| PubChem | 170361 |
| ZÂMBETE |
c1c4c (cc2nccnc12) [C @@ H] 3C [C @ H] 4CNC3 , |
| InChI |
InChI: InChI = 1 / C13H13N3 / c1-2-16-13-5-11-9-3-8 (6-14-7-9) 10 (11) 4-12 (13) 15-1 / h1-2,4-5,8-9,14H, 3,6-7H2 / t8-, 9 + |
| Proprietăți chimice | |
| Formula brută |
C 13 H 13 N 3 [Izomeri] |
| Masă molară | 211,2624 ± 0,0119 g / mol C 73,91%, H 6,2%, N 19,89%, |
| Date farmacocinetice | |
| Biodisponibilitate | aproape de 100% |
| Metabolism | Hepatic , neglijabil |
| Timp de înjumătățire de eliminare. | 24 ore pentru doze standard (0,5 sau 1 gram) |
| Excreţie | |
| Considerații terapeutice | |
| Clasa terapeutică | Ajutați la încetarea fumatului |
| Calea de administrare | Oral |
| Sarcina | Contraindicat |
| Unități de SI și STP, cu excepția cazului în care se prevede altfel. | |
Vareniclina , dezvoltat de laboratoarele Pfizer , este un agonist parțial al receptorilor nicotinici ai sistemului nervos central. Specialitatea care conține acest principiu activ este oferită spre vânzare în lume sub numele de Champix, (Chantix în Statele Unite, din moment ceFebruarie 2006). Indicația sa este de a ajuta la oprirea tutunului afumat . Acest medicament, disponibil numai pe bază de rețetă, este atent monitorizat de autoritățile sanitare din cauza posibilității apariției anumitor efecte nedorite: atitudini suicidare, pierderea cunoștinței, convulsii epileptice, care pot avea consecințe grave, printre altele la pacienți. operatorii (piloți ai companiilor aeriene, de exemplu). O cură de 12 săptămâni costă în jur de 100 EUR (cifrele din 2019).
Nicotina stimulează receptorii sistemului nervos central, în special cele de subtip de receptor nicotinic α4β2. Vareniclina are selectivitate și afinitate pentru receptorii α4β2 comparabili cu nicotina, ceea ce face posibilă imitarea acțiunii sale cât mai bine posibil.
Afinitate (Ki [nM]) a vareniclinei pentru diferite subtipuri de receptori nicotinici :
Vareniclina vizează acești aceiași receptori cu o acțiune dublă:
În practică, scade plăcerea de a fuma, care ar fi un criteriu pentru succesul viitor în renunțarea la fumat.
A se vedea publicația în Journal of Medicinal Chemistry of25 ianuarie 2005 din 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-metano-1H-3-benzazepină:
La aceasta trebuie adăugată protecția și apoi deprotejarea aminei secundare. Metoda propusă de autori: TFAA, pir, CH 2 Cl 2 (94%) , apoi Na 2 CO 3 , aq. MeOH (95%).
Totuși, această 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-metano-1H-3-benzazepină, un produs necomercial, trebuie, de asemenea, să fie sintetizată. Probabil că această chestiune a fost cea mai prolifică, oferind diverse posibilități. Aceiași cercetători, în două publicații, nu propun mai puțin de trei căi sintetice, în loc de așa-numita cale Mazzocchi, cu un randament foarte mic (câteva procente) și, prin urmare, nu foarte satisfăcător. Alți cercetători au propus alte căi sintetice. Astfel, există multe opțiuni, iar calea sintetică ideală este în totalitate dependentă de criteriile pe care cineva le stabilește pentru sine, ele însele dependente de utilizarea pe care dorim să o facem asupra vareniclinei sintetizate.
Specialitatea Champix este sub forma unei tablete filmate destinate administrării orale. Pe această cale, absorbția este aproape completă, iar disponibilitatea sistemică este ridicată, indiferent de ora și timpul de administrare. După administrarea repetată, starea de echilibru este atinsă după patru zile. Cinetica este liniară pentru doze unice și repetate. Vareniclina se difuzează în toate țesuturile, cu excepția umorului vitros și a lentilei ochiului . Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru este de 415 litri. Vareniclină se leagă la mai puțin de 20% de proteinele plasmatice, indiferent de vârsta sau starea rinichilor . Nici un trecere a barierei placentare nu a putut fi demonstrată la om. Timpul de înjumătățire al vareniclinei este de aproximativ 24 de ore. Eliminarea este renală, prin filtrare glomerulară pe de o parte și prin secreție tubulară activă pe de altă parte prin intermediul transportorului de cationi organici OCT 2 .
Vareniclină este slab metabolizată: la om, aproape 92% din doza de vareniclină absorbită este excretată nemodificată.
Calea aproape exclusivă de eliminare este urina . Urme de metaboliți au fost, de asemenea, găsite în sânge . Dacă metabolismul vareniclinei reprezintă doar o mică parte din doză, este totuși relativ divers. Până în prezent au fost identificați următoarele metaboliți:
Champix este sub formă de comprimat filmat, care conține substanța activă (vareniclină) și excipienți, pentru a forma comprimatul, precum și pentru a-l filma. Compoziția exhaustivă este următoarea:
Aspectul comprimatului: alb pentru comprimatul de 0,5 mg și albastru pentru comprimatul de 1 mg , biconvex, în formă de capsulă. Gravuri: Pfizer pe o parte, CHX 0,5 sau CHX 1.0 pe cealaltă. Comprimatul trebuie luat întreg cu un pahar mare de apă, cu sau fără alimente. O cutie de inițiere a tratamentului este emisă cu prima rețetă.
Pacientul ar trebui să aleagă o dată pentru a renunța la fumat și să se țină de ea. Această dată va fi între a 8- a și a 14- a zi după începerea tratamentului. Prin urmare, tratamentul începe cu una până la două săptămâni înainte de această dată de oprire planificată. Tratamentul durează 12 săptămâni, eventual prelungindu-se cu încă 12 săptămâni. Doza recomandată în prezent este următoarea:
Dacă acest lucru eșuează, creșterea dozei nu este necesară.
În principal din cauza lipsei datelor clinice la copii și a suspiciunii de trecere a vareniclinei prin placentă, produsul este interzis femeilor însărcinate și celor cu vârsta sub 18 ani. În ceea ce privește alăptarea, este de latitudinea pacientului să decidă, ținând seama de riscurile cunoscute pentru copil.
Aportul său este puternic descurajat în caz de alergie la tartratul de vareniclină sau la oricare dintre celelalte ingrediente conținute în acest medicament.
Vareniclina este bine tolerată fiziologic și nu necesită nicio modificare a dozei la vârstnici sau la pacienții cu insuficiență hepatică (posibil datorită metabolismului slab). Nici insuficiența renală ușoară sau moderată nu are consecință, doar insuficiența severă ar trebui să ducă la o reducere a dozelor administrate.
Au fost identificate un număr limitat de situații de interacțiune sau contraindicație:
Utilizarea vareniclinei nu este recomandată persoanelor care suferă sau au suferit de depresie.
Sfârșit Martie 2008, raportul de farmacovigilență, stabilit după 14 luni de comercializare în Franța, nu pune la îndoială raportul beneficiu / risc al vareniclinei. În această perioadă, au fost tratați aproximativ 468.000 de pacienți și au fost colectate și analizate aproximativ 1.700 de rapoarte de reacții adverse.
Vareniclina provoacă multe efecte secundare, uneori simultane, fără o gravitate imediată aparentă, a căror frecvență nu este întotdeauna cunoscută cu exactitate:
Dintre tulburările grave (174 în total, sau 0,037% dintre pacienți):
Au fost raportate modificări ale reacției la anumite medicamente (insulină, warfarină etc.), tulburări glicemice (diabet), precum și tulburări grave ale pielii .
Tratamentul trebuie oprit imediat în caz de agitație, stare de depresie, idei suicidare sau schimbări de comportament. 1 st iulie 2008, FDA îi cere lui Pfizer să aplice un avertisment negru special (în) , care este echivalentul pictogramei purtate în Franța pentru medicamentele care au efecte secundare semnificative, pe cutii de Champix, din cauza posibilelor efecte psihiatrice (depresie, gânduri suicidare și încercări de autoliză ). Cu toate acestea, riscul de sinucidere nu pare a fi mai mare în comparație cu alte metode de renunțare la fumat.
Administrația Federală a Aviației din Statele Unite ( FAA ) a anunțat21 mai 2008interzicerea tratamentului cu vareniclină pentru piloți, dispeceri și controlori de trafic aerian, din cauza posibilelor efecte neuropsihiatrice nedorite care s-ar putea dovedi a fi periculoase. Alte persoane sunt îngrijorate: operatorii de macarale, șoferii de tren, autocare și automobile, cei care folosesc instrumente de lucru care pot provoca accidente atunci când funcționarea lor este slab controlată, angajații centralelor nucleare etc.
Supradozajul provoacă în principal greață.
În 4 - lea trimestru al anului 2007, vareniclina este drogul care a generat cele mai multe rapoarte de reacții adverse la FDA (988) la interferon beta (640) .
Nu există un risc mai mare de evenimente cardiovasculare sau neuropsihiatrice cu vareniclină și bupropion decât cu terapia de substituție cu nicotină.
Vareniclina este superioară bupropionului pentru oprirea fumatului, dar rata de succes rămâne sub unul din patru pacienți. Potrivit altor studii, rata de renunțare la fumat de 52 de săptămâni este de 19% și poate chiar să scadă la 14,4%.
Un alt studiu a comparat eficacitatea vareniclinei cu terapia de substituție a nicotinei . În ceea ce privește abstinența continuă, avantajul inițial al vareniclinei este redus dacă se ia în considerare încetarea fumatului la 12 luni: rata de abstinență cu vareniclină = 26,1% față de 20,3% cu înlocuitori de nicotină . O pretratare mai lungă (cu patru săptămâni înainte de data programată de oprire a fumatului în loc de o singură săptămână) ar putea crește eficacitatea moleculei în ceea ce privește renunțarea la fumat, dar validitatea orbirii nu a fost măsurată, acest lucru nu poate fi garantat caz.
Un studiu randomizat, dar nu orbit, a arătat o eficacitate mai mare a vareniclinei după 12 săptămâni, comparativ cu plasturile de nicotină, dar a scăzut rapid ratele de abstinență după a 12- a săptămână.
Diferențele în rezultatele acestor teste clinice pot fi explicate prin calitatea suportului și a monitorizării în timpul testelor.
Un prim studiu sugerează că această moleculă ar putea fi utilă pentru a ajuta la renunțarea la tutunul fără fum, în special la snus .