Valaciclovir

Valaciclovir
Identificare
Numele IUPAC	2-amino-3-metilbutanoat de ( S ) -2 - [(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-3H-purin-9-il) metoxi] etil
Sinonime	( S ) -2 - [(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-3H-purin-9-il) metoxi] etil-2-amino-3-metilbutanoat
N o CAS	124832-26-4
N o ECHA	100.114.479
Codul ATC	J05 AB11
DrugBank	APRD00697
PubChem	60773 46508197
ChEBI	35854
ZÂMBETE	CC (C) [C @ H] (N) C (= O) OCCOCn2cnc1c2N = C (N) NC1 = O PubChem , vizualizare 3D
InChI	InChI: vizualizare 3D InChI = 1 / C13H20N6O4 / c1-7 (2) 8 (14) 12 (21) 23-4-3-22-6-19-5-16-9-10 (19) 17-13 ( 15) 18-11 (9) 20 / h5,7-8H, 3-4,6,14H2,1-2H3, (H3,15,17,18,20) / t8- / m0 / s1
Proprietăți chimice
Formula brută	C 13 H 20 N 6 O 4   [Izomeri]
Masă molară	324,3357 ± 0,0142  g / mol C 48,14%, H 6,22%, N 25,91%, O 19,73%,
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate	55%
Legarea proteinelor	13-18%
Metabolism	hepatic ( hidroliza la aciclovir )
Timp de înjumătățire de eliminare.	< 30  min (valaciclovir) 2,5-3,6 ore (aciclovir)
Excreţie	renal 40-50% (aciclovir) fecal 47% (aciclovir)
Considerații terapeutice
Clasa terapeutică	Antiherpetic antiviral
Calea de administrare	oral
Unități de SI și STP, cu excepția cazului în care se prevede altfel.

Valaciclovir (sau valacyclovir în țările vorbitoare de limbă engleză) este un medicament antiviral indicat pentru tratamentul herpesului zoster , de leziuni herpetice si herpes la persoanele imunocompetente și pentru controlul recurente herpes genital la persoanele infectate cu HIV . De asemenea, permite tratarea anumitor infecții cu citomegalovirus . Este un promedicament de aciclovir , care este metabolizat de ficat în valină și aciclovir, cu o biodisponibilitate considerabil mai mare. Există o hidroliză completă și rapidă în aciclovir înainte de trecerea în circulația sistemică.

Dezvoltare

Valaciclovir aparține unei familii de molecule inventate și brevetate în 1982 de Paolo Cornaglia Ferraris (EP0077460 A2, CA1258149A1, DE3273785D1, EP0077460A3, EP0077460B1, US4567182). Valaciclovirul a fost dezvoltat în anii 1990 de compania farmaceutică Burroughs-Wellcome (acum GSK ) sub referința BW-256U87. Molecula este un ester format între aciclovir și aminoacidul L-valină . Această combinație atinge o biodisponibilitate orală de 50  %, în timp ce cea a aciclovirului este de numai 10-20  % .

Proprietăți farmacologice

Valaciclovir este un ester derivat din aciclovir și L-valină. Esterificarea oferă un potențial similar, dar are proprietăți farmacocinetice mai favorabile, inclusiv frecvența administrării (valaciclovir se administrează de două ori pe zi în cazurile de herpes genital, în timp ce aciclovirul trebuie administrat de cinci ori pe zi), precum și creșterea de aproape 4 ori a biodisponibilității sau  % pentru valaciclovir.

Mecanism de acțiune

Valaciclovirul este aproape complet transformat în aciclovir când trece mai întâi prin intestin sau ficat . Acest analog sintetic de guanină , prin hidroliză , este apoi fosforilat de timidin kinaza virusului. Afinitatea moleculei pentru timidin kinaza virală este de aproape 200 de ori mai mare decât a enzimei umane. Prin urmare, fosforilarea este neglijabilă la nivel celular, reducând efectele secundare. Această afinitate selectivă este rezultatul activării și concentrației aciclovirului în celulele infectate. Pentru citomegalovirus , fosforilarea este asigurată de o activitate de fosfo-transferază dependentă de gena virală UL97. După fosforilarea în aciclo-GMP, enzimele celulare catalizează fosforilarea în aciclo-PIB și aciclo-GTP. Aciclovir trifosfatul astfel format interferează cu ADN polimeraza herpesvirusului ca inhibitor competitiv selectiv. Inhibă replicarea ADN-ului viral prin concurența cu trifosfații de deoxiguanozină . În plus, aciclo-GTP este încorporat în catena de acid nucleic a virusului prevenind divizarea acestuia și provocând terminarea acestuia. Astfel, reduce timpul necesar pentru eliminarea virusului și facilitează vindecarea infecțiilor primare ale pielii și a infecțiilor pielii.

Farmacocinetica

Studiile privind farmacocinetica valaciclovirului au arătat că nu se observă nicio acumulare de promedicament neconvertit în plasma pacienților. De fapt, cea mai mare concentrație găsită a fost mai mică de 0,87  μg · ml -1 imediat după administrarea unei doze de 2000  mg . După administrarea orală, a fost posibil să se observe o relație foarte liniară între doza de valaciclovir și nivelul de aciclovir din plasmă. Aceleași studii au demonstrat, de asemenea, că biodisponibilitatea valaciclovirului a fost de 3 până la 5 ori mai mare decât cea a aciclovirului. Această biodisponibilitate nu este afectată de aportul alimentar. Timpul de înjumătățire plasmatică al medicamentului este de 3 ore. Eliminarea are loc prin rinichi sub formă de aciclovir și metabolitul său, 9- (carboximetoximetil) guanină. Insuficiența funcției renale în insuficiența renală cronică poate induce tulburări neurologice grave asociate cu un timp de înjumătățire prelungit cu un factor de 5.

Precauții

Au fost observate episoade de tulburări neurologice la utilizarea valaciclovirului la pacienții cu insuficiență renală cronică. Există confuzii mentale care duc la spitalizare asociate cu tremurături, mioclonie , letargie , neliniște și halucinații. Prin urmare, acest lucru duce la ideea unui risc de toxicitate neurologică legat de utilizarea Valtrex sau Zélitrex și evidențiază riscurile legate de asocierea dintre funcția renală afectată și doza mare. Prin urmare, valaciclovir trebuie utilizat cu precauție la pacienții vârstnici cu insuficiență renală și la persoanele cu insuficiență renală. Acum este necesar să se estimeze funcția renală înainte de a prescrie medicamentul.

Rezistența la valaciclovir de către HSV și VZV poate fi rezultatul mutațiilor în tirozin kinaza virală (TK) și / sau ADN polimeraza . Mecanismele de rezistență la valaciclovir la acești doi viruși sunt aceleași. Majoritatea mutanților rezistenți au fost izolați de la pacienții imunocompromiși și au avut o deficiență a genei care codifică TK. Alți mutanți observați au avut TK parțial sau modificat.

Efecte secundare

Curenți

• Greaţă
• Vărsături
• Diaree
• Durere de cap
• Erupții cutanate
• Gură uscată

Rar

• Anomalii ale funcției renale ( nivel crescut de creatină în urină, insuficiență renală acută )
• Tulburări hematologice (anomalii leucocitare, trombocitopenie , anemie aplastică , PTT / HUS )
• Tulburări neurologice (halucinații, comportament agresiv, conștiență scăzută, tremurături etc.)

Contraindicație

Valaciclovirul este contraindicat la femeile gravide sau care alăptează și la persoanele cu hipersensibilitate la moleculă. Astfel, medicamentul trebuie administrat numai dacă utilitatea terapeutică justifică riscul pentru făt. În plus, aciclovirul , principalul metabolit al valaciclovirului, este excretat în laptele uman, însă valaciclovirul în sine nu a fost detectat în serul matern, laptele matern sau laptele matern.

Securitate

Valaciclovirul nu este mutagen , cancerigen sau teratogen . Într-adevăr, nu s-a observat nicio diferență semnificativă în incidența tumorilor la momentul testelor la șobolanii tratați cu valaciclovir și la șobolanii martor.

Indicații

Herpes simplex virus (HSV) Infecții

La persoanele imunocompetente

Valaciclovir este utilizat pentru a trata primul episod de infecții genitale și posibilele recidive ulterioare. Medicamentul previne episoadele de infecții oculare ( cheratita epitelială, cheratita stromală și uveita cheratoconjunctivita).

Dozare tipică: 500  mg de două ori pe zi timp de 10 zile în timpul primului episod; 1000  mg pe zi în una sau două doze timp de 5 zile în timpul episoadelor de recurență.

La persoanele imunocompromise

Valaciclovirul este, de asemenea, utilizat pentru a trata primul episod de infecții genitale și posibilele recidive ulterioare. Medicamentul poate preveni, de asemenea, infecții genitale recurente, infecții orofaciale, precum și infecții orale herpetice sau induse de radiații.

Dozare tipică: 2000  mg pe zi timp de cel puțin 5 zile.

Infecții cu virusul varicelei zoster (VVZ)

Valaciclovir este la fel de eficient ca aciclovirul asupra infecțiilor cu virusul herpes, dar efectul său este mai mare în tratamentul zonei zoster. Într-adevăr, biodisponibilitatea sa ridicată permite o sensibilitate de aproape 20 de ori mai mare. Medicamentul va fi utilizat atât în ​​prevenirea durerii, cât și în prevenirea complicațiilor oculare. Tratamentul antiviral în termen de 72 de ore de la apariția erupțiilor cutanate scurtează durata durerii și a erupției cutanate și scade incidența.

Doza tipică: 1000  mg de valaciclovir, de 3 ori pe zi timp de 7 zile.

Alte infecții

Aceasta molecula antiviral este la fel de eficace impotriva citomegalovirus (CMV), virusul Epstein-Barr (EBV) și simian Herpes virus B herpes .

Specialități care conțin valaciclovir

• Medicamente care conțin valaciclovir comercializate în Franța  :
  • Zelitrex;
  • Valaciclovir generic de la Ranbaxy, Mylan , Alter , Arrow , Sandoz , EG , Pfizer , Ratiopharm , Actavis , Biogaran și Teva .
• Medicament care conține valaciclovir comercializat în Australia și Canada  :
  • Valtrex.

Note și referințe

1. calculate în masă moleculară de „  masele atomice ale elementelor 2007  “ pe www.chem.qmul.ac.uk .
2. (ro) Steingrimsdottir H, Gruber A. și colab. , „  Biodisponibilitatea aciclovirului după administrarea orală de aciclovir și promedicamentul său valaciclovir la pacienții cu leucopenie după chimioterapie  ” , Antimicrob Agents Chemother , vol.  44, n o  1,ianuarie 2000, p.  207-209 ( PMID  10602752 )
3. (în) Karl R. Beutner , "  Valacyclovir: o revizuire a activității antivirale ict, a proprietăților farmacocinetice și a eficacității clinice  " , Cercetare antivirală , vol.  28, nr .  4,Decembrie 1995, p.  281-29 ( PMID  8669888 )
4. Site web BIAM - Fișe de substanță. Accesat la 25 aprilie 2010. (fr)
5. H. Peyrière, B. Branger, C. Bengler, F. Vécina, V. Pinzani, D. Hillaire-Buys, JP Blayac , „  Toxicitate neurologică indusă de Zelitrex® (valaciclovir) la trei pacienți cu insuficiență renală. Supradozaj legat de biodisponibilitatea îmbunătățită a produsului? [Neurotoxicitate indusă de Zelitrex® (valaciclovir) la trei pacienți cu insuficiență renală. Supradozaj legat de îmbunătățirea biodisponibilității medicamentului?]  ”, Rev. Med. Intern , vol.  22, n o  3,Martie 2001, p.  297-303
6. (în) Linssen Schuurmans-CD, EJ van Kan, Feith GW Uges DR., „  Neurotoxicitatea cauzată de valaciclovir la un pacient este hemodializa  ” , The Drug Monit. , vol.  20, n o  4,August 1998, p.  385-6 ( PMID  9712461 ) (în)
7. Informații despre VALTREX și herpes genital - VALTREX. Accesat la 26 aprilie 2010. (fr)
8. e-CPS - Compendiu de produse farmaceutice și specialități ale CPhA. Accesat la 12 aprilie 2010.
9. (în) Lauhio A Anttila VJ., "  Managementul infecției cu herpes zoster  " , Duodecim. , vol.  125, nr .  15,2009, p.  1608-14 ( PMID  19769176 ) (în)
10. GlaxoSmithKline - Informații despre Zelitrex® (valaciclovir). Accesat la 25 aprilie 2010.
11. Clive P. Page, Michael J. Curtis, Morley C. Sutter, Michael J. Walker, Brian B. Hoffman, Farmacologie integrată , De Boeck ,1999( citiți online ) , p.  451
12. Site web Afssaps - Director de specialități farmaceutice. Accesat la 2 februarie 2010.

linkuri externe

• Compendiu elvețian de medicamente: specialități care conțin valaciclovir