Talasemie

Talasemie

Date esentiale
Specialitate Hematologie
Clasificare și resurse externe
ICD - 10 D5656.
CIM - 9 282.4282.4
OMIM 141800
MedlinePlus 000587
eMedicină 958850 și 396792
Plasă D013789
Medicament Deferasirox , desferrioxamină și deferipronă
Pacient din Marea Britanie Talasemia-pro

Wikipedia nu oferă sfaturi medicale Avertisment medical

De thalassemias , numite în lor majore formă anemia sau boala Cooley ( Thomas Benton Cooley ) sunt forme de anemie ereditară , o parte din hemoglobinopatii (Anomalii calitative sau cantitative ale hemoglobinei de celule roșii din sânge ). Acest lucru are ca rezultat o anemie destul de semnificativă. A existat, de asemenea, o mărire a splinei și a deformărilor craniului și a oaselor lungi . Boala este cunoscută și sub numele de „  boală mediteraneană  ”.

Chiar dacă există două tipuri de talasemie (alfa și beta), datorită rarității primelor, talasemiile „nespecificate” corespund, de fapt, cu beta talasemiile.

Cauză

Acestea sunt boli genetice care afectează producția de hemoglobină . Acesta din urmă este alcătuit din patru subunități, două alfa și două beta în cazul hemoglobinei adulte (HbA). În funcție de tipul de subunități afectate, vorbim de talasemii alfa sau beta talasemii .

Alfa talasemii

Cele alfa-thalassemias sunt caracterizate printr - un deficit de alfa - globină lanț în hemoglobină. Ele afectează sinteza 3 tipuri de hemoglobină  : HbA, HbA2 si HbF , pentru că toate acestea conțin catena alfa; în aceste cazuri viața este posibilă numai grație formării unor cantități mari de hemoglobine anormale constând doar din lanțuri a căror sinteză nu este împiedicată: HbH și Hemoglobina Barts .

Aceste boli sunt rare și distribuite etnic (părți din Africa , Arabia Saudită , India sau Thailanda ).

Beta talasemii

Beta-talasemia, numită și „boală a globulelor roșii” , se caracterizează prin absența lanțului β al hemoglobinei. Doar sinteza HbA este îngreunată. Au fost descrise aproape 200 de alele , referitoare fie la gena lanțului β, fie, mult mai rar, la genele reglatoare. În fiecare an, afectează 60.000 de copii la naștere din întreaga lume.

Mecanism

Alfa talasemii

Genomul uman conține patru gene α-globină care codifică lanțurile α ale hemoglobinei. Acestea sunt localizate două câte două (α1 și α2) pe fiecare cromozom 16. Alfa talasemiile se datorează cel mai adesea unei deleții care poartă una sau două gene, mai rar pentru a indica mutații sau inserții într-o genă a.

Aceste anomalii pot afecta o singură genă ( -α / αα ), este o formă heterozigotă numită silențioasă, deoarece este asimptomatică cu examinări normale (uneori microcitoză inconstantă) .

Când sunt afectate două gene, în formă heterozigotă în cis ( - / αα ), sau în formă homozigotă în trans ( -α / -α ), este o așa-numită talasemie minoră, cu un nivel normal de hemoglobină sau ușor coborât.

Când sunt afectate trei gene ( - / - α ), talasemia se numește hemoglobinoză H , se prezintă ca o anemie regenerativă hemolitică, microcitică și hipocromă, de grad diferit, care poate fi agravată de factori externi (infecție, medicament, oxidant alimentar .. .). De asemenea, putem observa icter, calculi biliari sau hiperabsorbție digestivă a fierului.

Când sunt afectate patru gene ( - / - ), talasemia este un hidropet fetal incompatibil cu viața (moarte in utero sau hidropetal fetal la naștere).

Deficiența lanțului alfa duce la scăderea hemoglobinei normale și la formarea hemoglobinelor anormale (hemoglobina Bart, hemoglobina H). Importanța dezechilibrului dintre lanțurile cu deficit de alfa și lanțurile non-alfa explică diferitele anomalii hematologice observate.

Beta talasemie

În beta-talasemia heterozigotă , există o scădere a sintezei hemoglobinei cauzând microcitoză și hipocromie . Mărimea mică a eritrocitelor este compensată de numărul lor, rezultând pseudo- policitemie (6 până la 7 milioane de celule roșii din sânge / mm³). Mai mult, creșterea relativă a sintezei lanțului duce la o creștere a nivelului de hemoglobină A2 (> 3,5%).

În beta-talasemia homozigotă , excesul relativ de lanțuri alfa precipită în eritroblast și duce la liza acestuia prin toxicitatea membranei, care este cauza eritropoiezei ineficiente. Eritroblastele capabile să sintetizeze hemoglobina F reușesc să producă reticulocite mature și celule roșii din sânge. Globulele roșii circulante sunt microcitice , adică de dimensiuni mici, deformate ( poikilocitoză ) și au o durată de viață scurtată. Anemia se datorează a două mecanisme: eritropoieză ineficientă și hiperhemoliză. Anemia profundă induce hipersecreția eritropoietinei inducând stimularea eritropoiezei . Extinderea acestui sector poate ajunge de 30 de ori normal. Acest lucru duce la deformări osoase care afectează în principal oasele craniului, regiunea malară, maxilarele și capetele oaselor lungi. În plus, hiperhemoliza și metaplazia mieloidă sunt cauza splenomegaliei (splinei mărite ) și a hepatomegaliei (ficatului mărit). În cele din urmă, acești pacienți prezintă deseori supraîncărcare cu fier în legătură cu hiperabsorbția digestivă a fierului și în special transfuziile iterative; supraîncărcare cu fier care poate duce la hemocromatoză cu complicațiile sale endocrine, cardiace și hepatice.

În Franța, în 2011, celulele cordonului ombilical al unui sugar pentru tratarea beta-talasemiei surorii sale mai mari a fost primul exemplu francez de „medicament pentru copii”. Această soluție a făcut posibilă vindecarea bolii surorii sale.

Incidența și prevalența

In lume

Gena talasemiei este larg răspândită printre populațiile care ocupă țărmurile Mediteranei ( Thalassa = marea în greaca veche), în Corsica , în Italia și în special în delta Po , în Sardinia , în Sicilia  ; în Grecia , Creta, Cipru , Liban , Siria și Turcia . Alte focare (posibil datorate unei alele diferite) există în Thailanda , Laos , India , China , Filipine și părți din Africa .

Cele mai mari frecvențe (purtători ai genei) se găsesc în Cipru (14% din populație), Sardinia (10%) și Asia de Sud-Est. Datorită migrației și încrucișării, gena se găsește în toate părțile lumii, la 1,5% din populația lumii (80-90 de milioane de oameni).

Prevalența globală a β-talasemiei este estimată la 288.000 de cazuri, dintre care 60 până la 80% necesită tratament. Incidența anuală a cazurilor simptomatice ar fi de ordinul 1 la 100.000 de locuitori în lume și 1 la 10.000 în Europa.

În Statele Unite și Uniunea Europeană, prevalența este estimată la 15.000 de cazuri, cu 1.500 de copii născuți anual cu boala. În majoritatea celorlalte regiuni (Africa de Nord, Orientul Mijlociu, Asia), accesul la tratament este limitat și pacienții cu risc crescut de la o vârstă fragedă.

În Franța

Primele cazuri de β-talasemie majoră au fost descrise la începutul anilor 1950. În urma migrațiilor din Europa de Sud și Africa de Nord (anii 1960), aceste cazuri au crescut în număr: 362 de pacienți cu forme majore sau intermediare în 2002. Ca parte a Planul Boli Rare , în 2006 a fost creat un centru de referință „Talasemie”, precum și un registru național.

În 2013, au fost înregistrați 550 de pacienți, cu aproximativ zece cazuri noi diagnosticate în fiecare an. Acești pacienți provin în principal din bazinul mediteranean (Corsica, Italia, Sardinia, Grecia, Turcia, Africa de Nord) și Asia de Sud-Est. Prin comparație, numărul pacienților cu boală cu celule falciforme din Franța a fost estimat în 2009 la peste 10.000.

Avantaj împotriva malariei

Β-talasemia este frecventă în zonele endemice pentru malarie, deoarece ajută la protejarea purtătorilor împotriva acestei boli (adesea fatală în țările în curs de dezvoltare). Datorită unei policitemii relative și a unei concentrații mai mici de hemoglobină în celulele roșii din sânge, pacienții cu talasemie (vezi avantajul heterozigot ) sunt relativ protejați de malarie: un număr mai mare de globule roșii care au supraviețuit și un atac de malarie mai puțin frecvent fatal. Malaria a fost eradicată doar din Italia recent, la sfârșitul anilor 1940 și începutul anilor 1950.

Diagnosticul beta talasemiei

Talasemia se prezintă clinic în trei grade de severitate: majoră, intermediară și minoră.

Formă majoră

Talasemia majoră este secundară unei forme homozigote (două alele afectate în același mod, pe ambii cromozomi) sau unei forme heterozigoice compuse (o alelă deficitară, dar într-un mod diferit pe fiecare cromozom).

Diagnosticul se face cel mai adesea la vârsta de 6 luni până la 2 ani. Anemia este de obicei microcitică și hipocromă. Nivelul de hemoglobină poate fi mai mic de 7  g / 100  ml .

Hemoglobinei Electroforeza face diagnosticul care prezintă un procent de HbF crescut și majoritate în mod constant , în timp ce procentul de HbA2 este normal sau ridicat.

Hyperbilirubinéme liber este controlul pentru hemoliza .

Forma minoră și intermediară

Aceste forme includ anemie moderată care nu necesită transfuzii repetate.

Pentru beta-talasemia minoră: nu există simptome clinice. Cu toate acestea, poate exista o ușoară splenomegalie . Emisiunile de biologie microcytosis fara anemie sau doar moderată, pseudo-policitemia cu celule roșii din sânge mai mare de 5-7 milioane / mm 3 , hypochromia și un nivel mai mare decât HbA2 3,5%.

În caz de anemie sinceră; este necesar să căutați o cauză agravantă și să determinați starea fierului pentru a face diagnosticul diferențial cu anemie feriprivă (fără deficit de fier în talasemie).

Tratamente

Talasemia minoră este cel mai adesea asimptomatică și nu necesită tratament specific. Scopul screeningului heterozigoților este acela de a identifica cuplurile expuse riscului pentru a le informa și a le prelua controlul ( consiliere genetică ).

Definitiv

Transplantul de măduvă este oferit numai în forme severe.

Se poate face prin transplant alogen de măduvă osoasă, cu un donator de măduvă osoasă: utilizat în multe boli ale sângelui, inclusiv în leucemie. Dă naștere la speranță, dar prezintă riscuri fatale: complicații hepatice ( boală veno-ocluzivă datorată chimioterapiei intensive care poate evolua spre insuficiență multiplă a organelor), boală grefă versus gazdă , reactivare virală sau parazită în timpul imuno-depresiei. Cu cât tratamentul apare mai devreme în viață, cu atât crește rata de succes. Aceasta pune problema donatorului, care este în general căutată în familie din motive de histocompatibilitate HLA. În plus, datorită raportului beneficiu / risc, este indicat sugarilor, copiilor și adolescenților. Pentru adulți au fost stabilite criterii peiorative pentru a evalua riscul de eșec sau morbiditate. Trebuie avute în vedere vârsta, nivelul feritinei , starea ficatului ( fibroză , hepatomegalie, hepatită). Datorită dificultăților „hemofagocitare”, trebuie luată în considerare și splenectomia .

Transplantul poate fi autolog, asociat cu terapia genică  : ideea este de a injecta sângele cordonului ombilical cuprinzând celulele stem în a căror moștenire genetică a fost instilată o „genă medicamentoasă” printr-un vector viral ( lentivirus SIDA modificat). Astfel, celulele stem hematopoietice din măduva osoasă a pacientului pot fi corectate, eliminând astfel necesitatea concordanței grupurilor HLA; sunt infectați cu un virus terapeutic sănătos și apoi reinjectați lăsându-i să difuzeze după chimioterapie (transplant autolog). Această tehnică a fost încercată la doi pacienți, cu un rezultat bun pentru unul dintre ei, tratați în 2007. Are meritul de a nu necesita un donator extern ( alogrefa ) și de a evita respingerea (boala grefei)., Dar nu ameliorează sarcina chimioterapiei intensive și riscurile acesteia. Această abordare pare concludentă. Studiul clinic extins la 22 de voluntari care suferă de beta-talasemie a dus la 12 cazuri de vindecare în 2018 (cu 4 ani de urmărire); alți trei pacienți și-au văzut situația îmbunătățindu-se; nimeni nu complică; nu există efecte secundare. Compania din spatele acestei tehnici declară că este gata să lanseze „studii clinice de fază 3 pe mai multe continente înainte de a depune cererea de comercializare pentru acest medicament biologic”. O abordare similară este luată în considerare pentru a trata anemia falciformă , o altă hemoglobinopatie .

Paliativ

Tratamentul constă în transfuzii de sânge în funcție de doza de hemoglobină, aproximativ o dată pe lună. Transfuziile mențin un nivel de hemoglobină în jur de 120  gL -1 , împiedică apariția semnelor clinice. Acestea sunt menținute pe viață dacă este imposibil un transplant alogen de măduvă osoasă (fără transfuzie, speranța de viață rareori ajunge la 8 ani în forme severe).

Este esențială eliminarea excesului de fier (supraîncărcare cu fier) ​​datorită aportului cronic extern de sânge și moartea prematură a eritrocitelor malformate ( apoptoză ). Pentru a evita aceste depozite toxice pe tot corpul, am folosit mult timp un chelator ( deferoxamină ) care fixează fierul și îl elimină prin canale naturale, reducând astfel complicațiile acestei boli, precum și mortalitatea. Cu toate acestea, tratamentul este greu și epuizant: injecții aproape zilnic cu perfuzii care durează câteva ore (aproximativ zece uneori). Având în vedere conformitatea scăzută, există un tratament oral mai ușor ( deferipronă și deferasirox ), cu performanțe mai mici, dar pare „acceptabil”. Un compromis ar putea fi combinația unui chelator oral cu deferoxamină. Chelarea cu fier a crescut speranța de viață a pacienților cu aproximativ zece ani (fără chelare, speranța de viață este de aproximativ douăzeci de ani).

Îndepărtarea splinei ( splenectomie ) este adesea recomandată datorită filtrării riguroase sau chiar anormale a sângelui și a celulelor imune, ceea ce crește semnificativ frecvența transfuziilor.

Un medicament, luspatercept este o proteină recombinantă. Se leagă în mod specific de ligand aparținând superfamiliei factorului de creștere transformator . Acest lucru are ca rezultat o creștere în etapele ulterioare ale eritropoiezei. Este un agent de maturare a eritrocitelor care duce la o creștere a nivelului de hemoglobină observat la un model animal (șoarece) printr-un mecanism care nu este înțeles complet. Într-un studiu preliminar, a existat o scădere cu cel puțin 20% a numărului de unități RBC transfuzate. Într-un studiu internațional datând din 2020, care a inclus mai mult de 200 de pacienți, o scădere de 30 până la 50% a numărului de celule sanguine a fost observate. 'unități transfuzate În primul trimestru al anului 2020, acest medicament nu era disponibil în Franța.

Evoluţie

În cazul talasemiei majore, fără tratament, speranța de viață a copilului depășește cu greu 20 de ani. Anemia cronică severă determină deformări faciale (tip mongoloid), nanism, burtă proeminentă (ficat și splină mari), deformări osoase, splenomegalie și hepatomegalie. Există o paloare și o astenie profundă, mai ales la sfârșitul ciclului la fata pubescentă. Pubertatea este adesea întârziată.

Supraîncărcarea cu fier poate duce la hemocromatoză și la semnele care rezultă: diabet insulino-dependent , leziuni oculare, hipofiză și deci leziuni hormonale (disfuncție erectilă, întârziere de perioadă), fibroză hepatică, tulburări cardiace, dureri articulare (genunchi, degete ...). Poate exista o stare de hipercoagubilitate cu complicații asociate.

Talasemiile minore includ anemie moderată care nu provoacă niciun simptom vizibil și nu are repercusiuni grave asupra calității vieții. Nu este nevoie de transfuzie.

Consiliere genetică

Este o boală autozomală recesivă .

În Franța, având în vedere prevalența scăzută a bolii, diagnosticul genotipic al leziunilor moleculare responsabile, stabilit de biologia moleculară , nu este necesar pentru diagnostic, dar esențial pentru diagnosticul prenatal . Depistarea heterozigoților care identifică cuplurile cu risc poate duce la oferirea de consiliere genetică care să ofere informații despre riscul de beta-talasemie majoră pentru descendenți și despre posibilitățile de recurs ( tratament , diagnostic prenatal, întreruperea medicală a sarcinii , diagnostic preimplantare ).

Când talasemiile reprezintă o problemă de sănătate publică, la fel ca în Cipru (1 caz la 1000 de locuitori în anii 1970), sunt puse în aplicare politici de screening în masă, în special screeningul pre-nupțial, care a redus numărul cu 90% al nașterilor copiilor talasemici.

Aceste politici pot ridica probleme etice. Acestea necesită informații informate de la persoanele expuse riscului, adaptate la mediul cultural și religios (implicarea liderilor de opinie și a oficialităților locale).

Anexe

Note și referințe

  1. C. Pondarré, „  Alfa-talasemia  ”, La Revue du Praticien , vol.  64,octombrie 2014, p.  1138-1139
  2. (en) Higgs DR, Engel JD, Stamatoyannopoulos G. „ Talasemia ” Lancet 2012; 379: 373-83.
  3. (ro) Driscoll MC, Dobkin CS, Alter BP. „Γδβ-talasemia datorată unei mutații de novo care șterge siturile hipersensibile ale regiunii de activare a genei 5 ′ β-globinei” Proc Natl Acad Sci SUA , 1989; 86: 7470-4.
  4. (în) Alessandra Biffi, "  Gene threpay ca o opțiune curativă pentru beta-talasemie  " , The New England Journal of Medicine , vol.  378, nr .  16,19 aprilie 2018, p.  1551-1552.
  5. „  Primul„ medicament pentru copii ”francez are 5 ani  ” , pe sante.lefigaro.fr (accesat la 27 ianuarie 2016 )
  6. Renzo Galanello și Raffaella Origa , „  Beta-talasemia  ”, Orphanet Journal of Rare Diseases , vol.  5,21 mai 2010, p.  11 ( ISSN  1750-1172 , PMID  20492708 , PMCID  PMC2893117 , DOI  10.1186 / 1750-1172-5-11 , citit online , accesat la 17 iunie 2018 )
  7. C. Badens, „  Beta-talasemia majoră, care este situația în Franța?  », La Revue du Praticien , vol.  59,20 octombrie 2009, p.  1048-1050
  8. I. Thuret, „  Suport pentru beta-talasemie  ”, La Revue du Praticien , vol.  64,octombrie 2014, p.  1132-1136
  9. Dominique Labie "Talasemia este protejată împotriva malariei prin policitemia lor" Hematologie 2008; 14 (4): 320. Citeste online
  10. (în) FL Dunn, Malaria , Cambridge, Cambridge University Press ,1993, 1176  p. ( ISBN  0-521-33286-9 ) , p.861, începutul ultimului paragraf.în The Cambridge World History of Human Disease, KF Kiple, editor.
  11. (în) Pinto FO, Roberts I. "Transplantul de celule stem din sângele cordonului ombilical pentru hemoglobinopatii" Br J Haematol. 2008; 141: 309-24.
  12. (în) Cavazzana Calvo M, Payen E Negro O. "Independența transfuziei și activarea HMGA2 după terapia genică a β-talasemiei umane" Natura 2010: 467, 318-22.
  13. Thompson AA, Walters MC, Kwiatkowski J și colab. Terapia genică la pacienții cu β-talasemie dependentă de transfuzie , N Engl J Med, 2018; 378: 1479-1493
  14. FranceTVinfo: Terapia genică împotriva beta-talasemiei confirmă eficacitatea acesteia
  15. (ro) Brittenham GM, Griffith PM, Nienhuis AW și colab. „Eficacitatea deferoxaminei în prevenirea complicațiilor supraîncărcării fierului la pacienții cu talasemie majoră” N Engl J Med. 1994; 331: 567-73.
  16. (ro) Aydinok Y, Z Ulger, Nart D și colab. „Un studiu randomizat controlat la 1 an deferipronă zilnică plus desferrioxamină de două ori pe săptămână, comparativ cu monoterapia zilnică cu deferipronă la pacienții cu talasemie majoră” Haematologica 2007; 92: 1599-606.
  17. Suragani RN, Cawley SM, Li R și colab. Capcana modificată a ligandului receptorului activin IIB atenuează eritropoieza ineficientă și complicațiile bolii în β-talasemia murină. Blood 2014; 123: 3864-3872.
  18. Suragani RN, Cadena SM, Cawley SM și colab. Transformarea factorului de creștere-β ligand capcană superfamilie ACE-536 corectă anemia prin promovarea eritropoiezei în stadiu târziu. Nat Med 2014; 20: 408-414
  19. Cappellini MD, Viprakasit V, Taher A și colab. Taher Un studiu de fază 3 cu luspatercept la pacienții cu β-talasemie dependentă de transfuzie , N Engl J Med, 2020; 382: 1219-1231
  20. https://www.ansm.sante.fr/Activites/Autorisations-temporaires-d-emploi-ATU/Referentiel-des-ATU-nominatives/(offset)/2
  21. Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, Rachmilewitz EA, Talassemii non-transfuzionale dependente , Haematologica, 2013; 98: 833-844
  22. P. Bartolucci, „  Aspecte epidemiologice ale bolilor hemoglobinei  ”, La Revue du Praticien , vol.  64,octombrie 2014, p.  1108-1109

Bibliografie