Receptor mineralocorticoid

Caracteristici principale
Receptor mineralocorticoid

Simbol	MR sau MCR
Sinonime	NR3C2
Locus	4 '
Funcţie	receptor nuclear
Distribuție	Rinichi , inimă , intestin , creier , țesut adipos maro , glandă sudoripară , glandă salivară
Homo sapiens
Cromozom și locus	4q31.1-4q31.2
Greutate moleculară	107 kDa
Intra	4306
HUGO	7979
OMIM	600983
UniProt	P08235
RefSeq	NP_000892

Receptorul mineralocorticoid (MR) este o proteină a receptorului nuclear al superfamiliei , o familie de receptori de steroizi , legarea aldosteronului , care este principalul mineralocorticoid hormon , reglarea, printre altele, echilibrul de hidroxid de sodiu a organismelor prin expresia genelor specifice.

Structura

Gena MR este localizată pentru oameni pe cromozomul 4, în poziția 4q31.1-4q31.2. Este o genă mare care se întinde pe peste 400 kb, compusă din 10 exoni și 8 introni , primii doi exoni nefiind codificați. Exonii codifică o proteină de 984 aminoacizi cu o greutate moleculară de 107 kDa. Această proteină are structura clasică a receptorilor nucleari :

un domeniu N-terminal foarte mare de 602 aa (sau NTD) - cel mai mare din familia receptorilor de steroizi )
un domeniu clasic de deget cu legare la ADN (sau DBD )
o regiune balama (sau balama )
un domeniu de legare a ligandului (sau LBD), la C-terminal al proteinei, constând din 11 spirale α și o foaie β.

Mecanism de acțiune

MR este un receptor de steroizi prezent în citoplasma celulelor care îl exprimă. Inactiv, este legat de proteinele chaperone , cum ar fi HSP90 și imunofiline , care o mențin într-o conformație receptivă pentru ligandul său. De aldosteron difuzeaza in celule, unde va fi capabil de a se lega la domeniul de legare al ligandului al MR și cauza sale translocare în nucleul celulei . În nucleu, MR se va lega de elementele de răspuns specifice numite GRE (pentru elementele sensibile la glucocorticoizi ) și va recruta diferiți cofactori transcripționali pentru a configura mașina transcripțională ( ARN polimeraza ) pentru a activa expresia genelor țintă ale aldosteronului.

Funcții

Dintre genele care sunt activate de MR, pot fi menționați cei implicați în reabsorbția de sodiu la nivelul porțiunii tubului de colectare distal al rinichiului . Schematic, MR activează expresia genei care codifică anumite subunități ale canalului de sodiu epitelial ( ENaC pentru canalul de sodiu epitelial ) și pompa de sodiu-potasiu care va permite reabsorbția sodiului din urină în plasmă. Activitatea proteinelor ENaC este, de asemenea, reglată de o kinază specifică, SGK1 (pentru kinaza reglată în ser și glucocorticoizi ), a cărei genă este indusă de MR și aldosteron. SGK1 joacă un rol central de reglare centrală în reabsorbția de sodiu. Acțiunea MR asupra reabsorbției renale de sodiu este destul de similară cu absorbția de sodiu din colon , implicând aceiași jucători moleculari.

MR are, de asemenea, un rol în sistemul nervos central, care este puțin înțeles. Se exprimă în hipocamp și se consideră că participă la reglarea diferitelor mecanisme celulare ( apoptoză etc.) și fiziologice (reglarea presiunii arteriale și a apetitului pentru sare etc.).

În celulele endoteliale ale marilor vase, MR activează expresia genelor care participă la reglarea presiunii arteriale . MR ar avea o acțiune asupra expresiei genelor care codifică proteinele constitutive ale matricei extracelulare, cum ar fi anumiți colageni .

Aldosteronul, prin MR, ar participa și la diferențierea de țesut adipocyte brun și exprimarea proteinelor de decuplare (UCP) cruciale pentru termogeneză la animale și la nou - născuți (dar nu la oameni adulți).

Fiziopatologie

Mutațiile inactivante ale genei care codifică MR sunt responsabile de o formă autosomală dominantă de pseudohippoaldosteronism tip I (PHA1) caracterizată prin pierderi majore de săruri la nou-născut, ducând la hiponatremie , hiperkaliemie , asociată cu rezistența la mineralocorticoizi . Această patologie adesea fatală, dacă nu este diagnosticată rapid, este tratabilă prin compensații simple de sodiu (câteva grame pe zi). Boala va deveni asimptomatică la adulți, care vor păstra totuși un apetit puternic pentru sare.

Activarea mutațiilor pare a fi legată de dezvoltarea hipertensiunii arteriale cronice. Mai documentat, o mutație a părții MR care codifică legarea ligandului (LBD) este direct asociată cu hipertensiune arterială majoră indusă de sarcină la femei (potențial morbidă), MR fiind activat ilicit de progesteron . Aceeași mutație, la bărbați sau femei care nu sunt însărcinate, pare a fi responsabilă de hipertensiune arterială moderată, prin legarea ilegitimă a cortizonului .

Frecvent, un sindrom de exces aparent de mineralocorticoizi pentru care MR va fi activat permanent de cortizol , în loc de aldosteron , probabil din două cauze:
- Mutații inactivante ale enzimei 11β-hidroxisteroid dehidrogenază (tip 2) responsabilă în mod normal de metabolizarea cortizolului în cortizon .
- Intoxicație prin glicirizină sau lemn dulce, care provine din rădăcina lemnului dulce sau prin flavonoide foarte prezente în grapefruit de exemplu. Lemnul dulce inhibă, de asemenea, acțiunea 11β-hidroxisteroidului dehidrogenază (tip 2) . Această afecțiune poate apărea în general prin consumul excesiv de lemn dulce, mai frecvent prin abuzul de băuturi de anason ( pastis ...) sau chiar suc pe bază de grapefruit.

Aceste situații vor duce la o retenție excesivă de sodiu cauzând hipertensiune și hipokaliemie severă care poate duce la probleme cardiace grave ( tahicardie ventriculară și fibrilație ventriculară ).

Farmacologie