O neuropeptidă este o peptidă secretată de un neuron și care are în esență funcția de neuromodulator . Sunt polipeptide sau proteine mici formate din câțiva aminoacizi până la câteva sute (191 pentru hormonul de creștere ).
În general, aceștia se leagă de un receptor cuplat la o proteină G capabilă, atunci când este activată, să declanșeze un lanț de reacții care implică mai mulți efectori care pot modula fin transmiterea mesajului. Transmiterea informațiilor este mai lentă decât printr-un canal receptor care poate declanșa rapid un potențial de acțiune postsinaptică (cum ar fi acetilcolina sau glutamatul ) sau o poate inhiba ( GABA ).
Au fost descrise mai mult de o sută de neuropeptide. Sunt implicați în reglarea somnului, stării de veghe, a emoției, recompensei, durerii, învățării și memoriei. Studiul lor este relativ recent și rămân multe de descoperit despre ele.
Au fost descriși peste o sută de neurotransmițători neuropeptidici. Iată principalele clasificate de Nestler și colab. :
Familia calcitoninelor | Tahichinină |
PRGC (peptidă legată de gena calcitoninei) |
Neurokinina A Neurokinina B Neuropeptida K Substanța P |
Eliberarea / inhibarea hormonilor hipotalamusului | |
Corticoliberină CRH ( hormon care eliberează corticotropină ) GnRH ( hormon care eliberează gonadotropină) hormon care eliberează gonadotropină GHRH ( hormon care eliberează hormonul de creștere ), somatoliberină Somatostatină TRH hormon care eliberează tirotropină, hormon tirotrop | |
Hormoni hipotalamici | Familia VIP-glucagon |
Oxitocină Vasopresină |
GLP-1 peptidă asemănătoare glucagonului PACAP peptidă activatoare de adenilat ciclază ciclază VIP polipeptidă vasoactivă intestinală, peptidă vasoactivă intestinală |
Familia Neuropeptidei Y | Peptide opioide |
Neuropeptidă Y (NPY) PYY neuropeptidă YY PP polipeptidă pancreatică |
dinorfină leu-enkefalină met-enkefalină |
Alte peptide | |
ARP peptidă legată de agouti bradichinină colecistokinină galanină |
Hormon concentrator de melanină MCH , hormon melano-concentrat neurotensină orexină orfanină FQ |
Neuropeptidele se găsesc în sistemul nervos central și periferic, inclusiv în sistemul simpatic și parasimpatic.
Pe lângă funcția lor de neuromodulator, neuropepticele pot acționa ca niște hormoni . Acesta este de exemplu cazul oxitocinei și vasopresinei , două polipeptide care sunt sintetizate de neuronii hipotalamusului și eliberați în sânge în glanda pituitară . Această oxitocină circulantă acționează ca un hormon pentru a stimula contracția mușchilor uterini în timpul nașterii sau pentru a stimula contracția glandelor mamare pentru a scoate laptele în timpul alăptării.
Deoarece oxitocina nu poate traversa bariera hematoencefalică , cum se găsește în creier? Pentru a acționa ca un neurotransmițător, oxitocina trebuie produsă de neuronii hipotalamici și eliberată în sinapse la capătul axonilor lor. Oxitocina se leagă apoi de receptorii care sunt exprimați de neuroni în amigdală , hipotalamus ventromedial, sept , nucleul accumbens și trunchiul cerebral .
Spre deosebire de neurotransmițătorii cu molecule mici, sinteza neuropeptidelor, precum cea a proteinelor, începe de la o structură codificată în ADN și are loc printr-un proces lung cuprinzând mai multe etape care pot fi reglate diferit în funcție de țesut.
Procesul are loc în mai multe etape:
Generarea mai multor peptide active dintr-o singură genă poate fi realizată prin două procese principale:
Generarea diversității prin îmbinarea alternativă poate fi ilustrată cu calcitonină și peptida legată de gena calcitoninei . Gena CALC I dă prin transcripție un transcript primar mare cuprinzând 6 exoni, care după îmbinarea alternativă dă trei ARNm, doi specifici pentru calcitonină și unul pentru peptida legată de gena calcitoninei (PRGC). ARNm-urile calcitoninei mature sunt compuse din exoni I-II-III-IV și I-II-III-IV'-V-VI, cel al PRGC corespunde exonilor I-II-III-V-VI. Diferitele îmbinări posibile ale transcrierii primare depind de factori specifici țesutului .
După traducere, primul ARNm dă un precursor al calcitoninei, format dintr-o regiune N-terminală (care conține peptida semnal) și dintr-o regiune C-terminală (CCP-I) care flancează calcitonina. Procesarea post-translațională va cliva aceste peptide pentru a lăsa doar peptida activă, calcitonina. Al doilea precursor al calcitoninei diferă de primul prin peptida sa C-terminală CCP-II. La fel, mARN-ul PRGC dă prin traducere PRCG-I matur flancat de peptide care vor fi eliminate.
La om, cele mai mari concentrații de calcitonină se observă în celulele C parafoliculare ale tiroidei, dar și în paratiroid și timus . Acesta joacă un rol central în metabolismul calciului și fosforului. PRGC este produs în neuronii sistemului nervos central și periferic și funcționează, printre altele, ca un vasodilatator puternic.
Prepropeptidele sintetizate în reticulul endoplasmatic aspru sunt în general mai mari decât produsele lor peptidice active și pot da mai multe neuropeptide. Prelucrarea post-traducere este o etapă care poate fi realizată diferit în funcție de țesut și produce o mare varietate de peptide. Acesta este cazul cu proopiomelanocortina POMC, o peptidă care, odată tradusă, va suferi transformări care vor duce la câteva peptide mai mici, cum ar fi ACTH , melanocortina (sau α-MSH) și β-endorfina . Odată ce peptida semnal a fost eliminată, propeptida este supusă unei serii de proteolize efectuate de prohormone convertaze 1 și 2 (PC1 și PC2). PC1 apare la începutul procesului pentru a elibera ACTH, β-endorfină și γ-LPH. Convertaza PC2 scindează ACTH în CLIP și α-MSH, precum și γ-MSH din porțiunea N-terminală a propeptidei.
POMC este codificat de o genă exprimată în principal în mod normal în celulele corticotrope ale glandei pituitare anterioare, unele celule ale hipotalamusului (celule nuclee arcuate și unii neuroni dorsomediali) și în melanocite . Siturile de scindare POMC variază de la țesut la țesut. De exemplu, în celulele corticotrofice ale hipofizei anterioare, clivajele apar la numai 4 locuri de scindare, toate de tip Lys-Arg. În melanocite sau hipotalamus, clivajele apar în alte locuri.
Neuropeptidele sunt depozitate în vezicule LDCV mari cu miez dens (de la 100 la 300 nm în diametru) asamblate de aparatul Golgi și apoi transportate la sinapsă. Aceste vezicule sunt mai mari decât veziculele clare mici (SSV vezică mică clară , 50 nm) care asigură depozitarea neurotransmițătorilor cu molecule mici (glutamat, GABA). Neurotransmițătorii aminergici (catecolamină, serotonină, histamină) sunt depozitați preferențial, dar nu exclusiv, în LDCV mari. În multe cazuri, veziculele mari LDCV încărcate cu neuropeptide coexistă în aceeași celulă cu veziculele SSV mici încărcate cu neurotransmițători mici. Iată un tabel al colocațiilor propuse de Nestler și colab. :
Exemple de neuropeptide și neurotransmițători cu molecule mici colocalizate în aceleași terminații nervoase (Nestler și colab. 2009) | ||
Neuropeptide | Molecule mici | Site-uri de co-locație |
Neuropeptida Y | Noradrenalină | cerulus simpatic și neuroni preganglionici |
VIP | Acetilcolina | neuroni preganglionari parasimpatici |
CGRP | Acetilcolina | neuronii motori spinali |
Neurotensină, colecistochinină | Dopamina | neuronii materiei negre |
TRH, Substanță P, encefalină | Serotonina | neuroni ai nucleilor de rafe |
Encefalină | GABA | neuroni striatali care se proiectează pe globul palid |
Dinorfină, substanță P | GABA | neuronii striatali care se proiectează pe substantia nigra pars reticulata |
Exocitoza este realizată , de asemenea , în diferite moduri pentru aceste două tipuri de vezicule. Exocitoza SSV-urilor mici are loc rapid ca răspuns la un singur potențial de acțiune, în timp ce eliberarea neuropeptidelor prinse în vezicula LDCV mare are loc lent ca răspuns la stimularea susținută.
Vezicule mici SSV contin neurotransmitatorii capabili să activeze receptorii canalului de ioni in timp ce vezicule mari LDCV contin neuropeptide, hormoni și neurotransmițători care activează receptorii cuplați la proteinele G . Acesta este motivul pentru care exocitoza LDCV este asociată mai ales cu modularea activității sinaptice și nu poate să-și inducă singură propria activitate sinaptică.
O altă diferență se referă la locurile de eliberare: veziculele mici își eliberează neurotransmițătorii direct în fanta sinaptică, LDCV mari, departe de sinapse.
Odată emise în sinapsă, moleculele mici de neurotransmițători dispar rapid dacă nu au putut să se lege de un receptor. Acestea sunt metabolizate de enzime sau absorbite foarte repede. Reversul este adevărat pentru neuropeptidele care nu sunt recaptate și au timp să se difuzeze departe de locul lor de eliberare. Ele pot fi încă distruse de peptidaze.
Neuropeptida Y (NPY) face parte din familia cu același nume: neuropeptidele Y, care includ în această familie pe lângă NPY, polipeptida Y (PYY) și polipeptida pancreatică (PP). Aceștia sunt neurotransmițători peptidici implicați în reglarea aportului de alimente, funcțiile sexuale, temperatura corpului, reglarea tensiunii arteriale etc.
Neuropeptida Y a fost descoperită de Tatemoto în 1982. Este alcătuită din 36 de aminoacizi, aceștia rămân foarte conservați în tot regnul animal: există o diferență a unui singur aminoacid între NPY-ul găinii și cel al omului. NPY se găsește în neuronii sistemului nervos central și periferic, în sânge și în plexurile nervoase perivasculară ale multor organe. Este localizat atât în sistemul simpatic, cât și parasimpatic. NPY are mulți receptori metabotropici metabotropic receptori , cum ar fi Y1, 2, 3 4, 5 și 6. La nivelul creierului, este sintetizat în nucleul arcuat al hipotalamusului.
Termogeneza se datorează vasoconstrictia vaselor din piele, permitand corpului pentru a mentine temperatura corpului , atunci când condițiile impun (atunci când temperatura exterioară este de exemplu foarte scăzut). Cu toate acestea, neuropeptida Y provoacă vasoconstricție a vaselor, deci joacă un rol în termogeneză.
Acest lucru se datorează în general unui exces de aport alimentar. Cu toate acestea, un nivel ridicat de NPY este observat la subiecții obezi, însoțit de o creștere a aportului alimentar și hipersecreție de insulină, în ciuda unui grad ridicat de adipozitate. Acest exces de NPY poate avea două origini: fie țesutul adipos nu secretă leptină (inhibând secreția de NPY), fie receptorii nucleului arcuat sunt insensibili la leptină, de exemplu în urma unei mutații a acestor receptori. Dar rolul NPY în obezitate nu se datorează numai creșterii cantităților ingerate. Se pare, de fapt, că generează modificări hormonale provocând o creștere a nivelului de insulină, acetilcolină și corticosteron în sânge, favorizând astfel stocarea substanțelor nutritive și rezistența la insulină în mușchi.
Adrenalectomia a reușit, de asemenea, să stabilească o legătură între acțiunea centrală a NPY și glucocorticoizi. Într-adevăr, în absența acestora, NPY și-ar pierde efectele. Astfel, am putea merge până acolo încât să deducem că stresul, acționând asupra glucocorticoizilor, favorizează creșterea în greutate.
A existat o creștere a NPY în creier după tratamentul cu antidepresive. Un nivel mai scăzut de NPY a fost, de asemenea, observat în creier și în lichidul cefalorahidian al persoanelor care s-au sinucis, astfel încât NPY este, de asemenea, considerat un anxiolitic.
Procesul de memorare ar fi, de asemenea, facilitat de NPY datorită receptorilor Y2. Dacă ar fi dezvoltat un agonist, acesta ar putea ajuta în tratamentul bolii Alzheimer.