FOXP2 | ||
Model în bandă al capului unei proteine FOXP2 complexate cu ADN, conform PDB 2A07 | ||
Caracteristici principale | ||
---|---|---|
Numele aprobat | Factorul de transcriere a furcii 2 | |
Simbol | FOXP2 | |
Sinonime | Proteina limbajului | |
Distribuție | Vertebrate | |
„ Homo sapiens” | ||
Cromozom și locus | 7q31 | |
Proteina Forkhead-Box P2 ( FOXP2 ) este un factor de transcripție care aparține grupului de proteine Forkhead-Box . A fost descoperit pentru prima dată în 1998 într-o anchetă a unei familii londoneze, dintre care mulți au avut dificultăți severe de vorbire, abordând afazia lui Broca . De atunci s-a recunoscut că FOXP2 joacă un rol important în transmiterea limbajului , inclusiv abilitățile gramaticale .
În mass-media, numele „genă de vorbire” a fost popularizat pentru gena FOXP2. Dar și multe alte vertebrate au această genă, iar FOXP2 pare să joace un rol în comunicarea verbală în ele. Inactivarea acestei gene, de exemplu la șoareci (șoareci knock-out ) sau la oameni prin mutație , provoacă efecte pleiotrope , adică se modifică mai multe caractere fenotipice .
Este gena FOXP2 care codifică proteina FOXP2 (vezi codul genetic ).
Se estimează că gena FOXP2 ocupă în prezent cel puțin 280 kb (280.000 de perechi de baze) pe cromozomul 7 . Alte publicații din 2007 indică un număr de perechi de 603 kb . Indiferent de aceasta, o proporție foarte mare de perechi de baze constituie introni , adică părți care nu sunt funcționale pentru sinteza proteinelor. Au fost localizați 17 exoni care codifică proteina.
Proporția celor 2.145 (= 715 × 3) perechi de baze din totalul de 280.000 este, la 0,6%, foarte mică, dar nu extraordinară. În general, acest raport variază foarte mult de la o genă la alta. De exemplu, există gene fără introni, în timp ce altele depășesc 95% introni.
Proteina FOXP2 codificată de gena FOXP2 este formată din 715 aminoacizi . Se compune din 4 zone principale:
Domeniul Forkhead se leagă de ADN. Domeniile degetului de zinc și bZIP sunt importante pentru interacțiunile proteice și participă, de asemenea, la legarea ADN-ului.
Se estimează că proteina FOXP2 controlează până la 1.000 de alte gene ca factor de transcripție, dar se cunoaște doar o porțiune mică. Dar avem anumite cunoștințe despre consecințele unei malformații a FOXP2.
Proteina FOXP2 se găsește deja în embrion . Este exprimat mai ales în regiunile care se dezvoltă ulterior în cerebel , talamus și ganglioni bazali . Cerebelul și ganglionii bazali joacă un rol important în învățarea abilităților motorii complexe, cum ar fi limbajul (o abilitate care necesită mult timp pentru a învăța).
Proteina FOXP2 joacă un rol central în dezvoltarea abilităților de limbaj și vorbire. Acesta este motivul pentru care mutațiile genei și pierderea rezultată a proprietăților proteinei duc la om la tulburări specifice ale limbajului și vorbirii, în special în ceea ce privește articularea și înțelegerea vorbirii . O serie de tulburări de limbaj și vorbire cunoscute, precum și autismul , sunt, prin urmare, legate de domeniul genei FOXP2 de pe cromozomul 7.
Tulburările de limbaj sunt unul dintre simptomele majore ale schizofreniei . Acesta este motivul pentru care, imediat după descoperirea genei FOXP2, această genă a fost suspectată că joacă un rol predispozant în apariția schizofreniei. Într-un studiu comparativ, 186 de pacienți schizofrenici (conform DSM-IV, aud voci) și 160 de subiecți sănătoși au fost examinați. Aceste examinări s-au concentrat în mod special pe polimorfismul genetic al genei FOXP2. A fost posibil să se stabilească diferențe semnificative statistic între cele două grupuri, atât în ceea ce privește genotipul (probabilitatea egalității P = 0,007), cât și frecvența alelelor (P = 0,0027). Un singur caz de polimorfism a fost găsit în grupul de control (rs2396753). Rezultatul permite să concluzionăm că gena FOXP2 poate avea o influență asupra formării schizofreniei.
În 1990, geneticienii britanici de la Institute of Child Health au studiat un defect de limbă moștenit care a afectat trei generații ale unei familii. Aproximativ jumătate din cei 30 de membri ai familiei au avut probleme grave cu gramatica , sintaxa și vocabularul . În literatura științifică, acest grup se numește familia KE (familia KE). Locuiește în sudul Londrei și este de origine pakistaneză . Genetician Anthony Monaco de Universitatea din Oxford a descoperit în 1998, cu grupul său de lucru, în membrii familiei afectate de tulburări de limbaj un segment al cromozomului 7 pe care el asociat cu problema limbii a limbii. Familie. Prin studii genetice asupra familiei KE și asupra unui tânăr ( pacientul cu CS ), care nu a fost înrudit cu familia KE, dar care prezintă aceleași simptome, gena FOXP2, poreclită „gena vorbirii”, a fost identificat pentru prima dată.
Mutația genei FOXP2 a apărut aparent la bunica familiei. Dificultățile ei lingvistice sunt de așa natură încât chiar și soțul ei nu poate descifra propozițiile decât cu dificultate. Cele trei fiice și unul dintre cei doi fii au, de asemenea, dificultăți de vorbire. Zece din cei 24 de nepoți prezintă aceleași simptome. Restul familiei din sudul Londrei nu are nicio problemă de înțelegere. Tulburările manifeste de către membrii afectați ai familiei KE sunt dispraxia verbală de dezvoltare desemnată ( dispraxia verbală de dezvoltare sau DVD prescurtat ) - care ar putea însemna cuvinte care rulează: incapacitatea de a articula vorbirea - și rând sub codul F83 al ICD-10 (Mixed Specific Tulburări de dezvoltare).
Fenotipul general al persoanelor cu dispraxie verbală de dezvoltare este evidențiat de testul simplu de repetare a cuvintelor. Este o chestiune de a repeta, după ce le-ai auzit, cuvinte (de exemplu, Iertare ) și non-cuvinte (de exemplu, Gartin ). Persoanele cu mutație au semnificativ mai multe probleme articulare decât cele care nu au. Dificultatea crește treptat odată cu complexitatea cuvintelor de pronunțat.
Persoanele afectate au, de asemenea, dificultăți în activarea voluntară a mușchilor feței ; simptom numit dispraxie orofacială . Aceste dificultăți nu pot fi atribuite unei incapacități generale a abilităților motorii, deoarece performanța motorie a extremităților pacienților nu diferă de cea a oamenilor normali. Capacitatea auditivă a pacienților este în mod normal dezvoltată. Prin urmare, fenotipul DVD este similar cu cel observat la pacienții cu afazie Broca . Cu toate acestea, există diferențe importante de comportament între cele două boli. De exemplu, afazicele sunt, în testul de repetare, mult mai bune pentru cuvinte decât pentru non-cuvinte. Membrii familiei KE afectați de mutație au fost la fel de răi pentru ambele categorii. O posibilă explicație pentru aceasta este că afazicii, înainte de apariția bolii lor, au învățat asocierea dintre structura sunetelor și semnificația corespunzătoare a cuvintelor. În schimb, membrii afectați ai familiei KE nu ar fi avut niciodată ocazia să învețe structurile articulației cuvintelor. Acesta este motivul pentru care inevitabil eșuează atunci când încearcă să rezolve testul de repetare a cuvintelor pe baza semnificațiilor cuvintelor.
În plus față de dispraxiile verbale și orofaciale, membrii familiei KE afectați de mutație sunt detașați de părinții lor neafectați de abilitățile lor de primire (înțelegerea limbajului) și de a produce propoziții corecte din punct de vedere gramatical. Acest deficit include incapacitatea de a refuza corect cuvintele sau de a forma propoziții care stabilesc relații simple între obiecte și descrierile corespunzătoare. În plus, în testele de inteligență non-verbală , subiecții afectați prezintă o inteligență semnificativ mai slabă ( IQ mediu: 86, interval: 71 - 111) decât neavenit ( IQ mediu: 104, interval: 84 - 119). Cu toate acestea, există o suprapunere mare între cele două grupuri.
Tulburările datorate mutației sunt moștenite printr-o genă autosomală dominantă . Gena FOXP2 se găsește la om pe brațul lung (q) al cromozomului 7 din banda 7q31. Inițial, când am putut identifica doar cromozomul în cauză, l-am numit „SPCH1” (din vorbire ). În 2006, gena FOXP2 a fost examinată dintr-un set de 49 de subiecți cu dispraxie verbală. La unul dintre subiecți, a fost găsită o mutație fără sens moștenită de la mamă, iar la doi subiecți, o mutație probabilă cu sens greșit. Aceste rezultate conduc la concluzia că mutațiile genei FOXP2 sunt o cauză relativ rară de tulburări de vorbire și limbaj.
Membrii familiei KE afectat de această boală ereditară au un punct de mutație missense în exonul 14 al genei. Guanină nucleotidă este înlocuită cu o adenină . Aceasta înseamnă că în loc de aminoacidul arginină (Arg sau R), în poziția 553 pe proteina FOXP2, există o histidină (His sau H). Prin urmare, mutația poartă denumirea R553H. Această proteină, ca urmare a modificării aminoacizilor, nu-și mai poate îndeplini funcțiile.
Prin imagistica creierului membrilor familiei KE, s-au găsit anomalii în nucleul caudat , parte a ganglionilor bazali. Primele examinări ale bazelor neurologice ar putea fi făcute prin intermediul RMN . Membrii afectați ai familiei KE au prezentat deficite structurale bilaterale . Acestea au constat în principal dintr-o grosime anormal de scăzută a substanței cenușii în regiunea nucleului caudat al ganglionilor bazali , partea anterioară a cerebelului și zona Broca . Cu toate acestea, o densitate anormal de mare de substanță cenușie a fost găsită la acești pacienți în putamen și în zona Wernicke . Interesant este faptul că volumul nucleului caudat se corelează foarte bine cu performanțele prezentate în testul de limbă. Aceasta este o indicație a influenței nucleului caudat asupra patologiei dispraxiei verbale de dezvoltare (DVD).
Ganglionii bazali joacă un rol decisiv în planificarea și secvențierea mișcărilor. Anomaliile structurale în regiunile striatului (nucleul caudat și putamenul) înseamnă, în general, o deteriorare a controlului abilităților motorii orofaciale (în special ale gurii). Dar nu înțelegem de ce anume abilitățile motorii ale gurii sunt degradate, fără ca alte funcții motorii să fie afectate.
În 2005, a fost descoperită la copiii care nu aparțin familiei KE, dar care sufereau și de dispraxie verbală, tot în gena FOXP2 o mutație fără sens. Acest tip de mutație este o mutație neinterpretabilă, prin care apare un codon stop , adică un triplet de nucleotide care determină oprirea sintezei proteinei în acest loc. Limbajul și deficitele verbale se datorează și în acest caz mutației fără sens.
Un pacient, cunoscut în literatură ca pacient CS are o translocație echilibrată între o copie a cromozomului 5 și una a cromozomului 7 : t (5; 7) (q22; q31.2). Punctul de rupere de pe cromozomul 7 se află în gena FOXP2, între exonii 3b și 4 și, prin urmare, se referă la toate izoformele cunoscute ale proteinei FOXP2. Acest pacient suferă, de asemenea, de simptome similare cu cele ale membrilor afectați ai familiei KE.
În 2006, sa descoperit că o fată canadiană a pierdut ( șters ) părți ale cromozomului 7 din benzile q31 și q32. De asemenea, în regiunea pierdută se află gena FOXP2. Copilul are dificultăți severe de comunicare sub formă de dispraxie orofacială, o deformare vizibilă și o întârziere în dezvoltarea sa generală. Nu poate tuse, strănut sau râde spontan.
La șoareci, a fost posibilă dezactivarea exonilor 12 și 13 din FOXP2 ( Knock-out ). Atunci când ambele copii ale genei sunt întrerupte, acest lucru duce la pierderea severă a abilităților motorii, moartea prematură și incapacitatea de a se potrivi ultrasunet. Această ultimă comunicare este declanșată în mod normal atunci când tinerii sunt departe de mama lor. Dar dacă doar una dintre cele două gene FOXP2 este întreruptă, acest lucru duce doar la o ușoară întârziere în dezvoltare și la o schimbare majoră în comunicarea cu ultrasunete. S-a observat la aceste animale modificări anormale ale cerebelului, în special celulele Purkinje ale cortexului cerebelos .
Prin implantarea variantei umane a genei în genomul șoarecilor, aceștia au demonstrat o îmbunătățire semnificativă a capacității lor de învățare în comparație cu șoarecii neimplantați. Și am putut vedea schimbări în ganglionii bazali ai șoarecilor modificați.
Învățarea limbilor străine nu se limitează la specia umană. Unele specii de animale, inclusiv balene , lilieci și păsări de trei ordine, își pot învăța comunicările acustice („limbajul animalului”) prin imitație. De pasari cantatoare comunica cu un cântec pe care ei trebuie să învețe în linii mari. Ei își moștenesc melodiile imitând reprezentanții mai în vârstă ai speciei lor. Mici, crescuți izolați de congeneri, rămân, așadar, tăcuți. Prin urmare, păsările cântătoare sunt modele animale adecvate pentru studiul învățării limbilor străine și a predispozițiilor sale genetice . La multe alte specii de animale, sunetele emise sunt înnăscute. Chiar și la maimuțe , se presupune că repertoriul lor de sunete este înnăscut.
Cântecul cintezelor zebră (Taeniopygia guttata) constă din silabe diferite care dau suite structurate. La om, partea importantă a creierului pentru dobândirea limbajului se află în ganglionii bazali. La păsări, această regiune se numește Zona X . Termenul genei FOXP2 în zona X crește în timpul fazei de învățare cântec în cinteze zebră. Pe canare , pe de altă parte, FOXP2 se exprimă sezonier. În fazele în care cântecul este modificat, acesta este exprimat deosebit de tare. La speciile de păsări care nu-și învață cântecul, cum ar fi porumbelul , astfel de modificări în expresia FOXP2 nu au putut fi demonstrate.
Utilizând ARN interferent , cercetătorii de la Institutul Max-Planck pentru Genetică Moleculară , Berlin-Dahlem au inactivat gena FOXP2 în zona X a cintezelor zebră. Acest proces implică introducerea unor secvențe de ARN complementare scurte în celulă, unde se leagă de moleculele de ARNm și împiedică producerea proteinei FOXP2. Cintezele Zebra cu FOXP2 inactivate au mimat silabele omologilor lor mai vechi mai puțin precise și au uitat silabe întregi în timp ce cântau.
Mecanismul precis de acțiune al FOXP2 nu este încă cunoscut. În principiu, defectul genei poate afecta funcțiile motorii, de exemplu syrinx sau înregistrarea melodiilor care trebuie învățate.
Proteina FOXP2 la mamifere aparține grupului de proteine foarte conservate: diferă doar la diferite specii. Diferitele familii de lilieci sunt însă excepție. S-au găsit diferențe substanțiale în secvențele FOXP2. În caz contrar, proteinele FOXP2 practic identice se găsesc la păsările cântătoare , pești și reptile . Segmentele genetice care codifică poli glutamina sunt în general cunoscute pentru rata mare de mutații. Acesta este și cazul FOXP2. Toți taxonii studiați prezintă lungimi diferite de poliglutamină. Regiunea poliglutaminei joacă un rol foarte secundar pentru funcția proteinei FOXP2. Dacă această regiune este neglijată, proteina FOXP2 diferă de ortologul șoarecelui doar de trei aminoacizi.
Liniile evolutive care au condus la oameni și șoareci s-au separat în urmă cu aproximativ 40 de milioane de ani. Ultimul strămoș comun al cimpanzeilor și al oamenilor a trăit acolo între 4,6 și 6,2 milioane de ani. Dintre cele trei diferențe de aminoacizi dintre om și șoarece, una a apărut printre strămoșii șoarecelui, niciuna dintre separarea dintre linia șoarecilor și linia primatelor, pe de o parte, și separarea dintre linia șoarecilor și linia de primate, pe de altă parte, separarea dintre om și cimpanzeu și două de atunci (vezi figura). Proteina orangutan FOXP2 diferă prin doi aminoacizi de cea a șoarecilor și trei de cea a oamenilor. Există doar șapte diferențe de aminoacizi între proteina de ciupercă zebră FOXP2 și cea a oamenilor.
Capacitatea omului de a vorbi se bazează pe abilitățile anatomice și motorii fine pe care alte primate , rudele cele mai apropiate ale omului, nu le au. Unele grupuri de cercetători speculează că diferența dintre doi aminoacizi între cimpanzei și oameni a dus la dezvoltarea limbajului la oameni. Cu toate acestea, această teză este contestată, deoarece alți cercetători nu au reușit să potrivească speciile cu vocalizarea învățată cu cele cu astfel de mutații în FOXP2.
Cele două diferențe cu cele mai apropiate rude umane se găsesc în exonul 7 . La poziția 303 , o treonină este schimbată în asparagină , iar la poziția 325 , o asparagină este schimbată în serină . Modificările probabile în structura proteinei au fost evaluate prin calcule de simulare . Mutația din poziția 325 creează în proteina FOXP2 umană un site potențial reactiv pentru fosforilarea de către protein kinaza C, cu o ușoară modificare a structurii secundare a proteinei. Din diverse studii se știe că fosforilarea factorilor de transcripție cu o structură a forțelor poate fi un mecanism important în ceea ce privește reglarea expresiei genelor . Pentru a afla dacă cei doi aminoacizi codificați la om sunt polimorfi , acest exon a fost secvențiat la 44 de persoane de pe diferite continente. Nu s-au găsit cazuri de polimorfism cu aminoacizi.
În timp ce la majoritatea mamiferelor, secvențierea sistematică a ADN-ului a găsit doar un nivel foarte scăzut de mutații în gena FOXP2 și care implică un număr mic de aminoacizi, a fost raportat la câteva specii. Liliecii aparțin numărului mic de vertebrate care au capacitatea de a învăța sunete.
Ordinea Chiroptera este împărțită în două subordine: Megachiroptera și Microchiroptera. Microciropterele, insectivorele, folosesc ecolocația pentru a se orienta și a prinde prada. Capacitățile lor senzorimotorii sunt deosebit de dezvoltate. Primirea ecourilor cu ultrasunete necesită sensibilitate auditivă și, în funcție de specie, adaptare orofacială (gură) sau nazofacială (nas). Macrociropterele, frugivore, nu sunt capabile de ecolocalizare.
Secvențierea ADN identifică exonii 7 și 17 ca zone în care apare cea mai mare variabilitate în gena FOXP2. În special, există diferențe notabile în structură între macrociroptere și microciroptere. Datele susțin concluzia că modificările genei FOXP2 în microchiroptere au jucat un rol decisiv în dezvoltarea ecolocației.
Acesta a fost calculat pentru prima dată de Paleogenetică ca varianta a genei FOXP2 lansat în prezent , printre oameni este de 100.000 la 200000 ani în vârstă de cel mult. Acest interval a fost calculat printr-un model matematic bazat în special pe mutații în introni . Intronii sunt părți ale genelor fără influență asupra sintezei proteinelor. Deoarece nu au nicio influență asupra structurii proteinei, observăm o rată de mutație mult mai mare decât la exoni. Din această rată de mutații, putem reconstitui istoria unei gene. Acest interval s-ar suprapune în mod adecvat cu „nașterea” speciei umane dată de paleoantropologi. Din punct de vedere evolutiv, acest lucru este semnificativ mai târziu decât data dată pentru separarea evolutivă dintre Homo sapiens și Homo neanderthalensis , în urmă cu 300.000 până la 400.000 de ani . Din aceste date, putem deduce că neanderthalienii nu aveau limbaj uman.
Unii antropologi sunt de părere că răspândirea rapidă a genei FOXP2 atât de necesară pentru învățarea limbilor străine întărește teza conform căreia limba a fost forța motrice a cuceririi Pământului de către om.
Teza despre vârsta variantei actuale a genei FOXP2 la om și faptul că neandertalianul nu putea avea limbaj, a trebuit revizuită în octombrie 2007. Gena FOXP2 extrasă din oasele neanderthalienilor a fost secvențiată. Și nu s-a găsit nicio diferență între secvența neanderthală și cea a oamenilor moderni.
Secvențierea ADN-ului descoperirilor preistorice este un proces foarte complex. Probele conțin acum doar un conținut foarte scăzut de ADN endogen . În plus, contaminarea probelor și a reactivilor cu ADN uman modern este o problemă dificilă, mai ales că ADN-ul neanderthalian poate diferi cel mult de ADN-ul modern. În primul rând, ADN-ul mitocondrial a fost analizat din două oase de Neanderthal diferite, care fuseseră găsite în peștera El Sidrón din Asturias , care are o vechime de aproximativ 43.000 de ani. Prin intermediul acestei analize se poate stabili, prin anumite substituții cunoscute, dacă sunt oameni moderni sau neanderthalieni. Când s-a stabilit că erau într-adevăr neandertalieni, am examinat la exonul 7 al genei FOXP2 cele două regiuni cunoscute pentru a prezenta mutații de la separarea dintre om și cimpanzeu. Și nu s-a găsit nicio diferență între secvența neanderthală și cea a oamenilor moderni. Prin urmare, neanderthalienii aveau mutații FOXP2 care făceau posibilă vorbirea. Posibilitatea ca această mutație să fie introdusă atât în Homo sapiens, cât și în Homo neanderthalensis prin încrucișarea între aceste două grupuri este exclusă de rezultatele studiilor asupra ADN-ului mitocondrial.