Puteți ajuta adăugând referințe sau eliminând conținut nepublicat. Consultați pagina de discuții pentru mai multe detalii.
Terapia fage este utilizarea virusurilor bacteriofag (numite generic bacteriofagi sau pur și simplu fagi) litice pentru a trata anumite boli infecțioase de origine bacteriană .
Terapia cu bacteriofagi a fost folosită pe scară largă în întreaga lume înainte de descoperirea antibioticelor . În timp ce a fost abandonată treptat de țările occidentale seduse de beneficiile terapiei cu antibiotice, terapia tradițională a fagilor este încă utilizată și dezvoltată în țările din fosta Uniune Sovietică.
Dar, începând cu anii 1990, utilizarea bacteriofagilor a fost reconsiderată în multe țări, având în vedere dubla observare a dezvoltării îngrijorătoare a infecțiilor nosocomiale cu bacterii multirezistente și absenței unor noi antibiotice eficiente. Începutul acestei renașteri a interesului occidental pentru fagi poate fi stabilit în 1994, când s-a arătat (într-un model animal) că utilizarea fagilor ar putea îmbunătăți succesul grefelor cutanate prin reducerea infecției subiacente cu Pseudomonas aeruginosa . Numeroase studii recente au furnizat dovezi suplimentare în sprijinul acestor rezultate.
Din anii 2000 , aplicațiile au apărut nu numai în domeniul medical, odată cu dezvoltarea accelerată a medicamentelor bacteriofage , ci și în sectoarele dentar, veterinar, agricol și de mediu.
Asociațiile și grupurile de pacienți și medici militează pentru o utilizare mai largă în Franța.
Félix d'Hérelle povestește descoperirea sa în autobiografia sa. În iulie 1915, d'Hérelle a fost însărcinată să studieze o epidemie de dizenterie care se dezlănțuia pe un escadron de dragoni. Reproduce cu scaunele pacienților un experiment pe care l-a făcut cu bacili responsabili de o boală a lăcustelor: filtrează printr-o lumânare de porțelan o emulsie de scaune dizenterice în bulion, care elimină bacilii disenterici, apoi amestecă filtratul cu o cultură de disenterici bacili. După câteva ore de incubație la 37 ° C , se întinde o parte din ea pe agarul unei farfurii Petri . De două ori a găsit pete goale pe agar, ca cele pe care le descoperise în timp ce creștea bacteriile de la lăcuste. Fără a înțelege pe deplin fenomenul petelor goale, d'Hérelle reușește ocazional să-l reproducă. Până când și-a dat seama în septembrie 1915 că folosea întotdeauna filtratul din ultima șa înainte de convalescența naturală, obținea pete virgine.
Până atunci, el credea că cauza acestor pete era legată de boală sau era originea acesteia, dar își dă seama că cauza petelor poate fi în schimb legată de vindecare. Apoi decide să repete experimentul zilnic cu scaunele unui pacient, în fiecare zi însămânțând o cultură foarte tulbure de bacili cu filtratul pacientului. A patra zi este revelația: în timp ce cultura de control este încă la fel de tulbure ca în ziua precedentă, cultura tulbure însămânțată cu o zi înainte este perfect clară. Într-o clipită, relatează Hérelle, a înțeles că a descoperit un virus care distrugea bacteriile și a provocat vindecarea. A fugit la spital și au confirmat recuperarea pacientului.
Puțin mai târziu, d'Hérelle i-a sugerat prof. Hutinel de la Hôpital des Enfants Malades să încerce să trateze pacienți tineri. Pentru a-l liniști pe Hutinel, el începe prin a înghiți el însuși o cultură de bacteriofagi. Internii și apoi Hutinel ajung să-l guste și ei. Apoi tratează câteva cazuri grave, întotdeauna făcând copiii să ingereze 2 cm 3 de cultură de bacteriofagi. De fiecare dată, a doua zi, simptomele dispăruseră.
Primele tratamente în masă au avut loc în Brazilia și în 1925 Institutul Oswaldo Cruz a publicat rezultatele obținute în primele 10.000 de cazuri: a existat un singur eșec și pacientul și-a revenit în cele din urmă.
După descoperirea bacteriofagilor de către Félix d'Hérelle în 1917, utilizarea fagilor a fost rapid recunoscută de un număr mare de oameni de știință ca fiind o modalitate posibilă de a combate infecțiile bacteriene, iar terapia cu fagi și-a început dezvoltarea în mai multe țări.
În perioada interbelică, Hérelle a plecat să studieze epidemiile din Asia și a publicat în Franța numeroase articole și lucrări științifice despre bacteriofagi și despre utilizarea terapiei cu fagi, care i-au demonstrat eficacitatea.
Dar d'Hérelle nu a fost singurul francez care a lucrat la cercetarea terapiei cu fagi. În acest sens, Annales de Institut Pasteur din mai 1932 a publicat cercetări ale doctorului Couvy, Lambert și Dufour privind utilizarea terapeutică a bacteriofagului bacilului Yersin , cauza ciumei bubonice, care include sute de cazuri pe parcursul mai multor ani. Concluzia acestor studii terapeutice menționează că „Acțiunea curativă a unei ciume adecvate este incontestabilă și rapidă chiar și în ciuma septicaemică”. Studiul se încheie cu prezentarea a 66 din cele 119 cazuri de cure obținute în 1931.
După plecarea lui d'Hérelle de la Institutul Pasteur în 1921, practica terapiei cu fagi s-a dezvoltat în Franța pe două linii.
Pe de o parte, Félix d'Hérelle a deschis Laboratoarele Bactériophage (finanțate inițial de Robert și Carrière , un laborator de la originea Synthélabo, el însuși absorbit în 1998 de Sanofi-Aventis ), care comercializa cocktail-uri fage ambalate sub formă de fiole. Bacteriofagicele de la Laboratoires du Bactériophage au fost disponibile în Franța din 1928 până la sfârșitul anilor 1970 și au apărut în dicționarul Vidal până în 1977, la paginile 194 și 195. Ca orice medicament, au fost vizate de autoritățile sanitare., Cu de exemplu viza 22 SV 1.023 pentru Bacté-pyo-fag . Au fost distribuite de farmacii. Aceste laboratoare și-au încetat în cele din urmă activitatea spre dezgustul medicilor din oraș care s-au trezit peste noapte fără niciun fag în farmacii pentru pacienții lor. În 1978, Dr. Raiga-Clemenceau a publicat în Panorama du Médecin o petiție pentru a alerta autoritățile sanitare, în zadar.
Produsele laboratoarelor bacteriofage au fost utilizate pe scară largă înainte de al doilea război mondial . În 1936, revista La Médecine a publicat o monografie de 60 de pagini privind aplicațiile terapeutice bazate pe sute de cazuri tratate prin terapia cu fagi în mai multe specialități (dermatologie, chirurgie, urologie etc.) folosind în special bacteriofagul de la Laboratoires du Bacteriophage .
Pe de altă parte, cercetătorii de la Institutul Pasteur au continuat să studieze bacteriofagii și implementarea terapiei cu fagi, în special cu dr. Eugène Wollman , care în 1940 a creat Departamentul pentru bacteriofagi la Institutul Pasteur. Dr. Pierre Nicolle, fiul câștigătorului premiului Nobel și al pasteurianului Charles Nicolle , l-a succedat doctorului Wollman în fruntea Serviciului pentru bacteriofagi de la Institutul Pasteur în 1943, după deportarea lui Wollman la Auschwitz . Apoi va fi dr. Léon Le Minor în 1969, asistat de Michel Faguet și prof. JF Vieu în 1971. Prof. JF Vieu a fost, de asemenea, secretar general al Societății franceze de microbiologie . În 1952, primul colocviu internațional asupra bacteriofagului a avut loc la Royaumont sub conducerea Institutului Pasteur.
Institutele Pasteur din Paris, apoi din Lyon și Strasbourg, au înființat o colecție de fagi care erau folosite pentru a asambla cocktailuri la cerere, la cererea practicienilor din oraș și a spitalelor. În 1979, Pierre Nicolle mărturisește că „în anii 1930-1940, terapia bacteriofagilor a cunoscut o perioadă de mare succes, în special, așa cum am putut observa, în timpul șederii mele în serviciul profesorului Gougerot, în Spitalul Saint-Louis” și subliniază rezultatele „uneori chiar spectaculoase”. Păstrează „rezultate surprinzătoare” obținute prin utilizarea ca metodă de administrare a unei „infuzii foarte lente (câteva ore) de bacteriofag specific agentului infecțios foarte diluat” pe cale intravenoasă. La acel moment, serviciul a răspuns „la apelul multor medici prin pregătirea bacteriofagilor terapeutici, exclusiv prin adaptarea la tulpinile pacienților”.
Această activitate a fost menținută până la sfârșitul anilor 1980 și în 1988 Institutul Pasteur de Lyon a obținut de la Academia de Medicină un aviz favorabil la cererea farmaciștilor din acest institut de reînnoire a autorizației care a fost acordată în trecut (iulie 14, 1967) către prof. A. Bertoye, care, după ce s-a pensionat, a fost înlocuită în această activitate de domnișoara dr. F. Guillermet. La momentul acestei cereri de reînnoire, activitatea Institutului Pasteur de Lyon în această zonă a fost redusă la fabricarea a aproximativ cincizeci de cocktailuri bacteriofage pe an pentru spitale din sud-estul Franței.
După dubla dispariție a bacteriofagilor din Franța odată cu închiderea laboratoarelor de bacteriofagi în 1978 și încetarea activității bacteriofagilor terapeutici la Institutul Pasteur în jurul anului 1990, unii medici francezi, precum Dr. Paul-Hervé Riche din Montpellier , au continuat să ofere tratamente cu bacteriofagi folosind produse rusești și georgiene. În 2012, doctorul Olivier Patey și Alain Dublanchet au anunțat public rezultatele obținute la spitalul Villeneuve Saint Georges , dar au fost nevoiți să oprească această terapie sub presiunea autorităților franceze de sănătate și a Comisiei Europene care impune reglementări pentru medicamentele bacteriofage. Dr. Dublanchet explică de fapt: „Am fost foarte clar sub presiune și am fost nevoiți să refuzăm cererile specifice de la pacienții care au murit din cauza infecțiilor pe care știm să le vindecăm foarte bine”. La rândul său, dr. Jérôme Larché din Montpellier depune mărturie în cadrul celei de-a 20- a reuniuni Evergreen Phage de la Olympia din Statele Unite pentru a fi făcut două cereri succesive în 2012 către ANSM pentru a putea folosi fagi străini, ambii refuzați, ceea ce a dus la moarte a pacientului. În 2013 Dr. bogat publică un fagi practica terapie Manual pentru medicii de XXI - lea secol pentru a transmite moștenirea experienței și lecțiile sale primite de la Dr. Raiga-Clemenceau.
Datorită creșterii rezistenței la antibiotice și a progreselor în cunoștințele științifice, există un interes reînnoit la nivel global în ceea ce privește capacitatea terapiei cu fagi de a eradica și preveni infecțiile bacteriene în asociere cu alte strategii. Sub presiunea asociațiilor de pacienți (Phages sans Frontières, AVIBEP, Vaincre la Mucoviscidose, Le Lien), a medicilor (Phag Espoirs) și a Societății de patologie infecțioasă în limba franceză (SPILF), ANSM își înmoaie poziția în 2019 și autorizează un tratament compasional pentru de la caz la caz cu bacteriofag străin într-un cadru compasional în afara procedurii obișnuite ATUn , dar numărul pacienților tratați rămâne anecdotic.
După războiul din 14, Behring din Germania, precum și mari laboratoare americane precum Parke-Davis, Abbott, Squibb , Eli Lilly au produs și distribuit bacteriofag, dar acest lucru a durat doar câțiva ani, terapia cu fagi fiind descalificată de două recenzii succesive ale literatura medicală de Eaton și Bayne-Jones. Aceste recenzii au apărat ipoteze care ulterior s-au dovedit a fi greșite, cum ar fi negarea naturii virale a principiului bacteriofagului, dar daunele au fost făcute și terapia cu fagi a fost discreditată, în ciuda criticilor lui d'Hérelle cu privire la calitatea slabă a fagilor americani și la utilizarea abuzivă a acestora. . În aceste țări, antibioticele au preluat rapid după cel de-al doilea război mondial.
Cu toate acestea, pe lângă Félix d'Hérelle, care a continuat să răspândească fagoterapia și fagofilaxia în toată lumea, Georgianul George Eliava (în) , care lucrase la Institutul Pasteur din Paris (în 1918, 1921 și 1926) cu Félix d ' Hérelle, a înființat în 1923 la Tbilissi ( Georgia ) un institut de virologie, Institutul Georges Eliava , care există și astăzi. Împreună, în spații adecvate, d'Hérelle și Eliava au dezvoltat din 1930 studiul bacteriofagilor și aplicarea terapiei cu fagi pentru întreaga Uniune Sovietică .
Institutul George Eliava din Georgia a adunat astfel o mare colecție de bacteriofagi terapeutici. Terapeuții fagi georgieni au acumulat nouăzeci de ani de experiență clinică în acest domeniu. Acum primesc pacienți din întreaga lume.
În URSS terapia cu fagi s-a dezvoltat cu urcușuri și coborâșuri nu numai în Georgia, ci și la Moscova, Leningrad, unde a fost folosită în timpul celui de-al doilea război mondial și Harkov.
În Rusia și în întreaga zonă de influență rusă, grupul rus Microgen comercializează o gamă largă de preparate bacteriofage sub formă de cocktailuri disponibile în farmacii fără prescripție medicală. Aceste cocktailuri bacteriofage sunt actualizate în fiecare an cu noii germeni care prevalează în infecții. Peste un miliard de cutii sunt consumate în fiecare an în Rusia. Fagoterapia este utilizată acolo în privat și în spital.
În Polonia , un Institut de imunologie și terapie experimentală din Wrocław (Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN im. Ludwika Hirszfelda we Wrocławiu) a continuat, de asemenea, din 1952 până în prezent utilizarea terapiei cu fagi. Mai puțin deschis către lumea exterioară decât Institutul Eliava, el a publicat totuși o evaluare într-o serie de articole scrise în limba engleză.
În Canada, Centrul de Referință Félix d'Hérelle pentru virusuri bacteriene de la Universitatea Laval a păstrat o bancă de fagi, dar nu organizează tratament.
În Belgia, au fost adoptate reglementări speciale, care permit utilizarea bacteriofagilor ca parte a unui preparat farmaceutic major, iar din 2007 spitalul militar Queen Astrid a acceptat pacienți într-un departament specializat în terapia cu fagi.
Începând cu anii 1970 , numărul publicațiilor științifice privind utilizarea bacteriofagilor pentru medicină, dar și pentru agricultură și sectorul apei a crescut exponențial, de la câteva articole la aproximativ 15.000 (din 1970 până în 2018 ); într-un ritm paralel cu cel al secvențierii fagilor (crescut de la 0 la 25.000 în aceeași perioadă de jumătate de secol).
Confruntate cu absența unei soluții prin circuitul tradițional de îngrijire, au fost create organizații de pacienți în Franța pentru a facilita accesul la terapia cu fagi.
Bacteriofagii prezintă mai multe particularități care condiționează terapia cu fagi.
Bacteriofagii au o activitate mult mai specifică decât majoritatea medicamentelor, cum ar fi antibioticele. Un fag litic va distruge doar o singură tulpină bacteriană sau chiar mai multe tulpini ale unei specii date ( Staphylococcus aureus , de exemplu), mult mai rar toate speciile de tulpini aparținând unui gen ( Staphylococcus ). Această selectivitate a „gazdei” sale, bacteriile, este utilizată în epidemiologie pentru a efectua un test numit „ lizotipie ”. În consecință, mai imperativ decât în cazul antibioticelor, dintre care unele au un spectru foarte larg, specificitatea fagilor necesită cunoașterea precisă a bacteriilor responsabile de infecție înainte de a le aplica într-un tratament. Prin urmare, este necesar să se ia, pentru analiză, probe biologice de la pacientul infectat, astfel încât să se cultive și să se identifice bacteriile sau bacteriile responsabile de infecție. În al doilea rând, este esențial să aveți unul sau mai mulți fagi corespunzători capabili să lizeze bacteriile care sunt sursa infecției.
Tehnica studierii activității unui set de mai mulți bacteriofagi pe o bacterie este destul de comparabilă cu cea care face posibilă verificarea activității antibioticelor și care se numește antibiogramă . Se verifică ce bacteriofagi sunt testați care împiedică dezvoltarea bacteriilor.
Microscopia electronică a bacteriofagului 3A de Staphylococcus aureus(colorare: acetat de uranil; mărire: x92.400)
Dacă aceste cerințe nu sunt îndeplinite (absența bacteriilor izolate, urgența de a începe tratamentul), o opțiune este utilizarea preparatelor de amestecuri polivalente (sau „cocktailuri”) de fagi, pentru a crește probabilitățile de succes.
Terapia cu fagi are multe în comun cu controlul biologic , deoarece constă în utilizarea unui organism (fagul) pentru a combate o ciumă. Cunoașterea dinamicii populației este, prin urmare, esențială pentru a dezvolta terapii eficiente și durabile. Un al doilea parametru esențial este dinamica evolutivă. Nu numai că populațiile bacteriene pot evolua pentru a deveni rezistente la infecția de către anumiți fagi, dar și fagii pot evolua. Prin urmare, terapia cu fagi generează un proces de co-evoluție între virus și bacterii.
În 2007 , studiile clinice de fază 2a au fost raportate Spitalului Național de Otorinolaringologie din Londra cu privire la infecțiile cu Pseudomonas aeruginosa (infecții ale urechii). Documentația pentru studiul fazei 1 și a fazei 2a nu este disponibilă în prezent. Studiile clinice de fază 1 sunt în desfășurare la Centrul Regional de Tratare a Vătămărilor din Lubbock (Texas), cu privire la un cocktail de bacteriofagi aprobat care vizează în special Pseudomonas aeruginosa , Staphylococcus aureus și Escherichia coli . Se desfășoară alte procese în India, Europa etc. .
În 2012 , Direcția Generală Armament a fost de acord să finanțeze un proiect de cercetare pentru a evalua beneficiul bacteriofagilor împotriva arsurilor infectate rezistente la antibiotice. Un laborator a primit finanțare de 900.000 de euro în acest scop. „Proiectul își propune să exploreze locul și potențialul bacteriofagilor ca mijloc de combatere a infecțiilor bacteriene, în special împotriva bacteriilor multiresistente la antibiotice. Este vorba, de asemenea, de promovarea utilizării fagilor ca o alternativă și complement credibil la antibiotice ”.
În 2016 , în Biotechnology Journal , un articol reflectă calea de urmat pentru utilizarea pe scară largă a bacteriofagilor. El identifică cauzele întârzierilor în acceptarea și utilizarea bacteriofagilor ca fiind atât științifice (lipsa studiilor clinice la standardele occidentale), cât și de reglementare (puterea fagilor constă în adaptabilitatea și multiplicitatea lor, care sunt reglementări opuse care necesită o stabilitate unică și unică produs), financiar (dificultăți în depunerea brevetelor pentru organismele vii) și educațional (lipsa informațiilor din partea comunității medicale și teama publică de viruși). În cele din urmă, articolul propune un set de standarde de calitate pentru producția viitoare de bacteriofagi.
În 2013 , The Ministerul francez al Apărării coordonează un consorțiu european într - un proiect de cercetare al 7 - lea program - cadru , finanțat de Uniunea Europeană cu privire la faza I si II , studii clinice. Proiectul constă în „evaluarea terapiei cu fagi, adică utilizarea terapeutică a bacteriofagilor, prădători naturali care distrug bacteriile, pentru tratarea infecțiilor cutanate cauzate de bacteriile Escherichia coli și Pseudomonas aeruginosa la pacienții cu arsură”.
În 2019 , rezultatele unui studiu randomizat de fază 2, arată că tratamentul poate fi eficient și bine tolerat (comparativ cu o cremă care conține 1% emulsie de sulfadiazină de argint, dar că unele bacterii sunt rezistente și la dozele mici de fagi care au fost utilizate în acest caz Efectele concentrațiilor mai mari de fagi și ale fagogramelor crescute, într-un grup mai mare de participanți, sunt încă necesare, conform autorilor.
Două programe de cercetare sunt, de asemenea, finanțate la Institutul Pasteur în colaborare cu asociația Phagespoirs . Ambele se referă la infecțiile cu Pseudomonas aeruginosa multirezistente: la persoanele cu fibroză chistică , „MucoPhage”, și în unitățile de terapie intensivă, „RéapyoPhage”. Phagespoirs , la inițiativa acestor proiecte, este o lege de asociere din 1901 care urmărește să promoveze, pe de o parte, cercetarea și utilizarea bacteriofagilor în domeniul diagnostic și terapeutic și, pe de altă parte, vizează sprijinirea pacienților care doresc să afle mai multe despre bacteriofagi.
Bacteriile din aceeași specie pot avea multe diferențe de la o regiune (sau comunității medicale) la alta sau chiar în cadrul aceleiași regiuni de la un moment la altul, sau chiar de la o persoană la alta, pe baza istoricului său medical. În aceste condiții, formularea preparatelor bacteriofage stabile standardizate este dificil de avut în vedere. Omniprezența fagilor în natură prezintă preocupări speciale privind protecția drepturilor, deoarece este imposibil să se facă diferența între fagii găsiți în mediu și cei conținuți în fiolele comerciale (care provin din alte părți).
Sunt utilizate două rute:
Strategia actuală a producătorilor identificați este de a dezvolta cocktail-uri polifagice cu un spectru larg de gazdă. Iată ce propun producătorii din Europa de Est pentru tratamentul unei patologii date. În Rusia, producția se desfășoară pe scară largă, cu un consum de peste un miliard de cutii de fagi pe an.
Depunerea brevetelor (care vizează organismele vii) ar putea fi luată în considerare după modificarea genetică de către cei care doresc să aibă drepturi exclusive asupra „invenției” lor. În schimb, fagii colectați în natură nu sunt brevetabili. Acest lucru nu încurajează investiția de capital pentru această producție sau comercializare de către o persoană juridică (laborator farmaceutic). Cu toate acestea, tehnica derivată din Crispr pare, cel puțin in vitro, să fie tehnica de alegere pentru utilizarea fagilor pentru combaterea rezistenței la antibiotice . Trecerea in vivo se poate face în măsura în care trecerea prin biofilme bacteriene va fi controlată ( prepararea bacteriofagului ).
Mai mult, datorită specificității fagilor individuali și pentru a crește șansele de succes, este adesea aplicat un amestec de fagi. Acest lucru implică faptul că bibliotecile care conțin mai mulți fagi trebuie să existe și trebuie să-și actualizeze în mod regulat stocurile cu fagi noi, ceea ce face ca testarea de siguranță a reglementării să fie dificilă și costisitoare și, în cele din urmă, imposibilă în practică, cu reglementările actuale care necesită testare.
Pe de altă parte, în condițiile articolului L. 5121-1 din Codul de sănătate publică, nu există nimic care să împiedice producerea extemporană de preparate bacteriofage magistrale de către farmaciști, de la caz la caz, pe bază de prescripție medicală. În Belgia, s-a specificat chiar că bacteriofagii pot fi utilizați de către farmacist ca ingredient farmaceutic activ al unui preparat compus bacteriofag produs într-o farmacie în anumite condiții.
Deoarece fagii au o specificitate apropiată cu gazda lor (bacteriospecifică), cel mai adesea este necesar să se ia o probă de la pacient și să o cultive înainte de tratament. Izolarea fagilor terapeutici poate necesita totuși câteva zile sau chiar săptămâni de muncă. Conservarea de către laboratoare a colecțiilor de probe de bacteriofagi corespunzătoare celor mai frecvente tulpini bacteriene la nivel local (fagothèques) face posibilă scurtarea acestei perioade.
Modul tradițional dezvoltat de Félix d'Hérelle pentru a măsura acțiunea bacteriofagilor asupra bacteriilor este de a cultiva bacteriile pe o placă de agar, apoi de a depune picături de diferite concentrații ale unei soluții care conține fagul testat și considerat activ. După câteva ore observăm apariția unor pete luminoase în straturile bacteriene (placa de liză), unde s-au depus cele mai mari concentrații de fagi. Cu cât petele luminoase sunt mai mari și cu cât este mai mică concentrația fagilor depuși, cu atât fagul este mai activ. Se poate observa și viteza de apariție a petelor. Dacă fagul este inactiv sau dacă concentrația este insuficientă, nu apare nicio pată. În general, se folosesc 5 picături, fiecare diluată de zece ori mai mult decât cea precedentă.
Compania Pherecydes Pharma dezvoltă un sistem automat care face posibilă cuantificarea activității fagilor pe o bacterie în câteva ore.
Bacteriofagii, ca mulți viruși, nu sunt fragili. Sprijină desicarea, la rece. Pot fi păstrate la 4 ° C (frigider) timp de câteva luni sau chiar ani. Instrucțiunile producătorului rus Microgen menționează că pot fi transportate la o temperatură de 9 până la 25 ° C timp de maximum 1 lună. Congelate, se păstrează și mai mult, aproape la infinit. Principalele condiții fizico-chimice ostile sunt căldura (peste 55 ° C ), aciditatea și lumina. Fagii sunt deteriorați treptat, dar anumite substanțe precum antisepticele le pot distruge rapid. Forma lichidă (suspensie) este cea mai comună. Flacoanele sau fiolele sunt de obicei depozitate în frigider.
Înghețul permite producerea de tablete fără eficacitatea este redusă.
De asemenea, este posibil (și preconizat ) să se impregneze echipamente medicale (sonde, suturi, catetere), să se decontamineze spații (secții de spital, săli de operații) și chiar și persoane: nasul chirurgilor, pielea operatorului, purtători sănătoși ...
În practică, administrarea terapeutică se efectuează pe cale orală sau locală pe plăgi infectate (rană, arsură, fractură) prin irigare sau dispersare la suprafață, sau în timpul procedurilor chirurgicale introduse printr-un canal de scurgere lăsat la loc după o intervenție. Aplicarea locală folosește, de asemenea, adesea tifon sau fitile impregnate apoi aplicate pe zona de tratat după îndepărtarea puroiului și a resturilor de țesut, evitând antisepticele. Condensul este , de asemenea , posibil ca forme pulmonare, instilații pentru infecții ORL și ochi.
Injecția intravenoasă a fost frecventă în perioada de glorie a terapiei cu fagi. În 1979, profesorul Pierre Nicolle, după douăzeci de ani de experiență în terapia cu fagi ca șef al departamentului de bacteriofagi la Institutul Pasteur, păstrează rezultatele surprinzătoare ale unei „infuzii foarte lente (câteva ore) a bacteriofagului specific agentului infecțios foarte diluat” intravenos.
În prezent, injecția intravenoasă sau în cavități, cum ar fi peritoneul (intraperitoneal), rămâne posibilă, dar experiența este pierdută. Se folosește rar de teamă că preparatele recente pot conține substanțe nedorite ( lizat bacterian , componente ale mediului de cultură) introduse în timpul amplificării bacteriene. De asemenea, este necesar să se ia în considerare reacția sistemului imunitar care ar putea recunoaște aceste substanțe și virusurile introduse ca substanțe străine.
Cu toate acestea, dovezile experimentale se acumulează pentru a arăta că fagii au capacitatea de a difuza într-un organism. Acestea traversează bariera meningeală pentru a combate patologii precum meningita bacteriană sau vor distruge in vivo anumite bacterii, cum ar fi Klebsiella pneumoniae, prin injectarea fagilor departe de focar, intraperitoneal, intravenos sau intranazal .
Pe cale orală , pentru a conserva fagii în timpul trecerii lor prin stomac, este de preferat să se administreze un antiacid ( bicarbonat de sodiu , apă de Vichy).
Broșurile producătorilor indică calea orală ca principală cale de administrare sau ca supliment într-o varietate de infecții, inclusiv urinare și locale.
Terapia cu fagi a fost aplicată pentru tratamentul diferitelor boli infecțioase, în următoarele specialități medicale:
Dr. Alain Dublanchet, unul dintre pionierii reintroducerii acestei terapii în Franța, a declarat pe 18 februarie 2016 în cadrul unei conferințe la Paris:
Terapia cu fagi poate fi utilizată în infecții care afectează oasele și articulațiile, dar și în alte infecții, urinare, pulmonare, oculare
„ Profilaxie medicală” înseamnă orice proces care previne apariția sau răspândirea bolii . Fagofilaxia este utilizarea bacteriofagilor (sau fagilor) litici pentru a preveni apariția anumitor boli infecțioase bacteriene. Ideea nu este nouă, deoarece a fost folosită cu mult timp în urmă pentru a reduce anumite epidemii, inclusiv cea a holerei din India (în cadrul mai general al biocontrolului). Academicul indian Shah M. Faruque (în) a mai arătat că a apărut o epidemie de holeră în urma unui dezechilibru între populațiile bacteriene ( Vibrio cholerae ) și populațiile de fagi specifici.
Eficacitatea terapiei cu fagi în primii ani de implementare de către Félix d'Hérelle a fost cu greu contestată. După război, Pasteur și Robert și Carrière în Franța, Behring în Germania, precum și mari laboratoare americane precum Parke-Davis, Abbott, Squibb , Eli Lilly au început, de asemenea, să asambleze și să comercializeze cocteiluri cu bacteriofagi, în timp ce în Georgia sovietică, Bacteriofagul Institutul și-a asigurat dezvoltarea și că în Franța d'Hérelle și-a deschis laboratoarele de bacteriofagi . În același timp, D'Hérelle a publicat numeroase lucrări științifice despre bacteriofagi și despre utilizarea terapiei cu fagi, care și-au demonstrat eficacitatea.
Dar d'Hérelle nu a fost singurul care a demonstrat eficacitatea terapiei cu fagi. În această privință, Analele Institutului Pasteur din mai 1932 au publicat o cercetare privind utilizarea terapeutică a bacteriofagului bacilului Yersin, cauza ciumei bubonice. După amintirea rezultatelor discordante ale studiilor privind utilizarea terapiei cu fagi pentru tratarea pacienților cu ciumă, autorii publică o cercetare documentată asupra a 4 fagi și a utilizării lor terapeutice la pacienții afectați de diferite tulpini de bacil de ciumă. Acest studiu include sute de cazuri pe mai mulți ani. Concluzia afirmă că „Acțiunea curativă a unei ciume adecvate este inconfundabilă și rapidă chiar și în ciuma septicaemică”. Studiul se încheie cu prezentarea a 66 din cele 119 cazuri de cure obținute în 1931.
În 1938, o epidemie de holeră a avut loc în Afganistan, lângă granița sovietică. Pentru a preveni apariția epidemiei în URSS, cocktailurile de fagi au fost distribuite populațiilor locale și turnate în fântâni și alte surse de apă. Ca urmare, în URSS nu a fost observat niciun caz de holeră. De asemenea, în timpul războiului ruso-finlandez din 1939-1940, s-a constatat că bacteriofagii folosiți în primele ore pe rana infectată ar putea steriliza rana la 30% până la 40% dintre pacienți și ar putea permite închiderea plăgii prin operație o singură dată. cu o săptămână mai devreme. În cele din urmă, în timpul bătăliei de la Stalingrad , holera a fost luptată cu succes cu bacteriofagi.
Trupele germane nu au fost lăsate în afara, iar unitățile Afrika Korps ale lui Rommel au primit cocteiluri bacteriofage pentru a fi utilizate în situații de urgență din prima linie. Japonezii le-au folosit și în timpul celui de-al doilea război mondial.
În ciuda acestor începuturi bune, eficacitatea bacteriofagilor a fost pusă la îndoială din cauza lipsei de studii clinice, inclusiv placebo. În fața controversei emergente, Consiliul pentru Farmacie și Chimie al Asociației Medicale Americane a comandat o revizuire a literaturii medicale în 1934, efectuată de Eaton și Bayne-Jones. Concluzia a fost nefavorabilă terapiei cu fagi și raportul a criticat-o pe d'Hérelle pentru că a susținut că principiile implicate în terapia cu fagi erau viruși și nu enzime. 7 ani mai târziu, Albert Krueger și Jane Scribner au făcut un raport complementar justificat de acumularea de noi date despre fagi și de utilitatea lor clinică. Concluzia lor a fost că fagii erau o proteină cu greutate moleculară mare formată dintr-un precursor nativ al bacteriei, care fusese susținută încă din anii 1920 de laureatul premiului Nobel francez Jules Bordet și nu viruși așa cum a susținut d'Hérelle din 1917. Mai presus de toate , li s-a părut „evident că soluțiile de fagi nu au niciun grad măsurabil de superioritate față de preparatele bine cunoscute și acceptate”. În cele din urmă, în 1945, un raport final al lui Morton HE și Engley FB Jr., deși de data aceasta recunoaște natura virală a fagilor, era îndoielnic cu privire la rezultatele terapeutice. După aceste rapoarte, cercetările au încetat în Statele Unite, iar terapia cu fagi a dispărut treptat, odată cu preluarea antibioticelor.
Există mai multe motive pentru lipsa rezultatelor terapeutice convingătoare prezentate în aceste rapoarte. Pe de o parte, calitatea slabă a bacteriofagului: în anii 1930, Hérelle și colegii săi au analizat numeroși bacteriofagi și majoritatea, dacă nu toți, nu conțineau niciun bacteriofag activ. Această lipsă de calitate s-a datorat purificării insuficiente a cocktailului de orice resturi bacteriene, contaminanți chimici, conservanți utilizați (fenol, merthiolat). Pe de altă parte, slaba înțelegere a ceea ce este un bacteriofag și ce poate trata: de exemplu, Laboratoarele Medicale Biologice din Londra au comercializat un bacteriofag care poate trata herpesul (boala virală), urticaria (factorul imun) și calculii biliari.
De asemenea, alte motive par să fi pus sub semnul întrebării credința în eficacitatea terapiei cu fagi. Autodidact, d'Hérelle nu a fost întotdeauna considerat un om de știință serios de colegii săi, deși a pus bazele a ceea ce va deveni biologia moleculară și a inițiat metodologii de laborator aplicate și astăzi. În virologie Mai mult, teoriile originale ale lui d'Hérelle l-au câștigat mulți dușmani din lumea medicală, în special în rândul imunologilor. Pentru d'Hérelle, imunitatea, departe de a fi cauza vindecării, a fost consecința. În plus, utilizarea bacteriofagilor în scopuri terapeutice ar putea pune la îndoială anumite practici, precum izolarea pacienților. De fapt, d'Hérelle notează că, în cazul fagilor, "Dacă boala este contagioasă, vindecarea este la fel; dacă fiecare pacient este un centru de infecție, fiecare convalescent este un centru de vindecare". În cele din urmă, terapia cu fagi a fost rapid percepută ca medicină sovietică, fără valoare în comparație cu antibioticele occidentale.
Terapia cu fagi a fost abandonată în Occident, cu excepția câtorva medici rare, și, prin urmare, și-a pierdut treptat statutul de medicină oficială și apoi a căzut în uitare, cele mai recente studii științifice privind eficacitatea acesteia provin fie din Rusia, fie din Polonia.
Aceste studii nu au fost, în general, efectuate în conformitate cu standardul dublu-orb occidental, unde nici pacientul, nici medicul prescriptor nu știu dacă pacientul a primit bacteriofagul sau un placebo. Unul dintre motive este acela că, atunci când un pacient este expus riscului de amputare sau deces, iar terapia cu fagi este singura soluție, este greu de conceput să le explicăm că ar putea primi doar un placebo. Prin urmare, studiile evaluează în general rata de succes a terapiei cu fagi la% dintre pacienții vindecați.
Cu toate acestea, medicii occidentali contemporani care apără terapia cu fagi care au folosit-o, de exemplu în spitale, mărturisesc eficiența acesteia, cel puțin în cazurile disperate în care au folosit-o. Manualul de terapie fagului pentru utilizarea de către medici XXI - lea secol Dr. Paul Hervé bogat menționează mai multe cazuri, chiar si Dr. prezentare Patey de la 2017 la Observatorul de medicamente, dispozitive medicale si Inovatii terapeutice si Dr. Alain Dublanchet în La phagothérapie au XXI E siècle. Partea a doua: experiența actuală . Acesta din urmă a depus mărturie în 2012 la Télé Matin „la câțiva pacienți recenți tratați cu terapie cu fagi, nu am avut niciodată un eșec”.
Eficacitatea in vitro și in vivo nu este neapărat aceeași. Astfel, un studiu publicat în revista Nature a arătat că bacteriofagii ar putea fi mai eficienți asupra bacteriilor Clostridium difficile atunci când această bacterie colonizează celulele umane decât atunci când este pur și simplu cultivată in vitro .
Au fost efectuate mai multe studii asupra bacteriofagilor disponibili la vânzare în farmacii din Rusia și din alte țări ale fostei URSS. Au demonstrat că cocktailurile bacteriofage sunt active in vitro împotriva bacteriilor multi-rezistente.
Numeroasele studii științifice publicate în țările din fostul bloc sovietic au dat naștere la mai multe sinteze de analize documentare științifice în limba engleză: Terapia bacteriofagelor minirevizionale, Terapia bacteriofagelor infecțiilor bacteriene: o actualizare a experienței Institutului nostru , Terapia fagică în practica clinică: tratament de infecții umane , Tratamentul cu fagi al infecțiilor umane , Fagoterapia infecțiilor pulmonare , Aplicațiile bacteriofagilor în tratamentul infecțiilor localizate la oameni . Nimeni nu pune în discuție eficacitatea terapiei cu fagi.
Terapia cu fagi se practică cu compasiune în mai multe spitale franceze:
Mai multe spitale militare lucrează la fagii și / sau terapia cu fagi:
Ca parte a proiectelor europene, ei lucrează cu Spitalul Militar Queen Astrid din Bruxelles.
Bacteriofagii străini nu sunt autorizați în Franța din cauza lipsei de AM și de fabricație conform standardelor GMP, doar foarte ocazional filtrează informații despre practicile orașului.
Nu există un recensământ oficial al medicilor care practică în mod regulat terapia cu fagi, deoarece nu mai este utilizat decât în mod anecdotic și niciun medic nu o practică în mod regulat.
Numele medicilor care au practicat terapia cu fagi pot fi găsite în rapoartele întâlnirilor tehnice ANSM pe această temă (CSST 2016 și 2019). Conține doar numele medicilor ale căror cereri au fost acceptate.
Întrucât ANSM este punctul de trecere obligatoriu pentru toate cererile de tratament, indiferent dacă sunt acceptate sau refuzate, acesta cunoaște datele de contact ale tuturor medicilor care fac cereri de utilizare cu compasiune. Serviciul în cauză este cel al virusului polului 5, boli emergente , din cadrul Departamentului medical pentru medicamente 2, care se raportează la direcția generală adjunctă responsabilă de operațiuni .
În cele din urmă, Asociația Victimelor Interzicerii Bacteriofagelor Străine și a Rudelor lor (AVIBEP) își păstrează propria listă și este în contact cu anumiți medici.
Cumpărarea unui bacteriofag în farmacii se face fără prescripție medicală în Rusia, Georgia și alte țări din fostul bloc sovietic.
Pacienții francezi care doresc să caute tratament cu terapia cu fagi au patru opțiuni.
Aceste patru opțiuni sunt legale în conformitate cu reglementările franceze. Ceea ce nu este legal ar fi ca un medic francez să prescrie sau să utilizeze un bacteriofag străin fără acordul prealabil al ANSM. Asociațiile de pacienți și medici (AVIBEP, Europhages, Phages Sans Frontières, Phag Espoirs) sfătuiesc și ajută pacienții în funcție de opțiunea care este preferabilă lor.
ANSM a specificat de mai multe ori că terapia cu fagi nu este interzisă în Franța. Dar niciun medicament bacteriofag nu are autorizație de introducere pe piață (AMM) din lipsa unei companii interesate.
Agenția Medicală Europeană oferă două cadre care pot fi aplicate terapiei cu fagi în absența bacteriofagilor cu autorizație de introducere pe piață: tratament compasional și tratament individual. Aceste două cadre sunt responsabilitatea statelor membre. Prin urmare, nu pot fi invocate reglementări europene pentru a se opune utilizării terapiei cu fagi în aceste condiții. Acest lucru a fost confirmat și de ANSM în timpul CSST din 21 martie 2019. Un al treilea cadru legal este în cele din urmă posibil: pregătirea magistrală.
Tratament de compasiuneUtilizarea cu compasiune permite unui grup de pacienți să utilizeze un medicament industrial neautorizat. În condiții stricte, un produs aflat în faza de dezvoltare poate fi pus la dispoziția grupurilor de pacienți cu o boală care nu pot fi tratați în mod satisfăcător cu terapii autorizate și care nu pot intra într-un studiu clinic.
Conform reglementărilor europene, programele de compasiune sunt responsabilitatea statelor membre, care își stabilesc propriile reguli. Conform reglementărilor europene, aceste programe naționale pot fi înființate numai dacă se presupune că medicamentul îi ajută pe pacienții cu patologie care îi pun în pericol de moarte sau de lungă durată sau profund dezactivabili și care nu pot fi tratați cu niciun medicament autorizat.
De asemenea, medicamentul trebuie să se afle în faza de studiu clinic sau în cererea de autorizare de introducere pe piață. În general, a fost supus unor studii științifice timpurii, deși profilul său de risc și recomandările de dozare nu sunt încă pe deplin stabilite.
Autoritățile naționale de sănătate trebuie să informeze Agenția Europeană a Medicamentului atunci când acordă o autorizație pentru utilizare cu compasiune în beneficiul unui grup de pacienți.
În Franța, tratamentul de compasiune este reglementat de ANSM sub denumirea de autorizație temporară de utilizare a cohortei. Fagoterapia nu este autorizată pentru moment în acest context, deși asociațiile de pacienți fac campanie pentru ca acest lucru să fie cazul.
Pentru un tratament compasional, legislația actuală nu interzice utilizarea produselor străine, inclusiv a celor din afara Uniunii Europene.
Prelucrarea pe o bază individuală nominativăTratamentul de compasiune definit mai sus nu trebuie confundat cu tratamentele nominative individuale. Pentru acestea, medicul obține medicamentul direct de la producător, care și aici trebuie să fie un industrial. Acest lucru se face pe bază individuală și nominativă, sub responsabilitatea directă a medicului, iar Agenția Europeană pentru Medicamente nu trebuie să fie informată.
În Franța, tratamentul individual nominativ se efectuează în baza unei autorizații temporare de utilizare nominativă (ATUn) acordată de ANSM, de la caz la caz, numai în cadrul unui spital. În acest statut general, terapia fagică a fost practicată în Franța de la CSST organizat de ANSM în martie 2016 și până în 2019.
În timpul CSST din 2019, ANSM a informat că utilizarea sub ATUn nu mai era posibilă, deoarece presupune că produsul utilizat este fabricat conform standardelor de calitate GMP și de producție industrială , ceea ce nu este cazul. Cu singurele produse recunoscute de ANSM, fabricat de compania Pherecydes. ANSM a indicat apoi că preparatele Ferecidelor vor fi considerate de acum înainte preparate magistrale.
Pentru prelucrarea pe o bază nominativă, legislația actuală nu interzice utilizarea produselor străine, inclusiv a celor din afara Uniunii Europene.
ANSM a precizat totuși că pentru utilizarea produselor străine de către o farmacie de uz intern , adică o farmacie de spital, trebuie îndeplinite următoarele condiții:
Acesta este un medicament preparat extemporan conform unei rețete medicale destinate unui anumit pacient din cauza absenței unei specialități farmaceutice. Pregătirea magistrală a bacteriofagului poate răspunde la o cerere plină de compasiune, dar nu prevede autorizarea prealabilă din partea ANSM, spre deosebire de ATU. Conform articolului L5121-1 din Codul de sănătate publică, nimic nu necesită ca un preparat magistral să fie fabricat conform indicațiilor farmacopeei și în conformitate cu bunele practici de fabricație, spre deosebire de preparatele din spitale. Sub acest statut, de la CSST 2019 ANSM califică acum pregătirile Ferecidelor folosite pe bază de compasiune.
ANSM specifică în timpul CSST din 2019: „ANSM nu poate fi obligat să acorde UAT în absența până în prezent a fagilor care îndeplinesc standardele de calitate și producție industriale”. Acum îi autorizează ca pregătire magistrală într-un cadru compasiv și confirmă „ANSM nu interzice fagii și oferă sprijin de la caz la caz pentru utilizarea compasivă a fagilor în spitale”. De fapt, acest lucru nu a schimbat nimic și ANSM cere în continuare ca cererile să treacă prin el ca și cum ar fi ATUn.
În martie 2016, divizia de Boli Infecțioase a Agenției Naționale pentru Siguranța Medicamentelor și Produselor de Sănătate a înființat un Comitet științific specializat temporar pentru fagoterapie (CSST). Acest CSST participă în principal la personalul ANSM, reprezentanți ai asociațiilor de pacienți și medici și manageri ai companiei Pherecydes. Dr. Dublanchet fusese abordat pentru a face parte din CSST, dar respins din cauza conflictului de interese din cauza consiliului științific din Pherecydes. Cu toate acestea, președintele Consiliului de administrație al Pherecydes și directorul general al Pherecydes, MM. Guy-Charles Fanneau de La Horie și Jérôme Gabard.
După un inventar cu intervenienții, CSST decide asupra a 3 cereri de ATUn prin terapia cu fagi pentru cazuri specifice. Cele trei cazuri sunt respinse din diferite motive. Primul, unui pacient cu un singur rinichi rămas, i se refuză un fag Pherecydes, care este totuși activ asupra bacteriilor sale pe motivul lipsei impasului terapeutic. Celelalte două cazuri sunt respinse deoarece bacteriile Pseudomonas Aeruginosa de la pacienți nu au fost sensibile la fagii Pherecydes.
CSST stabilește un cadru pentru acordarea ATUn ( autorizație temporară pentru utilizare nominală ) a bacteriofagilor, care le rezervă pentru infecții cu următoarele caracteristici:
Se adaugă următoarele restricții:
Și în cele din urmă că:
„Astăzi, singurii fagi de calitate standardizată controlată fabricate industrial sunt cei ai Companiei Pherecydes Pharma (fagii direcționați împotriva Escherichia coli și împotriva Pseudomonas), care este promotorul actualului studiu clinic„ Phagoburn ”. Cererile ATUn pot viza doar aceste produse. "
Restricție care, prin urmare, limitează în plus utilizarea posibilă a terapiei cu fagi la doar doi germeni și fără alegerea produselor.
Această ușă întredeschisă în martie 2016 nu a avut efectul scontat de a încuraja cercetarea și dezvoltarea studiilor terapeutice și nici de a salva un număr semnificativ de pacienți condamnați. Numărul de ATUn acordat rămâne confidențial (o duzină de pacienți în total la data CSST 2019). Într-adevăr, restricțiile impuse și obligația de a solicita ATUn descurajează medicii. În același timp, există încă aproximativ 13.000 de decese pe an în Franța din cauza infecțiilor cu germeni rezistenți la antibiotice, inclusiv în jur de 5.000 de cazuri de infecții nosocomiale .
Deși CSST din 2016 a planificat „o următoare întâlnire a CSST” cu „obiectivele de cercetare / analiză a altor surse de bacteriofagi terapeutici (inclusiv fabricarea„ personalizată ”) și evaluarea rezultatelor preclinice sau chiar clinice ale experimentelor efectuate cu aceste faze ", durează 3 ani pentru ca CSST să se întâlnească din nou pe 21 martie 2019. De data aceasta și reprezentanți ai DGS și DGOS .
În timpul acestei noi întâlniri, ANSM începe prin a sublinia că nu interzice fagii. Acesta indică faptul că și-a schimbat poziția în ceea ce privește ATUn care nu mai sunt posibile: „ANSM nu poate fi condus să acorde UAT în absența până în prezent a fagilor care îndeplinesc standardele de calitate și producție industriale”. De acum înainte, autorizează într-un cadru compasiv fagii belgieni și cei din Ferecide „puse la dispoziție în funcție de un statut asimilat pregătirilor magistrale” și confirmă că „ANSM nu interzice fagii și oferă sprijin pentru fiecare caz în parte utilizarea bazată pe compasiune a fagilor în spitale ".
Apoi, există feedback de la Hospices Civils de Lyon (infecții osteoarticulare), Spitalul Pitié Salpêtrière (empiem extradural în S. Aureus ), Spitalul European Georges Pompidou (Fibroza chistică) și Spitalul Henri Mondor din Créteil (infecții vasculare). CSST recapitulează că, din 2015, au fost primite 45 de cereri la ANSM care au condus la 15 administrări de fagi pentru 12 pacienți.
În timpul CSST, compania Pherecydes explică faptul că acum se îndreaptă spre producerea de fagi individuali și astfel a selectat 4 fagi împotriva Pseudomonas Aeruginosa și 3 împotriva Staphylococcus Aureus . Fagii furnizați de Pherecydes în consultare cu ANSM au fost produse într-o manieră neindustrială și, prin urmare, nu puteau intra sub statutul UAT, dar puteau fi puse la dispoziție în conformitate cu un statut asimilat pregătirilor magistrale. Calendarul Pherecydes prevede eliberarea loturilor industriale pentru sfârșitul anului 2019, care se încadrează în ATUn. Ferecidele afirmă că nu sunt capabile să producă alte tipuri de fagi.
Belgienii de la Spitalul Queen Astrid notează că au primit 260 de cereri de tratament cu terapie cu fagi între 2013 și 2018, în principal de la pacienți. Administrarea fagilor a fost luată în considerare doar la 15 dintre acești pacienți.
Aparenta lipsă de implicare a Agenției Europene pentru Medicamente rezultă, potrivit ANSM, din faptul că Agenția Europeană se poziționează numai în ceea ce privește cererile de consiliere științifică sau Autorizația de introducere pe piață care îi sunt prezentate, dar nu și accesul compasional, care este responsabilitatea agențiilor naționale și care, prin urmare, nu face obiectul cererilor din partea autorităților europene.
ANSM a subliniat că fagii din surse străine ar putea fi furnizate farmaciilor pentru uz interior din spitale numai dacă sunt respectate bunele practici de fabricație , inclusiv inspecția locului de producție de către un organism european sau confirmare scrisă de către autoritățile din țara exportatoare că standardele aplicate sunt cel puțin echivalente cu GMP .
Mai multe asociații și medici și-au propus să ia în considerare utilizarea fagilor din prima colonizare, fără a aștepta ultimul sfârșit.
CSST din 2019 a decis să relaxeze constrângerile privind accesul la terapia cu fagi, decisă la CSST din 2016. Astfel, terapia cu fagi nu se va mai limita la infecții mono-bacteriene. Pe de altă parte, calea orală este exclusă pentru majoritatea infecțiilor.
Echipa spitalului de la Spitalul Beaujon de Clichy (APHP) a prezentat un ghid practic privind organizarea și securizarea circuitului preparatelor bacteriofage din spital.
În cele din urmă și în unanimitate, membrii CSST nu au identificat efecte adverse speciale pentru terapia cu fagi.
Bacteriofagii sunt studiați recent pentru a combate virusul gripal și acum și virusul Covid-19, virusul SARS-CoV-2. Ideea este simplă: tot ce trebuie să faceți este să aveți bacteriofagi care se atașează de virusul gripal pe vârfurile virale (numite hemaglutinine ) pe care virusul gripal le folosește în mod normal pentru a se atașa de celulele pe care urmează să le infecteze. Astfel, virusul nu se mai poate atașa de ținta sa.
Studiul a fost realizat mai întâi asupra virusului gripal de către o echipă de cercetători de la Institutul Leibniz de Cercetare în Farmacologie Moleculară și Universitatea Humboldt din Berlin. Au dezvoltat un fag modificat chimic pentru a se lega perfect de hemaglutininele virusului. Virusul este apoi învelit de fagul de capsidă care face imposibilă atașarea la zaharuri ( acid sialic ) a celulelor de infectare. Fenomenul a fost demonstrat în studii preclinice asupra țesutului pulmonar uman.
Metoda a fost extinsă cu succes la gripa aviară. Deschide calea pentru un nou tip de terapie cu fagi.
Când țesutul pulmonar infectat cu virusul gripal a fost tratat cu fagi, virusul cu greu ar putea infecta celule noi și, prin urmare, se poate reproduce singur. În plus, microscopul electronic a arătat că fagii au învelit complet virusul.
Fagul utilizat este un parazit al bacteriei Eschericchia Coli numit fag Q-beta.
Cercetătorii aplică acum această descoperire, care a vizat inițial virusul gripal, la SARS-CoV-2 și pe care au publicat-o în revista Nature .
Terapia cu fagi poate fi utilizată în medicina veterinară ca și în medicina umană, de exemplu în acvacultură sau în fermele de păsări sau bovine etc. Motivele utilizării acestuia și obstacolele de reglementare sunt similare. Organismul de reglementare de această dată este ANSES .
Bacteriofagii sunt folosiți pentru a distruge anumite bacterii care pot contamina produsele alimentare proaspete. Astfel, în august 2006, Administrația Americană pentru Alimente și Medicamente (FDA) a autorizat pulverizarea pe carne a unui cocktail de 6 fagi nemodificați genetic (fagi anti-listeria). Deși acest proces a ridicat îngrijorarea că, fără etichetare obligatorie, consumatorii nu ar putea ști dacă au fost procesate carnea și păsările, această aprobare este justificată de faptul că expunerea orală la anumiți fagi activi este considerată în prezent sigură pentru consumatori.
În 2019 , 4 cercetători de la Universitatea Rice au publicat un studiu privind nișele potențiale de aplicare a fagilor în ciclul de alimentare cu apă și reutilizare. Ei concluzionează că bacteriofagii ar putea fi utilizați preventiv pentru:
Fagii ar face astfel posibilă purificarea și / sau reutilizarea apei mai ecologice, deoarece elimină biocidele costisitoare și / sau ecotoxice.
Autoritățile sanitare - ANSES - își dau aprobarea pentru utilizarea fagului P100 pentru a distruge bacteriile listeria .
Opinia se bazează pe date generale despre fagi: „Fagii sunt cele mai abundente organisme de pe pământ (Sulakvelidze, 2013). În ciuda acestui fapt, niciun fag nu a provocat vreodată infecție la om și nici o secvență de fagi nu a putut fi identificată în genomul uman. Fagii au fost deja administrați la oameni ca parte a terapiei cu fagi (oral sau rectal, local) fără niciun efect negativ asupra sănătății. "
Ori de câte ori un aliment poate fi un vector al unei bacterii patogene pentru ființele umane, este avută în vedere distrugerea bacteriilor de către fagi - creșterea stridiei, creșterea peștilor etc. Este, de asemenea, preocupat sectorul producției de brânzeturi.
Utilizarea fagilor în medicina veterinarăEste subiectul cercetării. În 2014, un studiu veterinar a fost finanțat de Uniunea Europeană - AntibioPhage. Producătorii lucrează la dezvoltarea fagilor de uz veterinar.
Începând din 2019, fagii încă nu sunt permiși, totuși există o toleranță pentru importul de fagi din Georgia, Rusia sau Polonia.
Proiectul european PhagoBurn a finanțat o serie de studii privind bacteriopatiile în arsurile severe.
Echipa PhageBack - Centre hospitalier universitaire vaudois și Universitatea din Lausanne, Elveția - lucrează la proiectul PhagoBurn și la alte dimensiuni ale terapiei cu fagi. Problema autorizării terapiei cu fagi este pe ordinea de zi.
Recoltarea fagilor este în curs de desfășurare în Finlanda .
În Republica Federală Germania, o conferință din 2017 a făcut o dublă observație: „Multe obstacole metodice au fost eliminate, problemele legate de începerea producției de fagi în conformitate cu bunele practici de fabricație - GMP - au fost rezolvate și anumite obstacole de reglementare au fost deja eliminate. fost rezolvat.încrucișat. Și totuși, realitatea nu ține pasul cu progresul științific. Protecția proprietății intelectuale, acordarea de licențe și alte aspecte de reglementare trebuie adaptate noii lumi a medicinei personalizate și a altor domenii de aplicare a fagului, nu invers. Accesul deschis la date și infrastructură relevante (depozite de fagi, instalații de producție conforme GMP, unități de diagnostic și clinici cu experiență în utilizarea fagului) este necesar pentru a exploata pe deplin potențialul aplicațiilor de fagi. ”
În Marea Britanie , o fată de 15 ani cu o infecție rezistentă cu Mycobacterium abscessus a fost tratată cu un cocktail de trei bacteriofagi (dezvoltat la Universitatea din Pittsburg ): singurul fag activ pe tulpina ei bacteriană, susținut de alte două modificate genetic cele. Tratamentul (2 injecții intravenoase pe zi timp de 32 de săptămâni) a vindecat infecția.
În Catalonia , cercetătorii subliniază „atitudinea reticentă a comunității științifice și medicale”; ei adaugă, „Se recomandă o abordare multidisciplinară, centrată pe pacient, care nu se limitează la setările academice sau clinice sau la studiile microbiologice, pentru a evalua amploarea reală și rolul jucat de fagom în corpul uman. "
În Canada, producătorii lucrează la aplicațiile alimentare ale fagilor.
Mai multe asociații franceze au ca obiect sau sunt angajate în favoarea terapiei cu fagi:
AVIBEP : Asociația victimelor interdicției asupra bacteriofagului străin și a rudelor acestora , își propune să ajute pacienții să aibă acces la fagici francezi și străini, astfel încât un pacient să nu mai fie condamnat la moarte sau să fie amputat fără a fi fost tratat anterior cu fagoterapie atunci când posibil, inclusiv cu bacteriofag străin, dacă este necesar. Asociația solicită ca, pe de o parte, medicamentele aprobate în străinătate să fie autorizate automat în Franța în cadrul reglementărilor actuale de compasiune și, pe de altă parte, să fie înființat din nou un centru de producere a bacteriofagilor în Franța. Cerere, similară cu cea a Institutelor Pasteur în Paris, Lyon și Strasbourg au făcut-o de cincizeci de ani pentru medici și spitale din oraș. Se bazează pe studiul Burden BMR pentru a susține că în fiecare an se pierd aproximativ 10.000 de vieți care ar putea fi salvate de bacteriofagi străini.
Le Lien : Asociație pentru apărarea pacienților și a utilizatorilor de sănătate. Misiunea sa principală este de a apăra victimele infecțiilor nosocomiale și ale accidentelor medicale, indiferent dacă sunt erori, greșeli sau pericole. Ea face campanie pentru reintroducerea bacteriofagului în Franța.
Phag Espoirs : își propune să promoveze, pe de o parte, cercetarea și utilizarea bacteriofagilor în domeniul diagnostic și terapeutic și, pe de altă parte, să sprijine pacienții care doresc să afle mai multe despre bacteriofagi. Asociația este formată în principal din medici.
Phages sans frontières : strângere de fonduri și sfaturi pentru a ajuta pacienții să caute tratament în Georgia. Asociația apare în mod regulat în mass-media.
PHELIX Franța: în colaborare cu Universitatea din Leicester din Regatul Unit, desfășoară un proiect de studiu și tratare a infecțiilor cronice prin Borrelia (boala Lyme) utilizând virusuri bacteriofage.