NF-kB pentru factorului nuclear kappa B este o proteină de super-familie de factori de transcripție implicați în imun răspuns și stres celula . Acesta din urmă este asociat cu factori anti-apoptotici. Într-adevăr, activarea sa prin eliberarea proteinei sale inhibitoare (IKB) declanșează transcrierea genelor anti-apoptotice din nucleu. Prin urmare, efectuează un control de feedback negativ al apoptozei . Este un subiect de cercetare în prezent foarte studiat în măsura în care sunt cunoscute câteva sute de modulatori ai NF-κB și au fost identificate peste o mie de gene țintă ale acestui factor de transcripție.
NF-κB este un homo- sau heterodimer format din cinci subunități: p50 NF-κB1 , p52 NF-κB2 , p65 RelA , RelB și c-Rel. Heterodimerul p50: p65 constituie forma clasică, cea mai studiată a NF-κB.
Toate subunitățile sunt caracterizate printr-un domeniu N-terminal conservat de aproximativ 300 de aminoacizi, domeniul Rel Homology (RHD), conținând un domeniu de legare a ADN-ului , un domeniu de dimerizare , un semnal de localizare nucleară și un domeniu de interacțiune cu proteina inhibitoare IκB. Subunitățile RelA, RelB și c-Rel conțin, de asemenea, un domeniu de transactivare, responsabil pentru activitățile de reglementare transcripționale ale NF-κB.
NF-kB este parțial reglementată în citoplasmă celulei printr - un complex de proteine (IKK) compus din proteine, IKKa , IKKp și proteina NEMO (IKKg) . Acesta joacă un rol în reprimarea sau activarea genelor și este reținut în citoplasmă de proteina inhibitoare IκB-α. Degradarea IκB-α prin fosforilare și ubiquitinare permite translocarea NF-κB către nucleu și activarea transcripției genelor țintă.
NF-κB este coloana vertebrală a celulelor fagocitare. Le permite să fie activate. Este activat datorită complexului de membrană receptor CD14-Toll-like la contactul cu un PAMP; de exemplu, receptorul de tip Toll 4 recunoaște LPS bacterian. Complexul de membrană va permite de fapt degradarea IκB care reține NF-κB în forma sa inactivă. Odată eliberat, acesta merge la nucleu și permite transcrierea de gene noi.
IκB poate fi definit ca un sechestru citosolic. Sechestrarea citosolică a NF-κB de către IκB lasă factorul NF-κB inactiv (inhibare). Intra-citosolic, NF-κB este legat de factorul IκB, dar stimulii externi pot permite disocierea complexului NF-κB / IκB. O altă kinază, IKK, poate astfel, în anumite cazuri, fosforila IκB; Prin urmare, NF-κB se găsește liber și poate intra astfel în nucleu pentru a ajunge la genom (translocație nucleară a NF-κB). La rândul său, IκB este sortit degradării în proteazomul 26S ca urmare a atașării unui lanț ubiquitin.
Diversi stimuli pot fosforila IκB și astfel disociază complexul NF-κB / IκB. Care, prin urmare, poate activa NF-κB. Acești stimuli pot fi sau nu fiziologici: sunt agenți cancerigeni, factori pro-apoptotici, reactivi oxigenați, citokine, factori de stres celular (diferiți), lipopolizaharide bacteriene etc.
Activarea factorului NF-κB se poate face în două moduri: canonic și necanonic.
Acesta este cel mai simplu mod. Un ligand extracelular se leagă de un tip de receptor de membrană (de exemplu, receptorii TLR activați de diferite tipuri de liganzi), rezultând recrutarea și activarea complexului IKK. Ca reamintire, IKK include IKKa, IKKb și NEMO.
Complexul IKK activat apoi fosforilează IKB (IKB fiind sechestrul citosolic al NF-κB) care va fi apoi trimis la proteazomul 26S pentru a fi degradat. NF-κB poate fi astfel translocat în nucleu. Calea canonică activează cel mai adesea dimerii NF-κB cuprinzând Rel-A, c-Rel, Rel-B și p50.
Include activarea complexelor p100 / RelB și este adesea observată în timpul dezvoltării anumitor organe limfoide (generarea și formarea limfocitelor B și T). În prezent, sunt foarte puțini stimuli care îl activează (limfotoxina B, factorul de activare a celulelor B etc.).
Caracteristica căii non-canonice este utilizarea unui complex IKK având două subunități IKKa fără NEMO. Receptorul activat va induce activarea proteinei NIK (kinaza care induce NF-κB), care fosforilează și activează complexul IKKa, care la rândul său fosforilează p100. Urmează o eliberare a unui heterodimer activ p52 / Rel-B. Spre deosebire de factorul p100, p105 suferă clivaj pentru a da p50.
IKK sunt IκB-kinaze. Reglarea factorului IκB se face în esență prin fosforilări pe reziduurile Ser32 și Ser36, datorită IKK-urilor. IKK este realizat din asocierea unui heterodimer NEMO (format din IKKa și IKKb) cu o subunitate IKKy.
IKK-urile sunt activate de numeroase perechi ligand-receptor, care sunt, de asemenea, variate. Printre acestea, putem cita: