mTOR

mTOR (engl tinta mecaniciste rapamicinei - anterior tinta rapamicinei la mamifere ), în țintă francez al rapamicinei la mamifere) este o enzimă de familie de serin / treonin kinază care reglează proliferarea celulară , creșterea celulară , celula de mobilitate , supraviețuirea celulei , The biosinteza și transcrierea proteinelor .

La nivel patologic, mTOR a fost asociat cu tumorigeneză de câțiva ani, dar au fost evidențiate și rolurile mTOR în obezitate, foamete și homeostazie energetică a întregului organism.

Funcţie

Cercetările actuale indică faptul că mTOR integrează informații din mai multe căi de semnalizare, inclusiv insulină , factori de creștere (cum ar fi IGF-1 și IGF-2 ) și mitogeni . mTOR este, de asemenea, un indicator al cantității de nutrienți disponibili pentru celulă, precum și a stării de energie și redox . Întreruperile în calea de semnalizare mTOR sunt cauza mai multor boli, în special diferite tipuri de cancer . Rapamicina este un produs bacterian natural care poate inhiba mTOR prin asocierea cu receptorul său intracelular FKBP12 . FKBP12 - rapamicina leagă complex direct la FKBP12-rapamicina de legare (FRB) domeniul de mTOR.

mTOR funcționează ca o subunitate catalitică și formează două complexe moleculare distincte în celulă.

Complexe

mTORC1

Complexul mTOR 1 (mTORC1) este compus din mTOR, Raptor (o proteină reglatoare asociată cu mTOR), PRAS40 (substrat Akt bogat în prolină de 40kDa), Deptor (proteină care interacționează cu mTOR care conține domeniu DEP) și d 'o proteină la subunitatea β a complexului proteic G / LST8 (mLST8 / GβL). Acest complex funcționează ca integratorul semnalelor potențiale de disponibilitate / energie / redox și controlează biosinteza proteinelor . Acest mecanism general de reglare a traducerii implică fosforilarea de către mTORC1 a unei proteine ​​numite 4EBP ( proteina de legare a eIF4E ), care este un inhibitor al factorului de inițiere eIF4E. Nivelul general al traducerii ARN-urilor messenger în celulă este astfel controlat de disponibilitatea acestui factor. Activitatea acestui complex este stimulată de insulină , factori de creștere , ser , acid fosfatidic , aminoacizi , în special leucina . Stresului oxidativ și privarea de energie (ATP / ADP raport scăzut) reglează în mod negativ activitatea mTOR.

mTORC2

Complexul mTOR 2 (mTORC2) este compus din mTOR, proteina asociată cu mTOR despre care se spune că este insensibilă la rapamicină (Rictor), GβL și proteina kinază activată de stres (mSIN1). mTORC2 este un regulator esențial al citoscheletului prin efectul său stimulator asupra F- actinei , paxilinei , RhoA , Rac1 , Cdc42 și a protein kinazei C α (PKCα). Cu toate acestea, neașteptat mTORC2 are funcții similare cu „PDK2”. mTORC2 fosforilează serina / treonina protein kinază Akt / PKB pe serina 473, stimulând fosforilarea Akt pe treonina 308 de către PDK1 și duce la activarea Akt .

Inhibitorii MTOR ca medicamente

Rapamicina se găsește adesea sub denumirea de sirolimus, care este utilizat, împreună cu alți inhibitori mTOR, în prevenirea respingerii transplantului după transplant . Temsirolimus ( Torisel ), un alt inhibitor al mTOR, este acum aprobat în cancerul de rinichi. Se desfășoară studii în diferite tipuri de cancer și leucemie cu temsirolimus și everolimus ( Afinitor ) .

Note și referințe

  1. (en) Hay N, Sonenberg N, „  Upstream and downstream of mTOR  ” , Genes Dev , vol.  18, n o  16,2004, p.  1926-45 ( PMID  15314020 , citiți online )
  2. (ro) Beevers C, Li F, Liu L, Huang S, „  Curcumina inhibă ținta mamiferelor de căi de semnalizare mediate de rapamicină în celulele canceroase  ” , Int J Cancer , vol.  119, nr .  4,2006, p.  757-64 ( PMID  16550606 )
  3. (în) Guertin DA, Sabatini DM, „  Definirea rolului mTOR în cancer.  » , Celula cancerului , vol.  12, n o  1,2007, p.  9-22 ( PMID  17613433 , citiți online )
  4. (în) Cota D Proulx K, Smith KA, SC Kozma, Thomas G, Woods SC, Seeley RJ, „  Semnalizarea hipotalamică mTOR Reglează aportul de alimente.  ” , Știință , vol.  312, nr .  57752006, p.  927-930 ( PMID  16690869 , citiți online )
  5. (în) Tokunaga C Yoshino K, K Yonezawa, "  căi integrale mTOR de aminoacizi și senzori de energie  " , Biochem Biophys Res Commun , vol.  313, n o  22004, p.  443-6 ( PMID  14684182 )
  6. (în) Huang S, P Houghton, „  Mecanisme de rezistență la rapamicine  ” , Drug Resist Updat , vol.  4, n o  6,2001, p.  378-91 ( PMID  12030785 )
  7. (en) Huang S, Bjornsti M, Houghton P, „  Rapamicine: mecanism de acțiune și rezistență celulară  ” , Cancer Biol Ther , vol.  2 n o  3,2003, p.  222-32 ( PMID  12878853 )
  8. (în) Wullschleger S Loewith R, Sala M, "  Semnalizarea TOR în creștere și metabolism  " , Cell , vol.  124, nr .  3,2006, p.  471-84 ( PMID  16469695 )
  9. (ro) Kim D, Sarbassov D, Ali S, King J, Latek R, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini D, "  mTOR interacționează cu raptorul pentru a forma un complex sensibil la nutrienți care semnalează către mașini de creștere celulară  ” , Cell , vol.  110, n o  22002, p.  163-75 ( PMID  12150925 )
  10. (în) Kim D Sarbassov D Ali S, Latek R Guntur K Erdjument-Bromage H, Tempst P Sabatini D "  GbetaL, un regulator pozitiv al căii sensibile la rapamicina necesară pentru nutrient sensibil raptor interacțiune entre și mTOR  “ , Mol Cell , vol.  11, n o  4,2003, p.  895-904 ( PMID  12718876 )
  11. (în) Fang Y Vilella-Bach M, Bachmann R Flanigan A, Chen J, "  activarea mitogenică mediată de acid fosfatidic a semnalizării mTOR  " , Știință , vol.  294, nr .  5548,2001, p.  1942-5 ( PMID  11729323 )
  12. (în) Inoki K, Zhu T, Guan KL, „  TSC2 mediază răspunsul energiei celulare pentru a controla creșterea și supraviețuirea celulelor.  ” , Cell , vol.  115, nr .  5,2003, p.  577-90 ( PMID  14651849 )
  13. (ro) Frias M, Thoreen C, Jaffe J, Schroder W, T Sculley, Carr S, Sabatini D, "  mSin1 este necesar pentru fosforilarea Akt / PKB și Its define trei izoforme distincte mTORC2s  " , Curr Biol , Vol.  16, n o  18,2006, p.  1865-70 ( PMID  16919458 )
  14. (en) Sarbassov D, Ali S, Kim D, Guertin D, Latek R, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini D, „  Rictor, un nou partener obligatoriu al mTOR, definește un rapitor care nu este sensibil -calea independentă care reglează citoscheletul  ” , Curr Biol , vol.  14, n o  14,2004, p.  1296-302 ( PMID  15268862 )
  15. (în) Sarbassov D, D Guertin, Ali S, D Sabatini, "  Fosforilarea și reglarea Akt / PKB de către complexul rictor-mTOR  " , Știință , vol.  307, nr .  5712,2005, p.  1098-101 ( PMID  15718470 )
  16. (ro) Stephens L, Anderson K, Stokoe D, Erdjument-Bromage H, Painter G, Holmes A, Gaffney P, Reese C, McCormick F, Tempst P, Coadwell J, Hawkins P, "  Protein kinase B kinaze That mediater phosphatidylinositol Activarea dependentă de 3,4,5-trisfosfat a protein kinazei B  ” , Știință , vol.  279, nr .  5351,1998, p.  710-4 ( PMID  9445477 )
  17. "  " AKT ILGF & Wnt pathways "at healthvalue.net  " (accesat la 12 iulie 2007 )