raltegravir | ||
Identificare | ||
---|---|---|
Numele IUPAC | N- (2- (4- (4-fluorobenzilcarbamoil) -5-hidroxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin -2-il) propan-2-il) -5-metil -1,3, 4 -oxadiazol-2-carboxamidă | |
N o CAS | ||
N o ECHA | 100.124.631 | |
Codul ATC | J05 | |
PubChem | 54671008 | |
ZÂMBETE |
Cc1nnc (o1) C (= O) NC (C) (C) C3 = NC (C (= O) NCc2ccc (F) cc2) = C (O) C (= O) N3C , |
|
InChI |
InChI: InChI = 1 / C20H21FN6O5 / c1-10-25-26-17 (32-10) 16 (30) 24-20 (2,3) 19-23-13 (14 (28) 18 (31) 27 (19) 4) 15 (29) 22-9-11-5-7-12 (21) 8-6-11 / h5-8.28H, 9H2.1-4H3, (H, 22.29) (H, 24.30 ) InChIKey: CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N |
|
Proprietăți chimice | ||
Formula brută |
C 20 H 21 F N 6 O 5 [Izomeri] |
|
Masă molară | 444,4163 ± 0,0202 g / mol C 54,05%, H 4,76%, F 4,27%, N 18,91%, O 18%, |
|
Date farmacocinetice | ||
Biodisponibilitate | "bun" | |
Considerații terapeutice | ||
Clasa terapeutică | Antiretroviral : inhibitor al integrazei | |
Calea de administrare | Oral | |
Sarcina | Contraindicat (categoria C) |
|
Precauții | monitorizați creatin kinaza | |
Unități de SI și STP, cu excepția cazului în care se prevede altfel. | ||
Raltegravir este numele internațional al Isentress , un inhibitor de integrază de HIV , care au primit sale MA European de20 decembrie 2007. Această moleculă, brevetată de laboratoarele Merck & Co. , este cunoscută și sub numele său vechi de cod, MK-0518. Mai precis, este un inhibitor al transferului de catenă ( INtegrase Strand Transfer Inhibitor, INSTI ).
Doza uzuală este de 400 mg , de două ori pe zi (un studiu efectuat de Merck a evaluat eficacitatea unei doze unice zilnice de 800 mg, dar a concluzionat că această doză a fost mai puțin eficientă). În 2018, a fost comercializată o specialitate de 600 mg, permițând o doză unică zilnică de 1200 mg (echivalent cu 800 mg). Comprimatele nu trebuie neapărat luate cu alimente, spre deosebire de alte antiretrovirale .
Cele mai frecvente efecte secundare sunt: greață, amețeli, diaree, lipodistrofie . La unii pacienți a fost observată o creștere a nivelurilor creatin kinazei , dar nu s-a putut stabili că această problemă se datora medicamentului. În foarte puțini alții, depresia preexistentă s-a agravat temporar când a început tratamentul cu Isentress, necesitând chiar spitalizare într-un caz. La mai bine de patru ani după ce medicamentul a fost aprobat de FDA , acesta din urmă a adăugat devremenoiembrie 2011un avertisment în prospectul cutiilor Isentress, pentru a preveni apariția, în cazuri foarte rare, a sindromului Stevens-Johnson la anumiți pacienți.
Raltegravirul este una dintre singurele molecule care acționează asupra integrazei virusului disponibile în prezent; nu se cunosc posibile efecte secundare pe termen lung (posibil risc de cancer). În plus, nu știm ce se întâmplă cu ADN-ul proviral , care nu mai este integrat în genomul celulei. Testarea pe animale a arătat o activitate dăunătoare asupra fătului .
Molecula pare foarte puternică, în ciuda perspectivei reduse pe care o avem asupra utilizării sale. În special, face posibilă obținerea unei sarcini virale nedetectabile mai repede decât cu o terapie triplă care conține efavirenz .
Cu toate acestea, anumite tulpini ale virusului sunt rezistente la acest medicament, din cauza unei mutații a genei integrazei.
Medicamentul a obținut aprobarea FDA pentru comercializare în Statele Unite înoctombrie 2007. Prețul unei cutii de 60 de comprimate (30 de zile de tratament) a fost de 902,31 € în Franța când a fost introdus pe piață, dar Merck a scăzut prețul: prețul pentru o lună de tratament este în 2011 de 772,43 € .
De asemenea, rețineți: raltegravirul se difuzează bine în sistemul nervos central și în tractul genital , ceea ce reduce respectiv îmbătrânirea creierului și posibilitatea contaminării în caz de sex neprotejat. Raltegravirul este eficient împotriva HIV-2 , spre deosebire de INNRT .
De asemenea, s-a demonstrat că raltegravirul înlocuiește enfurvitida ; Isentress înlocuiește injecțiile de două ori pe zi cu Fuzeon, considerate dificil de trăit de către pacienți. Studiul Trio (ANRS 139) a arătat că, în contextul unei terapii combinate, Isentress a făcut posibilă obținerea, în combinație cu alte molecule recente, a unui rezultat „spectaculos” la pacienții cu eșec al tratamentului .
KM Belyk, HG Morrison, P. Jones și V. Summa, 2007. Brevet WO 2006060730.
Două încercări de a oferi un tratament fără analogi nucleozidici și nucleotidici au fost efectuate: testul Spartan (raltegravir asociat cu atazanavir non- amplificat ), rezultatele sunt amestecate și testarea Progress (raltegravir asociat cu Kaletra ) mai concludente.
Molecula, asociată cu maraviroc , ar reduce inflamația sistemului nervos central cauzată de HIV.
Se efectuează teste pentru a determina dacă Isentress, în combinație cu alte molecule, antiretrovirale sau nu, ar reduce sau chiar elimina rezervoarele virale.
Cercetări recente au arătat, de asemenea, că raltegravirul este activ împotriva anumitor tulpini de HSV ; studiile ar putea duce la crearea unui medicament eficient împotriva tuturor virusurilor familiei herpesului.
Intestinul joacă un rol esențial în imunopatogeneza virusului imunodeficienței umane (HIV). Scăderea nivelurilor de zonulină se corelează cu creșterea mortalității la pacienții cu HIV. Tratamentul cu maraviroc (antagonist al receptorului CCR5) și raltegravir (inhibitor al integrazei) crește zonulina. Aceste date combinate sugerează că calea zonulinei în funcția sa imunitară înnăscută poate proteja împotriva infecției cu HIV.
Alte două molecule din clasa anti-integrază : elvitegravir din Gilead Sciences / Japan Tobacco , MK-2048 , dezvoltat și de Merck & Co. și dolutegravir de la ViiV Healthcare .