Specialitate | Reumatologie |
---|
ICD - 10 | E85.0 |
---|---|
CIM - 9 | 277,31 |
OMIM | 249100 608107 |
BoliDB | 9836 |
MedlinePlus | 000363 |
eMedicină | 330284 |
eMedicină | med / 1410 |
Plasă | D010505 |
GeneReviews | [1] |
Simptome | Inflamaţie |
Medicament | (+/-) - Colchicină ( d ) |
Pacient din Marea Britanie | Familiar-Mediteranean-Febra- (FMF) -Recurrent-Poliserozita |
Boala periodica ( familiala febra mediteraneana - (FMF) sau boala armeana ) se referă la o tulburare genetică autozomal recesiva , manifestată în principal prin ample inflamatorii care apar la intervale variabile.
Este prima boală descoperită (în 1945) și liderul grupului de boli autoinflamatorii . Frecvența sa este cea mai mare la subiecții din zona mediteraneană (în special evreii sefardi , turcii și armenii).
Boala se manifestă încă din copilărie cu atacuri febrile și dureroase la intervale variate. Pe termen lung, poate evolua până la insuficiență renală severă din cauza amiloidozei . Tratamentul continuu cu colchicină este eficient, în peste 90% din cazuri, în prevenirea atacurilor inflamatorii și a apariției amiloidozei.
Prima observare a bolilor periodice datează din 1908 în Statele Unite: era o fată evreiască de 16 ani cu febră intermitentă cu dureri abdominale. În 1945, la New York a fost făcută o descriere parțială a bolii, bazată pe 10 cazuri. Boala este apoi descrisă ca fiind în cele din urmă benignă, în ciuda atacurilor acute.
A fost numită „boală periodică” în 1951 de Reimann, care a insistat asupra naturii sale ciclice. Anul următor, autorii francezi Henry Mamou și Roger Cattan au făcut prima descriere completă, menționând caracterul său familial și gravitatea afectării renale ( amiloidoză renală).
În 1956, Henry Mamou a propus termenul de epanalepsie (din grecescul epanalêpsis care înseamnă repetare) în lucrarea sa Boala periodică , dar termenul de epanalepsie mediteraneană va rămâne neobișnuit și în cele din urmă descurajat. Au fost propuse multe sinonime, inclusiv boală armeană , poliserită paroxistică recurentă sau familială , sindrom sau boală Siegal-Cattan-Mamou etc.
În engleză, a fost numită „ Febra mediteraneană familială ” în 1958, datorită frecvenței sale mai mari în Marea Mediterană .
Din 1972, a fost recunoscut rolul favorabil al colchicinei ca tratament modificator al bolii, care a transformat prognosticul bolii.
În anii 1980, autorii israelieni au finalizat studiul clinic al bolii și au specificat modul de transmitere ereditară și implicarea preferențială a anumitor grupuri etnice.
În 1992, gena bolii a fost localizată pe brațul scurt al cromozomului 16 . În 1997, două grupuri de cercetare identifică simultan și separat gena bolii (identificarea secvenței genetice a acesteia).
Boala periodică afectează populațiile din jurul Mediteranei , în principal turci , armeni și evrei sefardici . La aceste populații, frecvența purtătorilor genei mutante (purtători sănătoși) este de ordinul 1/7, de la 1/3 la 1/20. Această prevalență ridicată explică o transmisie pseudo-dominantă la aceste populații.În Turcia, prevalența bolii este cuprinsă între 1/150 și 1/10.000; printre armeni 1/1500; și la evreii sefardici între 1/250 și 1/1000. Boala este prezentă și la evreii askhenazi 1/73000 , greci, ciprioți, italieni, libanezi, drusi și kurzi. apartenența la aceste populații nu este un criteriu pentru excluderea diagnosticului, deoarece cazurile pot fi raportate în Brazilia, Japonia sau Europa de Est.
Gena în cauză este gena MEFV (pentru MEditerranean FeVer ) care codifică o proteină, numită marenostrin (de la denumirea latină de mare nostrum mediteraneană ) sau pirină (din grecul foc, febra piros ), implicată în procesele inflamatorii (activarea „ inflammasomul ” .
Această genă a fost identificată în 1997 de un consorțiu francez. Acesta din urmă a beneficiat de colaborarea dintre programul Généthon și partenerii turci și tunisian și de participarea unui număr mare de familii afectate în aceste țări. Diferite mutații ale acestei gene apar la 85% dintre pacienții din populațiile mediteraneene. În același timp, un alt grup de cercetători israelieni, americani și australieni a identificat, de asemenea, legătura dintre această genă și boală.
O mutație la originea acestei boli pare să dateze de puțin peste 2.000 de ani, dovadă fiind prezența unei varietăți a genei mutante în populațiile evreiești irakiene care au rămas izolate de alte populații evreiești de 2.500 de ani.
Această genă este exprimată în granulocite , monocite și eozinofile : aceste leucocite sunt implicate în mecanisme inflamatorii. Acum rămâne să se stabilească mecanismul de acțiune al proteinei descoperite și să se determine cum acționează colchicina.
O cale deschisă este aceea de a studia interacțiunea dintre proteina codificată de genă și mecanismele inflamatorii: dacă se dovedește o legătură, ar putea fi dezvoltate noi molecule antiinflamatorii.
Fiziopatologia febrei mediteraneene familiale a suferit recent progrese semnificative: pirina este un receptor inflammasom. În stare bazală, este păstrat inactiv de o proteină chaperonă (din familia de proteine 14.3.3) legată de pirină la nivelul reziduurilor de serină fosforilate. Defosforizarea acestor serine este o condiție esențială pentru activarea inflammasomului pirinei. Inactivarea RhoA GTPazei (de exemplu, prin toxine bacteriene) duce la inactivarea kinazelor PKN1 / PKN2 și la defosforizarea pirinei. La subiecții sănătoși, etapa de defosforizare singură nu provoacă activarea inflammasomului pirinei. În schimb, la pacienții cu FMF, defosforilarea serinelor singure este suficientă pentru a declanșa activarea inflammasomului pirinei. Acest lucru sugerează că există o reglementare la două niveluri și că al doilea mecanism de reglementare (independent de (de) fosforilare) este deficient la pacienții cu FMF. Acest mecanism defect este localizat probabil la nivelul domeniului B30.2 (exonul 10) unde sunt localizate majoritatea mutațiilor patogene asociate cu FMF. Probabil că interacțiunea acestui domeniu cu citoscheletul ( microtubuli ) eșuează, așa cum sugerează eficacitatea colchicinei .
Mutațiile care provoacă FMF scad pragul de activare al pirmas inflammasome. Aceste mutații ar putea conferi, în starea heterozigotă , un avantaj selectiv în fața epidemiilor istorice (în special a ciumei cauzate de Yersinia pestis ), ceea ce ar explica prevalența sa mai mare în bazinul mediteranean .
După o perioadă de latență, care în majoritatea cazurilor este scurtă și nu se extinde dincolo de copilărie, boala se caracterizează prin apariția unor atacuri acute separate de perioade asimptomatice de durată neregulată, variind de la câteva zile la câțiva ani.
Simptomatologia bolii periodice prezintă două aspecte: manifestări paroxistice, dezvoltare zgomotoasă, dar cel mai adesea favorabilă spontan, și amiloidoză, o complicație cronică, a cărei posibilă apariție condiționează prognosticul.
Simptomele bolii periodice apar din când în când în primii 10 ani de viață și în 90% din cazuri înainte de vârsta de 20 de ani. Un început după vârsta de 30 de ani este excepțional.
În marea majoritate a cazurilor, afecțiunea începe cu o criză abdominală acută, punând problema unei urgențe de tip chirurgical. Atacurile apar brusc, ating punctul culminant în câteva ore și, de obicei, se rezolvă în câteva zile.
Se repetă într-un mod complet imprevizibil, uneori declanșat de anumiți factori: activitate fizică neobișnuită, expunere la frig, traume, intervenții chirurgicale, infecții, dietă bogată în grăsimi, emoție sau menstruație ...
Rezultă o creștere bruscă a temperaturii, care ajunge la 38 până la 39 ° C (uneori 40 ° C ) în câteva ore. Aceste atacuri febrile durează în medie o jumătate de zi până la trei zile. Acest acces poate fi izolat, „pseudopalustru” sau poate însoți o manifestare viscerală.
Febra dispare de obicei în decurs de 12 până la 24 de ore, dar poate persista până la 5 zile sau mai mult, mai ales atunci când există leziuni articulare.
Aceste crize sunt însoțite cel mai adesea de inflamația membranelor seroase la originea simptomelor: peritonită și durere abominabilă (90-95% din cazuri), sinovite și dureri articulare (20-70% din cazuri), pleurezie și durere. (40%), mai rar testicular ( orhită ) sau cardiac ( pericardită ).
Pot apărea și erupții cutanate, în timp ce prezența febrei în timpul atacurilor este un bun indicator al existenței acestei boli. Cu toate acestea, febra poate fi absentă în 5% din cazuri.
Este cea mai caracteristică manifestare și, împreună cu febră, cel mai frecvent simptom al bolii periodice (90-95% din cazuri).
Simulează o urgență chirurgicală, uneori cu apărare, sau chiar cu contractură parietală adevărată, sau cu aspect radiografic care sugerează o obstrucție intestinală.
Când o astfel de imagine este inaugurală (în timpul primei crize), diagnosticul este foarte dificil, intervenția chirurgicală este aproape inevitabilă. În absența intervenției, durerea începe să dispară după 6 până la 12 ore și dispariția sa, completă în 24 până la 48 de ore, este adesea însoțită de diaree tranzitorie.
Diagnosticul diferențial cu o urgență chirurgicală este adesea foarte delicat, bazat pe o analiză semiologică riguroasă și o monitorizare atentă. Prelungirea crizei pentru mai mult de 24 de ore ar trebui să reconsidere diagnosticul și să consolideze supravegherea pentru a nu rata ora unei intervenții chirurgicale.
Acestea apar în principal la copii (în 20 până la 70% din cazuri), în special articulațiile mari, inclusiv genunchiul, glezna, șoldul și umărul.
Este de obicei o monoartrita, mai rar o oligoartrita sau o poliartrita. Accesele comune pot avea două forme.
Atacurile acute, cele mai frecvente, produc o imagine a artritei, uneori cu revărsare trecătoare constând dintr-un lichid cu aspect clar, tulbure sau puriform, care conține de la 200 la 1.000.000 de elemente pe milimetru cub, neutrofile polinucleare care nu sunt modificate în mod esențial. Criza atinge apogeul în 2 până la 3 zile, apoi regresează în aproximativ 1 săptămână, cel mai adesea fără efecte secundare.
Formele prelungite sunt mai puțin frecvente și se referă în principal la genunchi și șold. Imaginea este cea a monoartritei cronice, care este adesea însoțită de o atitudine flexum și demineralizare osoasă, adesea semnificativă. Simptomele nu încep să regreseze decât după câteva luni până la 1 an și în cele din urmă dispar, cel mai adesea fără sechele.
Uneori, totuși, se dezvoltă o artropatie distructivă cronică la genunchi și mai ales la șold, compromitând prognosticul funcțional.
Acces la pieptEle produc o imagine a pleureziei febrile acute care regresează complet în 24 până la 48 de ore (40% din cazuri).
Semne cutanateAcestea se manifestă în principal prin eritem eritem (sau „ pseudoerizipel ”) la nivelul membrelor inferioare sau prin diferite alte leziuni, uneori cu vasculită. .
Orhita acută unilaterală este raportată, de asemenea, la băieții cu vârsta sub 16 ani și meningita sau pericardita aseptică excepțional de periodică.
Diagnosticul bolii periodice este încă pur clinic deoarece, în ciuda multor cercetări, nu a putut fi demonstrat niciun marker biologic specific al bolii.
Natura inflamatorie a bolii trebuie confirmată, inclusiv creșterea ratei de sedimentare globulară, corespunzătoare unei creșteri a fibrinogenului și a alpha2-globulinelor, și testarea CRP ( proteina C reactivă ). Leucocitoza este mai puțin constantă.
Investigația imunologică, și în special testul pentru autoanticorpi, este de obicei negativă.
Absența inflamației în timpul unui atac dureros elimină diagnosticul de boală periodică.
În absența unui marker biologic specific, diagnosticul bolii periodice se bazează pe o analiză semiologică riguroasă, posibil confirmată printr-un test terapeutic cu colchicină.
Diagnosticul se face la un pacient cu crize recidivante de febră însoțit de simptome caracteristice, care a început în copilărie și este susținut de un sindrom inflamator biologic în timpul unui atac acut.
Au fost propuse diferite seturi de criterii pentru diagnostic, severitate sau monitorizarea tratamentului.
Un test genetic poate detecta prezența mutațiilor responsabile de boală. Poate fi una sau două mutații ale genei MEFV, fie două mutații homozigote identice (aceeași mutație provenită de la ambii părinți) , fie două mutații heterozigoice compuse diferite (fiecare părinte aduce o mutație diferită). Dar absența unui rezultat nu exclude diagnosticul.
Într-adevăr, rezultatul analizei genetice trebuie interpretat în funcție de contextul fiecărui pacient, deoarece pacienții cu tulburări caracteristice pot fi purtători de mutații neidentificate încă în baza de date dedicată.
În cazurile îndoielnice, un test terapeutic de colchicină de 3 până la 6 luni poate fi util pentru a decide.
Prognosticul bolii recurente depinde în primul rând de riscul de amiloidoză și a fost complet modificat de eficacitatea preventivă a colchicinei.
Dacă nu apare amiloidoza, prognosticul este relativ bun și, pentru unii autori, timpul de supraviețuire ar fi identic cu cel al subiecților normali.
Dacă tratamentul nu se începe devreme, principala complicație care apare este dezvoltarea amiloidozei renale de tip AA , care duce la insuficiență renală și necesită dializă .
Amiloidoza renală este de departe cea mai veche și mai frecventă dintre complicații
Substanța amiloidă a bolii periodice este alcătuită din fibrile identice cu proteina AA amiloidoză și difuză în pereții tuturor arteriolelor, cu excepția celor din sistemul nervos central; această distribuție este dominată de localizarea renală.
Apariția amiloidozei în timpul bolii periodice transformă o afecțiune debilitantă, dar benignă, într-o boală fatală aproape sigură. Incidența sa este mare în rândul evreilor de origine nord-africană și turci și mai mică în rândul armenilor, arabilor și evreilor askenazi.
Dezvoltarea sa trece prin două faze principale. Debutul este asimptomatic, este o proteinurie moderată, cu durata medie de 3 până la 4 ani. Apariția sa în timpul bolii periodice constituie o prezumție foarte puternică de amiloidoză, iar această proteinurie ar trebui testată cel puțin o dată pe an.
Faza nefrotică se caracterizează prin apariția unui sindrom nefrotic clinic și biologic. Confirmarea histologică poate fi furnizată prin biopsie renală, biopsie rectală (pozitivă în 75 până la 85% din cazuri) sau chiar prin biopsie a măduvei osoase.
Se lasă loc, după o medie de 1 sau 2 ani de evoluție, fazei uremice cu insuficiență renală, care progresează rapid, pentru a ajunge la stadiul său terminal 12 până la 18 luni mai târziu.
Înainte de era hemodializei , timpul de supraviețuire era în medie la 7 ani de la apariția proteinuriei și la 3 ani după cel al insuficienței renale. Pacienții cu boli periodice și boli în stadiul final sunt buni candidați pentru hemodializă și transplant de rinichi.
Riscul esențial este apoi continuarea procesului amiloid în celelalte organe (inima, intestinul și suprarenalele în special) și posibila reapariție a acestuia la grefă, complicații a căror apariție ar putea fi evitată sau încetinită prin continuarea tratamentului cu colchicină.
Peritonita cronică poate deveni septată dând ascită sau chisturi. Uneori artrita distructivă sau artrita pot apărea la nivelul șoldului sau coloanei vertebrale.
Natura cronică a bolii și atacurile inflamatorii imprevizibile afectează calitatea vieții, cu consecințe sociale (absenteism școlar sau profesional).
La femeile gravide, majoritatea autorilor au observat, înainte de descoperirea eficacității colchicinei, o scădere a convulsiilor în timpul sarcinii. Cu toate acestea, alți autori au demonstrat un risc mai mare de complicații ale sarcinii la femeile cu boli periodice (avorturi spontane la începutul sarcinii, nașteri premature etc.).
Din 1972, marea majoritate a cazurilor de boli periodice au fost tratate continuu cu colchicină . Acest tratament este început imediat ce diagnosticul este confirmat sau suspectat puternic și continuat pe viață.
Doza inițială variază în funcție de vârsta și starea subiectului. Eficacitatea este evaluată în funcție de numărul și durata episoadelor acute și de orice inflamație reziduală. Doza uzuală este de ordinul 1 până la 2 mg / zi în 1 sau 2 doze, indiferent de greutate și vârstă.
Această metodă terapeutică face posibilă, în marea majoritate a cazurilor, eliminarea completă sau cel puțin distanțarea atacurilor. Este utilizat pe scară largă, deși mecanismul acestei terapii nu este pe deplin înțeles.
Colchicina nu are activitate la un atac acut în curs, chiar și cu doze crescânde. Se adaugă tratament antiinflamator și analgezic simptomatic.
Tratamentul continuu cu colchicină previne sau cel puțin întârzie apariția amiloidozei în marea majoritate a cazurilor, chiar și atunci când nu are niciun efect asupra recurenței atacurilor paroxistice.
Acțiunea curativă a colchicinei față de o amiloidoză deja declarată este mai mică, dar poate duce la stabilizarea, regresia și uneori chiar dispariția proteinuriei, cu condiția să nu fie prea mare. Avansată și că dozele mai mari de 1,5 mg / zi sunt folosite.
Siguranța colchicinei a fost demonstrată la copii (curba de creștere normală) și la femeile gravide (la doze obișnuite). Alăptarea este posibilă. Efectul secundar principal este diareea, care de obicei dispare de la sine în două până la trei săptămâni.
Riscurile supradozajului, cu efecte toxice, apar mai ales în timpul debutului insuficienței renale sau în interacțiunea medicamentoasă (cum ar fi antibioticele macrolide ).
În 10% din cazuri, chiar și atunci când tratamentul este urmat scrupulos, există rezistență la colchicină (ineficiență la doza maximă). Tratamentul este apoi slab codificat, bazat pe bioterapii (inhibitor al interleukinei 1 , cum ar fi canakinumab sau anakinra , anti-TNF etc.).
Canakinumab a fost comercializat sub denumirea „Ilaris” sau ACZ885, de către Novartis Pharma. Această moleculă funcționează prin blocarea unei proteine numite interleukina-1 beta , care joacă un rol în procesele inflamatorii. Această rețetă este făcută în colaborare cu un centru de referință pentru boală.