LKB1 ( „Ficat B1 kinază“ sau ficat kinaza B1) este o enzimă de tip kinază , adică capabilă să fosforileze alte proteine ținte.
LKB1 Proteina este codificată de LKB1 gena , numita STK11 pentru „serintirozin Kinase 11“.
LKB1 este o serină / treonin kinază prezentă în toate celulele eucariote . Se exprimă omniprezent și preferențial la nivelul vilozităților epiteliale ale intestinului subțire .
A fost identificat în 1998 ca fiind unul dintre primele gene supresoare tumorale . Mutațiile din această proteină au fost asociate cu majoritatea cazurilor de sindrom Peutz-Jeghers . Primul caz clinic al acestei boli a fost raportat în 1896 la doi gemeni londonezi, care au prezentat o pigmentare caracteristică a mucoasei bucale. Unul dintre ei a fost ulterior raportat că a murit la vârsta de 20 de ani, din cauza unei pseudo-obstrucții a intestinelor, în timp ce celălalt a dezvoltat cancer de sân, murind la 52 de ani. Abia în 1954 s-a dat denumirea de sindrom Peutz-Jeghers acestei boli, de către un clinician care a recunoscut activitatea predecesorilor săi Peutz și Jaghers care identificaseră în mod clar simptomele.
Gena LKB1 / STK11 se găsește pe cromozomul uman 19 în poziția 13.3. Secvența, cu o lungime totală de 23 kb, constă din 10 exoni , dintre care 9 codifică. Proteina la om este alcătuită din 433 de aminoacizi. Regiunea catalitică (domeniul protein kinazei) se găsește între aminoacizii 44 și 309. Interesant este că regiunile necatalitice C-terminale și N-terminale nu au analogie cu alte kinaze de acest fel și n ’nu au o zonă funcțională identificabilă fie. Proteina sindromului Peutz-Jeghers
Odată ce proteina LKB1 a fost tradusă în citoplasmă și înainte de a fi supusă fosforilării de către diferite kinaze, LKB1 este importat în nucleu pentru a forma un complex trimeric cu pseudo-kinazele STRAD și MO25 . Trimerul constituie forma activă a LKB1 care poate adăuga apoi o grupare fosfat pe kinazele substratului, pentru a le activa din urmă. Fosforilarea se efectuează de preferință pe treonină 172 situată pe bucla "T" (bucla T) a subunității catalitice α a proteinei țintă.
Substraturile LKB1 sunt mai mult de 14 kinaze, inclusiv:
În plus, LKB1 acționează pe calea VEGF , factorul de creștere endotelial vascular. În stadiul embrionar, LKB1 s-a dovedit a fi esențial pentru angiogeneză , adică formarea vaselor de sânge la făt. Șoarecii cu deficit de LKB1 nu au ajuns la sfârșitul etapei de gestație cu defecte majore în angiogeneză. De asemenea, facilitează angiogeneza ca răspuns la o lipsă de oxigenare a țesuturilor ( ischemie ).
LKB1 modulează expresia caveolinului 1 și este implicat în reglarea oxidului de azot sintază , inducând vasodilatație .
LKB1 activează, de asemenea, calea TGF beta 1 pentru proliferarea celulelor musculare netede vasculare.
O mutație a genei LKB1 are ca rezultat producerea unei proteine deficitare, cu activitate scăzută sau abolită. În 80% din cazurile de sindrom Peutz-Jeghers , se observă o mutație a LKB1 . Până în prezent, au fost identificate cel puțin 75 de mutații ale proteinei, dintre care cele mai multe afectează partea catalitică a proteinei, cu consecințe mai grave decât mutațiile la nivel non-catalitic. Sindromul Canz-Jeghers este o boală autozomală dominantă și moștenită, afectând doar una din 100.000 de persoane. Este de fapt un sindrom predispozant la cancer. Simptomele sale minore includ defecte de pigmentare în jurul buzelor, pe față și organele genitale. În cazurile mai severe, tractul gastro-intestinal este presărat cu polipi benigne. În 93% din cazuri, acești polipi vor deveni adenoame maligne și în cele din urmă se metastazează în splină, ficat, ovare și sâni. 48% dintre pacienți vor muri de cancer înainte de vârsta de 57 de ani.
După cum se arată în diagrama opusă, LKB1 acționează ca un regulator al homeostaziei glucozei în ficat. Este un represor al gluconeogenezei prin activarea TORC2 (Transducer of Regulated CREB Activity) prin fosforilarea AMPK. TORC are un efect inhibitor asupra factorului de transcripție CREB (cAMP-Response-Element-Binding). CREB reglează transcrierea unei varietăți de gene, inclusiv a celor implicate în metabolismul glucozei. În cazul unei mutații în LKB1, această cascadă reglatoare este întreruptă, ducând la o creștere a expresiei genelor pentru gluconeogeneză. Glucoza este apoi eliberată în sistem, creând hiperglicemie, iar subiectul afectat prezintă simptome ale diabetului de tip 2 .
Incidența diabetului de tip II legat de deficitul de LKB1 nu a fost încă demonstrată. Cu toate acestea, un studiu retrospectiv a arătat că persoanele tratate cu metformină au un risc mai mic de a dezvolta cancer. Printr-un mecanism necunoscut, metformina fosforilează AMPK în același mod ca și LKB1. Studiile sunt în curs de desfășurare pentru a investiga un posibil tratament pentru diabetul de tip II la pacienții cu LKB1 mutant.
Dintre toate cancerele pulmonare , adenocarcinomul este implicat în 40% din cazuri. Dintre acestea, 30% se datorează disregulării sau mutațiilor spontane ale LKB1. Aceasta reprezintă 12.500 de decese în Statele Unite în fiecare an. În mod surprinzător, japonezii par mai puțin predispuși la mutații LKB1 decât caucazienii, când vine vorba de adenocarcinom pulmonar.
Mutațiile genei facilitează, de asemenea, debutul cancerului de col uterin sau endometrial .