Allosteria

Allostérie (ἄλλoς grec Allos : altul și στερεός, Stereo : solid) este o modalitate de reglementare a activității unei proteine oligomerice prin care atașarea unei molecule efectoare într - un sit schimbă condițiile de fixare „ o altă moleculă, la un alt site îndepărtată de aceeași proteină.

Acest concept a fost oficializat de Jacques Monod , Jean-Pierre Changeux și Jeffries Wyman (în) într-o serie de articole, dintre care cel mai important a fost publicat în 1965 în Journal of Molecular Biology .

Principiul alosteriei

Legarea moleculei efectoare induce o schimbare a conformației spațiale a proteinei enzimatice . Cu alte cuvinte, aranjamentul spațial al atomilor săi constitutivi este modificat. Aceasta are consecința modificării situsului de legare și a reactivilor săi implicați în procesul de cataliză . În modelul Monod-Wyman-Changeux (MWC), enzimele alosterice trebuie să prezinte mai multe proprietăți:

sunt multimerici, fiecare protomer (sau monomer) leagă o moleculă de ligand .
au cel puțin o axă de simetrie.
există în două conformații diferite: una numită T , pentru tensiune , desemnând convențional forma de afinitate scăzută pentru substrat, cealaltă R , pentru relaxată , de afinitate mare pentru substrat.
În cadrul unei proteine, protomerii adoptă toți aceeași configurație, R sau T (tranziție concertată). Cu alte cuvinte, nu există hibrizi R / T în modelul MWC.

Există o așa-numită alosterie pozitivă în care atașarea unui efector crește afinitatea de legare a ligandului. Vorbim de fixare cooperativă . Molecula efectoare poate fi ligandul însuși, care în acest caz modifică afinitatea celorlalte site-uri de legare (efect homotrop, spre deosebire de efectul heterotrop care privește molecule de altă natură). Acest sistem este sistemul K (K este simbolul constantei de afinitate ), a cărui curbă a vitezei de reacție în funcție de concentrația substratului este de tip sigmoid . Există și cazul opus: într-o alosterie negativă legarea efectorului scade afinitatea ligandului. Acest sistem este sistemul V (pentru viteză), a cărui curbă reprezentativă este de tip hiperbolic .

Exemplu de hemoglobină

Hemoglobinei este un exemplu important de proteine alosterica, deși nu este o enzimă în sens strict , ci mai degrabă o molecula de transport. Fiecare monomer din hemoglobină, care are patru, poate fixa o moleculă de oxigen . Legarea primei molecule de dioxigen crește afinitatea de legare a celei de-a doua, legarea celei de-a doua crește afinitatea pentru a treia și așa mai departe (cooperare pozitivă prin efect homotrop). Efectorii heterotropi care modifică afinitatea hemoglobinei pentru oxigen sunt: protonul H + , temperatura, dioxidul de carbon și 2,3-difosfogliceratul (un produs secundar al glicolizei anaerobe care are loc în eritrocite ).

Importanța fiziologică a alosteriei

Allosteria este o formă de reglare a activității unei enzime în funcție de schimbarea condițiilor externe. Putem distinge efectele senzorilor și feedback-ul negativ :

Când glicoliza este susținută, 2,3 bisfosfogliceratul (2,3 BPG) se acumulează în celulele roșii din sânge . Această acumulare este un semnal că utilizarea energiei crește și că hemoglobina trebuie să livreze mai mult oxigen în țesuturi. Deoarece efectorul alosteric 2,3 bifosfoglicerat scade afinitatea dioxigenului pentru hemoglobină, acesta din urmă se desprinde mai ușor și poate fi administrat în cantitate mai mare la țesuturi. De asemenea, un pH acid, care reflectă o respingere crescută a dioxidului de carbon , sinonim cu o creștere a activității fiziologice, va determina o scădere a afinității hemoglobinei pentru oxigen și, prin urmare, o eliberare în țesuturi, crescând astfel oxigenarea acestora. Acest efect (de exemplu, pH acid) se numește efect Bohr , numit după descoperitorul său.
Efectul de feedback negativ este foarte des întâlnit în căile metabolice . Produsul final al căii este adesea un inhibitor alosteric al unei enzime care catalizează o etapă inițială. Cu cât produsul final se acumulează, cu atât reacția inițială este mai lentă (prin reducerea afinității la unul dintre reactanții reacției) și, prin urmare, se va forma mai puțin produs. Acest tip de reglementare evită acumularea produsului final, care poate fi toxic în anumite circumstanțe și împiedică organismul să producă un exces de moleculă, care este costisitoare în energie. Efectorul alosteric participă la autoreglarea căii metabolice:
- De exemplu, în glicoliză , fosfofructokinaza 1 (PFK1) este o enzimă alosterică care transformă fructoza 6-P în fructoză 1,6-Bip în timpul etapei poate fi considerată prima ca fiind potrivită pentru acest mod. Această enzimă reacționează diferit în funcție de cantitatea de ATP , care este produsul final „util” al glicolizei. La concentrații scăzute, ATP se leagă de locul " coenzimei " enzimei, eliminând în mod eficient toată enzima în forma sa eliberată. La concentrații mari, ATP se leagă de situsul „inhibitor” al enzimei, trăgând efectiv întreaga enzimă în forma sa tensionată. Totuși, ATP este produsul respirației celulare, fenomen care urmează glicolizei și ciclului Krebs . Efectul de feedback negativ al ATP este deci: inhibarea căii atunci când acesta este în concentrație suficientă, prevenind astfel degradarea inutilă a glucozei. Un alt exemplu interesant și istoric este cel al aspartatului transcarbamilazei, o enzimă cheie în calea biosintetică a pirimidinei , în care ATP este un activator și CTP ( citosina trifosfat) și UTP ( uracil trifosfat) sunt inhibitori.

Extinderea conceptului la canalele ionice

Prin extensie, noțiunea de alosterie se aplică în cazul canalelor ionice, deși nu există o reacție chimică catalizată, ci mai degrabă un transfer de materie ( ion ) printr-o membrană . În acest caz, atașarea unei molecule efectoare pozitive va promova deschiderea canalului, indiferent de modul de deschidere a canalului și, dimpotrivă, pentru un efector negativ, procesul de deschidere va fi dezavantajat. Vorbim despre un agonist al receptorilor alosterici și respectiv antagonist .

Consecința plierii proteinelor

Până la descoperirea alosteriei, mecanismele de pliere a proteinelor se bazau pe un model pur termodinamic. Modelul alosteric face posibilă introducerea unei componente cinetice în studiul acestor pliuri, care va fi demonstrată în Franța prin lucrarea paralelă a lui Jeannine Yon și Michel Goldberg .

Note și referințe

(în) Jacques Monod, Jeffries Wyman și Changeux, „ Despre natura tranzițiilor alosterice: un model plauzibil ” , Journal of Molecular Biology ,Mai 1965, Pagini 88-118 ( DOI https://doi.org/10.1016/S0022-2836(65)80285-6 , citiți online )
Această limitare nu există în modelul lui Daniel Koshland , cunoscut sub numele de model secvențial.
Jérôme Segal, " Primii" replieurs "francezi: Michel Goldberg la Institutul Pasteur și Jeannine Yon la Orsay ", La revue pour l'histoire du CNRS , n os 7/2002 ,5 septembrie 2007( DOI https://doi.org/10.4000/histoire-cnrs.540 , citiți online )