Tip | Grup sau clasă de proteine ( d ) |
---|
Un anticorp neutralizant ( NAb ) este un anticorp care apără o celulă împotriva unui agent patogen sau a unei particule infecțioase prin neutralizarea efectelor sale biologice. Prin neutralizare, particula nu mai este infecțioasă sau patogenă.Anticorpii neutralizanți contribuie la răspunsul umoral al sistemului imunitar adaptativ împotriva virușilor , bacteriilor intracelulare și toxinelor microbiene. Legându-se în mod specific de structurile de suprafață ( antigen ) ale unei particule infecțioase, anticorpii neutralizanți împiedică particulele să intre în contact cu celulele gazdă pe care le-ar putea infecta și distruge. Imunitatea cauzată de anticorpii neutralizanți este cunoscută și sub numele de imunitate sterilizantă , deoarece înainte de orice infecție, sistemul imunitar elimină particula infecțioasă.
Pentru a pătrunde cu succes în celule, particulele virale și bacteriile intracelulare folosesc molecule care sunt pe suprafața lor , în scopul de a interacționa cu receptorii de pe suprafața celulei a celulei țintă. Acest lucru le permite să intre în celulă și să-și înceapă ciclul de replicare.Anticorpii neutralizanți pot restrânge capacitatea de infectare prin legarea la agentul patogen și blocarea moleculelor necesare pentru a intra în celule. Acest lucru poate fi cauzat de anticorpi care interferează static cu agenții patogeni sau de legarea toxinelor de receptorii din celulele gazdă. În timpul infecției virale, anticorpii neutralizanți se pot lega de glicoproteinele virusurilor învelite sau de proteinele capsidei ale virusurilor neînvelite . În plus, anticorpii neutralizanți împiedică particulele să sufere modificări structurale care sunt adesea necesare pentru intrarea cu succes a celulelor. De exemplu, anticorpii neutralizanți pot preveni modificările conformaționale ale proteinelor virale care mediază fuziunea membranei necesară pentru intrarea în celula gazdă. În unele cazuri, virusul nu poate provoca infecție chiar și după ce anticorpul s-a disociat. Complexul patogen-anticorp este preluat și degradat în cele din urmă de macrofage.
Anticorpii neutralizanți sunt, de asemenea, importanți pentru neutralizarea efectelor toxice cauzate de toxinele bacteriene. De exemplu, antitoxina difterică este un anticorp neutralizant care este capabil să neutralizeze efectele biologice ale toxinei difterice . Anticorpii neutralizanți nu sunt eficienți împotriva bacteriilor extracelulare, deoarece legarea anticorpilor nu împiedică reproducerea bacteriilor. În acest caz, sistemul imunitar folosește alte funcții ale anticorpilor, cum ar fi opsonizarea și activarea complementului , pentru a ucide bacteriile.
Anticorpii care se leagă de o particulă patogenă nu sunt neapărat neutralizanți. Anticorpii care nu neutralizează sau anticorpii care se leagă se leagă în mod specific de agentul infecțios, dar nu interferează cu capacitatea acestuia de a infecta. Acest lucru ar putea fi explicat prin faptul că acestea nu sunt legate de regiunea corectă. Anticorpii non-neutralizanți pot fi importanți în semnalarea celulelor imune că particula a fost vizată. După aceea, particula este procesată și, prin urmare, distrusă de celulele imune recrutate. Pe de altă parte, anticorpii neutralizanți pot neutraliza efectele biologice ale antigenului fără a fi nevoie de celule imune. În unele cazuri, unele anticorpi ne-neutralizanți sau cantități insuficiente de anticorpi neutralizanți care se leagă de particule virale pot fi folosiți de unele specii de virus pentru a facilita absorbția în celulele lor gazdă. Acest mecanism este cunoscut sub numele de îmbunătățire dependentă de anticorpi . A fost observat anterior pentru virusul dengue și Zika .
Este celulele B care produc si secreta anticorpi. În timpul producției de celule B în măduva osoasă , genele care codifică anticorpii suferă o recombinare genetică aleatorie ( recombinarea V (D) J ). Acest lucru are ca rezultat producerea de anticorpi de către fiecare celulă B matură. Acești anticorpi diferă prin secvența lor de aminoacizi în regiunea de legare a antigenului. Prin urmare, fiecare celulă B produce anticorpi care se leagă în mod specific de antigeni diferiți . Sistemul imunitar poate recunoaște o multitudine de agenți patogeni care pot avea diferite forme și dimensiuni, atunci când repertoriul anticorpilor este foarte divers. În timpul infecției, se produc numai anticorpi care sunt legați cu o afinitate ridicată de antigenul patogen. Acest proces este realizat prin selecția clonală a unei celule B: celulele B sunt colectate de la locul infecției prin detectarea interferonilor care sunt eliberați de celulele infectate ca parte a răspunsului imun înnăscut . Celulele au afișat celulele receptorului B B pe suprafața lor celulară, care sunt în realitate doar anticorpul ancorat din membrana celulară. Când receptorul de celule B se leagă de antigenul său înrudit cu afinitate mare, declanșează o cascadă de semnalizare intracelulară. Pe lângă legarea lor de un antigen, celulele B trebuie stimulate și de citokine . Acestea sunt produse de celulele T ajutătoare ca parte a răspunsului celular al sistemului imunitar împotriva agentului patogen. Odată ce o celulă B este complet activată, aceasta proliferează rapid și se diferențiază în celule plasmatice . Aceste celule plasmatice secretă apoi anticorpul specific antigenului în cantități mari. După ce a întâlnit antigenul pentru prima dată în timpul unei vaccinări sau în timpul unei infecții naturale, memoria imunologică permite o producție mai rapidă de anticorpi neutralizanți în timpul următoarei expuneri la virus.
Virușii folosesc diverse mecanisme pentru a scăpa de anticorpii neutralizanți. Genomuri suferi mutații a virusului la o rată ridicată. Mutațiile care permit virușilor să scape de un anticorp neutralizant vor fi selectate și, prin urmare, vor avea prioritate. În schimb, anticorpii evoluează simultan prin maturarea afinității în timpul unui răspuns imun, îmbunătățind astfel recunoașterea particulelor virale. Părțile conservate ale proteinelor virale care joacă un rol central în funcția virală sunt mai puțin susceptibile de a se schimba în timp și, prin urmare, sunt mai vulnerabile la legarea anticorpilor. Cu toate acestea, virușii au dezvoltat anumite mecanisme pentru a permite accesul steric al unui anticorp la aceste regiuni, ceea ce face dificilă legarea. Este mai dificil ca anticorpii să se lege de virusuri cu densitate scăzută a proteinelor structurale de suprafață. Unele glicoproteine virale sunt puternic glicozilate de glicanii N și O, creând un așa-numit scut glican, care poate reduce afinitatea de legare a anticorpilor și facilitează evadarea anticorpilor neutralizanți. HIV-1, care provoacă SIDA umană, utilizează ambele mecanisme.
Anticorpii neutralizanți sunt utilizați pentru imunizarea pasivă și pot fi utilizați pentru a trata pacienții chiar dacă nu au un sistem imunitar sănătos. La începutul secolului al XX-lea, pacienților infectați li s-a injectat antiser : este serul de sânge al unui pacient infectat anterior care a fost vindecat, conținând anticorpi policlonali împotriva agentului infecțios. S-a constatat că anticorpii ar putea fi utilizați ca tratament eficient împotriva infecțiilor virale și a toxinelor. Antiserul este o terapie foarte brută, deoarece anticorpii din plasmă nu sunt purificați sau standardizați și există posibilitatea ca plasma din sânge să fie respinsă de donator. Deoarece se bazează pe donarea de la pacienți vindecați, antiserul nu poate fi răspândit cu ușurință. Cu toate acestea, terapia serică este folosită și astăzi ca o primă linie de apărare în timpul unei epidemii, deoarece poate fi obținută într-un timp relativ scurt. S-a demonstrat că terapia serică a redus mortalitatea la pacienți în timpul pandemiei de gripă porcină în 2009 , dar și în timpul epidemiei de Ebola din Africa în Occident . De asemenea, este testat ca tratament potențial pentru COVID-19 . Terapia cu imunoglobulină, care utilizează un amestec de anticorpi de la oameni sănătoși, este administrată pacienților imunocompromiși sau imunocompromiși pentru a combate infecțiile.
Dacă este necesară o prelucrare mai specifică și mai robustă, se poate utiliza anticorp policlonal sau monoclonal purificat (mAb). Anticorpii policlonali sunt o colecție de anticorpi care vizează același agent patogen, dar care se leagă de epitopi diferiți . Anticorpii policlonali sunt obținuți de la donatori umani sau de la animale care au fost expuși la antigen. Antigenul care este administrat donatorilor de animale poate fi conceput pentru a produce, de preferință, anticorpi neutralizanți. Anticorpii policlonali au fost folosiți pentru a trata citomegalovirusul (CMV), virusul hepatitei B (VHB), virusul rabiei, virusul rujeolei și virusul sincițial respirator (RSV). Antitoxina difterică conține anticorpi policlonali care luptă împotriva toxinei difterice . Utilizarea tratamentului cu anticorpi care se leagă de epitopi multipli nu afectează eficacitatea acestuia, chiar dacă virusul muta și unul dintre epitopi își schimbă structura. Cu toate acestea, datorită naturii producției, tratamentul cu anticorpi policlonali suferă nu numai de variații de la lot la lot, ci și de titruri scăzute de anticorpi . În contrast, anticorpii monoclonali se leagă în mod specific de același epitop. Acestea pot fi produse folosind tehnologia Hybridoma , care permite producerea de mAbs în cantități mari. MAb-urile de combatere a infecțiilor nu mai funcționează atunci când virusul provoacă mutația epitopului vizat de mAbs sau când circulă mai multe tulpini. Exemple de medicamente care utilizează anticorpi monoclonali includ ZMapp împotriva Ebola și Palivizumab împotriva RSV. Multe medicamente monoclonale purificate care pot combate alte infecții se află în studii clinice.
Anticorpii neutralizanți contribuie, de asemenea, la imunizarea activă prin vaccinare . Luând în considerare siturile de legare și structura anticorpilor neutralizanți într-un răspuns imun natural, un vaccin poate fi conceput rațional astfel încât să stimuleze sistemul imunitar să producă anticorpi neutralizanți și nu anticorpi de legare. Introducerea formei slăbite a unui virus în timpul vaccinării permite celulelor B să producă anticorpi neutralizanți. Astfel, după o a doua expunere la virus, răspunsul anticorpilor neutralizanți este mai rapid datorită existenței celulelor B de memorie care produc anticorpi adaptați la virus. Un vaccin eficient induce producerea de anticorpi capabili să neutralizeze majoritatea variantelor unui virus, deși o mutație virală care are ca rezultat evadarea anticorpilor poate necesita actualizarea vaccinului ca răspuns. Unii viruși evoluează mai repede decât alții și acest lucru poate necesita vaccinuri actualizate ca răspuns. Vaccinul împotriva virusului de gripă este un exemplu bine cunoscut: ar trebui să fie actualizate anual , pentru a reflecta tulpinile circulante recente ale virusului.
Anticorpii neutralizanți pot juca, de asemenea, un rol în tratamentul sclerozei multiple . Deși acest tip de anticorp are capacitatea de a combate infecțiile retrovirale , în unele cazuri poate ataca produse farmaceutice administrate organismului care altfel ar trata scleroza multiplă . Medicamentele pe bază de proteine recombinante și, în special, cele derivate de la animale, sunt în general vizate de anticorpi neutralizanți. Rebif, Betaseron și Avonex sunt câteva exemple.
Testele de neutralizare pot fi efectuate și măsurate în mai multe moduri diferite, inclusiv prin utilizarea unor tehnici precum reducerea plăcii (care implică compararea numărului de plăci virale din godeurile de control cu numărul prezent în godeurile plăcilor. Culturi), microneutralizare (care se efectuează în plăci de microtitrare umplute cu ser în cantități mici) și teste colorimetrice (care depind de biomarkeri care indică inhibarea metabolică a virusului).
Majoritatea anticorpilor neutralizanți produși de sistemul imunitar sunt unici pentru o singură tulpină de virus. Acest lucru se explică prin maturarea afinității celulelor B. Anumiți agenți patogeni cu o rată mare de variabilitate genetică, cum ar fi de exemplu HIV, își modifică în mod constant structura suprafeței astfel încât anticorpii neutralizanți puternic specifici vechii tulpini, să nu se mai poată lega de o nouă tulpină de virus. Această strategie de evaziune imună împiedică sistemul imunitar să dezvolte o memorie imunologică împotriva agentului patogen. Pe de altă parte, anticorpii care neutralizează în general (bNAb) au capacitatea specială de a lega și neutraliza mai multe tulpini ale unei specii virale.
La pacienții cu HIV s-au găsit inițial anticorpi larg neutralizanți. Sunt, totuși, destul de rare. Într-adevăr, un studiu de screening in situ a arătat că, dintre toți pacienții, doar 1% dintre aceștia dezvoltă bNAbs de combatere a HIV. BNAbs pot neutraliza o mare varietate de tulpini virale prin legarea la regiunile conservate ale proteinelor de suprafață ale virusului care nu sunt capabile să mute deoarece sunt funcțional esențiale pentru replicarea virusului. Majoritatea locurilor de legare ale anticorpilor neutralizanți în mare măsură împotriva HIV se găsesc pe antigenul expus la suprafață al HIV, proteina din anvelopă (Env) (un trimer compus din subunități gp120 și gp41). Aceste site-uri includ site-ul de legare CD4 sau interfața gp41-gp120. În bazele de date cu privire la HIV , Los Alamos National Laboratory este o resursă cuprinzătoare care conține o multitudine de informații cu privire la secvențe de HIV, bNAbs etc.
În plus, s-au găsit bNAbs pentru alți viruși, inclusiv gripa, hepatita C , dengue și virusul West Nile .
Cercetări preliminare sunt efectuate pentru a identifica și testa bNAbs împotriva HIV-1. Anticorpii neutralizatori pe scară largă sunt utilizați în cercetare pentru a proiecta rațional vaccinuri care stimulează producția de bNAb, precum și imunitatea împotriva virușilor. Nu sunt cunoscuți antigeni cu capacitatea de a declanșa producția de bNAb la modele animale sau la oameni.