Agomelatină | |
Identificare | |
---|---|
Numele IUPAC | N - [2- (7-metoxinaftalen-1-il) etil] acetamidă |
N o CAS | |
N o ECHA | 100.157.896 |
Codul ATC | N06 |
PubChem | 82148 |
ZÂMBETE |
C1c (CCNC (C) = O) c2cc (ccc2cc1) OC , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C15H17NO2 / c1-11 (17) 16-9-8-13-5-3-4-12-6-7-14 (18-2) 10-15 (12) 13 / h3-7.10H, 8-9H2.1-2H3, (H, 16.17) InChIKey: YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N |
Proprietăți chimice | |
Formula brută |
C 15 H 17 N O 2 [izomeri] |
Masă molară | 243,301 ± 0,014 g / mol C 74,05%, H 7,04%, N 5,76%, O 13,15%, |
Ecotoxicologie | |
DL 50 | > 1 g · kg -1 (mouse, oral ) |
Date farmacocinetice | |
Biodisponibilitate | <5% |
Metabolism | hepatic (90% CYP1A2; 10% CYP2C9) |
Timp de înjumătățire de eliminare. | <2 ore |
Considerații terapeutice | |
Calea de administrare | oral |
Unități de SI și STP, cu excepția cazului în care se prevede altfel. | |
AGOMELATINA (comercializat sub numele de Valdoxan și Melitor Thymanax) este un antidepresiv melatoninergic.
Este utilizat în tratamentul stărilor depresive la adulți.
Agomelatina a fost dezvoltată de Laboratoires Servier în anii 1990 și 2000. Brevetul a fost depus în 1990.
Laboratoires Servier a depus o primă cerere AMM înMartie 2005. ÎnNoiembrie 2006, Comitetul european pentru medicamente de uz uman consideră că eficacitatea nu a fost suficient demonstrată prin studii clinice; pe de altă parte, el nu are rezerve cu privire la potențialele efecte secundare pe care le consideră gestionabile. Înseptembrie 2007, Servier depune un nou dosar, la care au fost incluse noi studii. Produsul își obține MA înFebruarie 2009, și este comercializat treptat în țările Uniunii Europene și în restul lumii.
În Martie 2006, Novartis dobândește drepturile de dezvoltare și comercializare a produsului în Statele Unite, dar abandonează dezvoltarea pentru această piață înoctombrie 2011.
Din 2009, agomelatina a făcut obiectul unui plan european de gestionare a riscurilor și a unei monitorizări consolidate de către agențiile de droguri.
26 septembrie 2014, în urma unei reevaluări de rutină, Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) a confirmat raportul beneficiu-risc pozitiv al medicamentului, consolidând în același timp măsurile de monitorizare hepatică.
Agomelatina acționează ca un agonist al receptorilor melatoninergici 1 și 2 și ca antagonist al receptorilor serotoninei 2C. Nu are efect asupra recaptării monoaminei și nu are afinitate pentru receptorii alfa și beta adrenergici, histaminergici, colinergici, dopaminergici și benzodiazepinici.
Agomelatina resincronizează ritmurile circadiene (ceasul biologic legat de zi și noapte) prin acțiunea sa asupra receptorilor de melatonină și a receptorilor 5HT2c. Crește nivelurile de norepinefrină și dopamină în cortexul frontal, fără a afecta nivelurile de serotonină . S-a dovedit că produsul este eficient în diferite modele de depresie.
Programul de dezvoltare clinică a inclus 7.900 de pacienți. Dintre cele 10 studii efectuate comparativ cu un placebo, la pacienții care suferă de episoade depresive majore, șase au demonstrat o evoluție pozitivă a depresiei, determinată de scorul HAM-D17 (o scară utilizată pentru a evalua starea depresivă pe 17 parametri). La pacienții cu un stadiu depresiv mai sever (HAM-D inițial mai mare sau egal cu 25), eficacitatea agomelatinei a fost demonstrată în toate studiile comparativ cu placebo.
Eficacitatea agomelatinei a fost, de asemenea, investigată în legătură cu tratamentele existente: 6 studii din cele 7 efectuate au arătat eficacitatea semnificativă a agomelatinei. Dintre acestea, 2 studii au fost studii de superioritate și 4 au fost studii de non-inferioritate comparativ cu sertralina, escitalopramul, fluoxetina, venlafaxina și duloxetina. Agomelatina pare, de asemenea, eficientă în prevenirea recidivelor: acestea au fost mai puțin numeroase (22%) la pacienții tratați decât la cei cărora li s-a administrat placebo (47%) pe parcursul a șase luni de urmărire. Această moleculă acționează asupra somnului prin scurtarea timpului necesar adormirii, prin prelungirea perioadei de somn profund. Aceste observații sunt corelate cu revenirea pacienților care confirmă o îmbunătățire a somnului din prima săptămână de tratament.
Agomelatina are mai puține efecte asupra sexualității decât inhibitorii recaptării serotoninei și nu provoacă fenomen de sevraj (nu există fenomen de sevraj și posibilitatea de a se opri oricând) și nici de a lua greutate.
Agomelatina este utilizată în tratamentul stărilor depresive ( depresie ) la adulți.
O doză de transaminaze este necesară înainte de inițierea tratamentului și în timpul tratamentului.
Nu a fost testat pe copii și adolescenți, motiv pentru care nu le poate fi prescris. La fel, nu a fost testat suficient la vârstnici, iar medicii sunt îndemnați să fie precauți în ceea ce privește prescrierea acestuia la pacienții cu vârsta peste 65 de ani.
Este necesară monitorizarea hepatică regulată pentru a detecta cât mai curând posibil orice creștere a enzimelor ALAT și ASAT , care ar putea degenera în hepatită. 12 octombrie 2012, Laboratoarele Servier trimit, de asemenea, medicilor și farmaciștilor o scrisoare informativă prin care să le reamintească importanța acestei monitorizări hepatice. În consultare cu Agenția Europeană pentru Medicamente , procedurile de monitorizare a pacienților tratați cu Valdoxan au fost modificate: medicul trebuie acum să solicite teste de sânge pentru a verifica dacă ficatul funcționează corect la început, apoi periodic în timpul tratamentului. Pe baza acestei evaluări, el va decide dacă tratamentul cu Valdoxan trebuie oprit sau nu. Aceste informații au fost apoi diseminate pe site - ul ANSM de la18 octombrie 2012.
De la ultima reevaluare a medicamentului de către autoritățile europene, CHMP a solicitat consolidarea procedurilor de prescripție a acestui medicament:
Cele mai frecvente efecte (1-10% dintre pacienți)
Efecte mai puțin frecvente (mai puțin de 1% dintre pacienți)
Efecte rare
Acest medicament nu trebuie utilizat:
În primele săptămâni de tratament, activarea receptorilor melatoninergici poate duce la tulburări ( somnolență , insomnie , oboseală ) care dispar treptat.
Opiniile despre Valdoxan diferă în cadrul comunității medicale, consensul fiind că este un produs care trebuie rezervat anumitor pacienți, în a doua intenție sau pentru pacienții care suferă de tulburări de somn.
Principala critică formulată, inclusiv de către autorități, este că Servier nu a publicat toate studiile clinice. În 2013, pentru revista Prescrire, beneficiile nu au fost demonstrate și „echilibrul risc-beneficiu al agomelatinei este în mod clar nefavorabil”.
Cu toate acestea, o analiză publicată în Martie 2014, luând în considerare aceste studii nepublicate, confirmă eficacitatea agomelatinei.
În timpul ultimei reevaluări a acestui medicament, 26 septembrie 2014, autoritățile europene din domeniul sănătății au reafirmat raportul beneficiu / risc pozitiv al agomelatinei.
În februarie 2015, revista Prescrire a inclus agomelatina în lista sa de 71 de medicamente care trebuie aruncate, o opinie pe care o confirmă în2020, citând o eficacitate nu mai mare decât placebo și „riscuri de hepatită și pancreatită, sinucideri și atacuri, leziuni grave ale pielii (inclusiv sindroame Stevens-Johnson)” .