Virusul leucemiei murine

Virusul leucemiei murine ( MuLV , Murine Leukemia Virus ) este un retrovirus care aparțin de tip C de mamifer ( Morfologia prezentând nucleoid clar într - o poziție centrală care se maturizează prin înmugurire la suprafața celulei ).

Clasa Retroviridae
Familia Gammaretrovirus
Virus ARN " diploid " monocatenar cu o secvență unică de 1 până la 3 x masă moleculară $10 ^ {6}$
Particulă învelită de la 80 la 100 nm conținând o nucleocapsidă icosaedrică
Are o ADN polimerază dependentă de ARN
ADN-ul Proviral este nuclear

Virusul leucemiei murine, precum și retrovirusurile umane sau aviare au o rată mare de variabilitate genetică. Originea acestei variabilități se datorează capacității lor replicative puternice asociate cu erori în încorporarea transcriptazei inverse și cu recombinații.

Patogenitate

Până în prezent, au fost izolați mai mulți viruși care induc leucemia murină . Tipurile de leucemie variază. De exemplu, la șoarecii din unele linii, virusul Graffi provoacă în principal forme mieloide de leucemie, în timp ce la alții leucemia limfatică apare într-un procent ridicat de cazuri. În unele experimente, virusul lui Gross cauzează aproape toate tipurile de boli leucemice: limfatică, cu celule stem, leucemie mieloidă și monocitară, eritroblastoză, cloroleucemie, limfosarcom și sarcom cu celule reticulare. Majoritatea virusurilor leucemice s-au dovedit a fi patogene la șobolani și virusul Moloney, de asemenea, la hamsteri.

Animalele nou-născute sunt mai susceptibile la acțiunea virușilor cu potențial leucemic, dar boala poate fi produsă și la animalele tinere și adulte. Factorii genetici joacă un rol important în sensibilitatea șoarecilor la virus, natura bolii cauzate și transmiterea virusului. Timectomia reduce rata de atac leucemiei limfatice , dar nu de forme mieloide. Timectomia nu are niciun efect asupra multiplicării virusurilor în alte organe.

La animalele infectate, cantități mari de virusuri infecțioase și particule virale se găsesc în sânge și în țesutul tumoral. De asemenea, s-a raportat că multiplicarea intensivă a anumitor virusuri cu potențial leucemic are loc în țesutul nervos după inocularea intracerebrală. Se știe că unele virusuri ale leucemiei murine pot fi transmise prin lapte , trec prin placentă și pot fi transmise prin ou.

Terapia genetică

Majoritatea vectorilor construiți până acum sunt derivați din genomul virusului leucemiei murine Moloney (Mo-MuLV).

Beneficii

Ca toate virusurile, MLV-urile recombinate sunt capabile să infecteze simultan un număr mare de celule. Acest lucru este deosebit de important în cazul măduvei osoase , unde celulele stem hematopoietice (HSC) sunt foarte rare (aproximativ 1 din 10.000 de celule). Important, vectorii MLV au capacitatea de a se integra foarte eficient în genomul celulei infectate. Prin urmare, gena transferată va persista stabil în genomul CSH infectat și în celulele diferențiate care derivă din aceasta. În plus, vectorul se integrează fără a provoca rearanjări semnificative ale genomului format într-o structură bine definită, previzibilă, respectând structura genei transferate.

Dezavantaje

În primul rând, dimensiunea genei care poate fi transportată de un vector MLV este limitată la aproximativ 8 kb. Pentru genele care sunt prea mari, suntem, prin urmare, obligați să le transferăm ADNc și trebuie să construim apoi un minigen funcțional.

În prezent, vectorii retrovirali pot fi, prin urmare, utilizați numai pentru celule care, pe de o parte, exprimă receptorul MLV la niveluri ridicate și, pe de altă parte, se divid activ la expunerea la virus. Acesta este cazul majorității celulelor umane atunci când sunt cultivate in vitro . Dar există excepții. De exemplu, celulele sistemului sanguin exprimă receptorul puțin și, prin urmare, pătrunderea retrovirusului este dificilă.

In vivo , utilizarea unui vector de tip retroviral se confruntă cu două dificultăți. În acest tip de abordare, vectorul este administrat prin sânge și trebuie să ajungă doar la celulele țintă. Cu toate acestea, celulele care acoperă pereții vaselor de sânge - celulele endoteliale - exprimă în mod natural receptorul MLV. Prin urmare, particula virală modificată poate infecta în mod inutil majoritatea celulelor întâlnite în timpul călătoriei sale.

Această problemă a lipsei de specificitate este accentuată de faptul că vectorii retrovirali nu pot fi produși la concentrații mari: particulele virale introduse în fluxul sanguin se atașează peste tot și se găsesc în cantitate insuficientă pentru a transduce în mod eficient celulele țintă.

Al doilea obstacol cu care se confruntă cercetătorii provine din incapacitatea retrovirusurilor asemănătoare MLV de a transduce celulele care nu se divid. Deși uneori această proprietate se dovedește a fi foarte utilă - de exemplu pentru a exprima o genă toxică în celulele canceroase în proliferare - majoritatea celulelor considerate potențiale ținte pentru terapia genică nu proliferează activ in vivo . Deoarece marea majoritate a HSC-urilor se află în G0, adică într-o stare de repaus, ele trebuie deci ciclate, fără a le determina însă să-și piardă proprietățile celulelor stem (auto-reînnoire, totipotențialitate).

Proteina NCp10

Retrovirusul de leucemie murină (MuLV) este un virus globular cu un nucleu central. Acesta din urmă constă din ARN genomic, starea dimerică acoperită în întregime cu proteine nucleocapsidă (NCp10). În plus față de funcțiile sale structurale din cadrul virusului, NCp10 are și alte funcții implicate în etapele timpurii și târzii ale ciclului replicativ (transcriere inversă, integrare și asamblare a virionilor). În ceea ce privește etapele timpurii, sa demonstrat că stimulează sinteza ADN - ului proviral, probabil prin aducerea în joc activitatea hybridase nucleic acid și că mărește processivity transcriptazei inverse (RT).

Note și referințe

Viruși transmisibili de la mamă la copil , François Denis, John Libbey Eurotext, 1999, 461 de pagini
Microbiologie medicală , Ernest Jawetz, Joseph L. Melnick, Edward A. Adelberg, Publisher Presses Université Laval, 1973, ( ISBN 0774664479 și 9780774664479 ) , 629 pagini
Terapie genică: ADN medicamentos , Axel Kahn, editor John Libbey Eurotext, 1993, ( ISBN 2742000216 ) , 9782742000210, 172 de pagini
Virușii s-au îmbinat pentru a transfera gene , La Recherche, nr. 315, decembrie 1998, dosar, 3901 cuvinte
Sinteza ADN-ului proviral al virusului leucemiei murine tulpina Moloney , Rascle Jean-Baptiste, Darlix Jean-Luc, RefDoc.fr, 1999, 120 de pagini