Un telomerilor este extrem de repetitiv și , prin urmare , a priori , care nu codifică , regiune a ADN - ului , la sfârșitul unui cromozom . Ori de câte ori este reprodus un cromozom al tijei unui eucariot , în timpul replicării, care precede mitoza (diviziunea celulară), complexul enzimatic al ADN polimerazei se dovedește incapabil să copieze ultimele nucleotide : absența telomerilor ar însemna pierderea rapidă a informațiilor genetice necesare pentru celular funcționare. Lucrări recente sugerează, totuși, că ADN-ul repetitiv al telomerilor ar putea fi transcris în ARN-uri repetitive care pot juca un rol în stabilizarea telomerilor. Telomerul provine din grecescul telos , sfârșitul și meros , parte, deci partea de la sfârșitul ADN-ului.
Telomerii se scurtează odată cu vârsta, inflamația și stresul . Studiile au arătat că telomerii scurți sunt asociați cu un risc mai mare de boli legate de vârstă.
În 1971, biologul rus Alekseï Olovnikov a ipotezat pentru prima dată că durata maximă de viață a celulelor în cultură ( limita Hayflick ) este corelată cu pierderea progresivă a secvențelor telomerice. Într-adevăr, în timpul fiecărei diviziuni celulare, telomerii se erodează până când ating o dimensiune critică care declanșează apoi o intrare în senescența celulei. Telomerii acționează ca un ceas biologic care guvernează durata de viață a celulelor. Această teorie este cunoscută sub numele de Teoria Telomerică a Îmbătrânirii. De asemenea, prezice existența unei enzime capabile să inverseze procesul prin sintetizarea unor noi secvențe de ADN telomerice: aceasta este telomeraza . Identificarea telomerazei a fost efectuată în 1985 de Elizabeth Blackburn și Carol Greider . Această lucrare a primit Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină în 2009 .
În majoritatea procariotelor , cromozomii sunt circulari ( plasmide ) și, prin urmare, nu au un capăt susceptibil de a fi modificat prin replicare incompletă. O mică proporție de cromozomi bacterieni (cum ar fi cei de la Streptomyces și Borelia ), au formă de tijă și au telomeri a căror structură și funcție diferă semnificativ de cei ai cromozomilor eucarioti. În perioada interfazică a ciclului celular , telomerii pot fi localizați în zonele cele mai îndepărtate de centrul nucleului.
Telomerii conțin secvențe repetate de ADN, care oferă protecție pentru terminațiile cromozomiale. Acestea împiedică desfacerea cromozomului și sfârșitul acestuia fiind văzut ca o ruptură în catena dublă a ADN-ului, care ar putea duce la suduri cromozomiale prin fuziunea telomerilor lor respectivi. În plus, replicarea ADN (prin ADN polimerază ) nu este perfectă la capetele sale: segmentul replicat este în general mai scurt decât originalul. Prezența telomerilor, fără informații genetice, ar preveni astfel pierderea datelor. Aceste secvențe sunt repetate de câteva sute de ori pe fiecare cromozom uman. Telomerele sunt acoperite cu proteine, „adăpostine” .
Telomerazei , enzime transcriptazei inverse de specialitate, asigură sinteza și creșterea telomerii la oameni și în cele mai multe alte organizații. Aceste enzime sunt foarte active în special pentru celulele care se împart de multe ori (exemplu: celulele stem ).
Celulele somatice ale mamiferelor (și altele) fără telomerază pierd treptat secvențe telomerice ca urmare a replicărilor incomplete. Pe măsură ce telomerii de mamifere se scurtează, celulele ajung în cele din urmă la limita lor replicativă și progresează în senescență sau în vârstă. Senescența implică căi p53 și pRb și duce la oprirea proliferării celulare. Senescența poate juca un rol important în suprimarea apariției cancerului, deși moștenirea telomerilor mai scurți probabil nu protejează împotriva cancerului. Cu telomerii mult scurtați, proliferarea celulară este posibilă prin inactivarea căilor p53 și pRb. Celulele care intră în proliferare după inactivarea căilor p53 și pRb suferă o „criză”. Această criză se caracterizează prin rearanjări cromozomiale grosiere și instabilitate a genomului. Aproape toate celulele nu supraviețuiesc.
Astfel, în multe tipuri de celule umane, replicarea ADN-ului și expresia genei TERT, care codifică transcriptaza inversă a telomerazei, sunt reprimate, prin urmare, telomerii acestor celule se scurtează treptat cu fiecare diviziune: se spune că sunt ceasuri biologice . Dimpotrivă, în țesuturile cu multiplicare intensă a celulelor, cum ar fi celulele stem sau celulele albe din sânge, gena TERT este exprimată și lungimea telomerilor rămâne constantă.
La om, secvența repetată a telomerilor este TTAGGG, pe o lungime de 3 până la 20 kilobaze . Un număr suplimentar de 100 până la 300 kilobaze de repetare conectează telomerul la restul cromozomului. Aceste repetări variază de la specie la specie, dar conțin multe baze de guanină - citozină .
Telomeraza este o enzimă naturală care favorizează prelungirea telomerilor. Este activă în celulele stem , celulele germinale , foliculii de păr , în 90% din celulele canceroase, dar expresia sa este scăzută sau absentă în celulele somatice (celule care nu aparțin liniei germinale, adică marea majoritate a celulelor din multicelulare organisme). Telomeraza funcționează prin adăugarea de baze la capetele telomerilor. Celulele cu activitate telomerazică suficientă sunt considerate nemuritoare prin faptul că se pot diviza dincolo de limita Hayflick fără a intra în senescență sau apoptoză . Din acest motiv, telomeraza este considerată o țintă potențială pentru medicamentele împotriva cancerului.
Studiile folosind șoareci knockout au arătat că telomerii pot limita atât creșterea tumorii în cancer, cât și promovarea tumorigenezei, în funcție de tipul celular și de fundalul genomic.
Telomeraza este un „complex ribonucleoproteic” alcătuit dintr-o componentă proteică și o secvență de primer ARN care protejează capetele finale ale cromozomilor împotriva acțiunii enzimelor care altfel le-ar degrada. Telomerele și telomeraza sunt necesare pentru replicarea ADN-ului.
În unele celule, lungimea telomerilor rămâne constantă fără ca telomeraza să fie exprimată, în acest caz procesul de menținere a telomerilor implică acțiunea unei mașini celulare numite „ALT” pentru „ Alungirea alternativă a telomerilor ”. Acest sistem utilizează recombinarea omoloagă pentru aceasta .
În majoritatea eucariotelor multicelulare, telomerazele sunt active numai în celulele germinale . Scurtarea progresivă a telomerilor celulelor somatice este o posibilă cauză a senescenței și ar favoriza dezvoltarea cancerului .
Când telomerul devine prea scurt, acesta nu-și mai joacă rolul de protecție: partea înfășurată se desfășoară. Celula va interpreta acest lucru ca o corupție a ADN-ului său, va intra în senescență și va opri creșterea. Astfel de telomeri prea scurtați pot provoca, de asemenea, o fuziune a doi cromozomi. Deoarece astfel de modificări nu pot fi reparate în celulele somatice obișnuite, ele pot provoca apoptoză .
Mai multe boli ale îmbătrânirii (inclusiv progeria , caracterizată prin îmbătrânire foarte timpurie) sunt cauzate de scurtarea telomerică excesivă. Organele se deteriorează cu atât mai mult cu cât celulele lor constitutive mor sau intră în senescență.
O scurtare mai mare a telomerilor ar fi un marker al riscului de boli cardiovasculare la bărbații de vârstă mijlocie. Un studiu pe 143 de subiecți cu vârsta peste 60 de ani a arătat un risc de 3,38 ori mai mare de deces din cauza bolilor cardiovasculare și de 8,54 ori mai mare de infecție, atunci când telomerii sunt mai scurți.
Activarea telomerazei (sau reactivarea) ar putea fi mecanismul de acțiune al anumitor compuși activi psihofarmaceutic
Un studiu danez de aproape 65.000 de oameni au urmat timp de 7 ani au aratat ca telomerilor de reducere a dimensiunii a fost asociat cu toate următorii factori: vârsta, sexul masculin, indicele de masa corporala , a tensiunii arteriale sistolice , fumat și fumatul . Alcool , timpul de inactivitate fizică, colesterol , factori de mediu, stres, anumite boli (de exemplu, cancer) ...
Sex: dimensiunea telomerilor scade mai repede la bărbați decât la femeiRatele de scurtare a telomerilor sunt diferite între bărbați și femei. Într-adevăr, un studiu a arătat că la un grup de bărbați și femei în vârstă de 48 de ani, a existat o diferență semnificativă în lungimea telomerilor de aproximativ 320 bp (echivalentul a aproximativ 8-10 ani de diferență!). Scurtarea telomerilor este mai rapidă la bărbați decât la femei. Deoarece lungimea telomerilor este asociată cu vârsta biologică și îmbătrânirea, această diferență în viteza de scurtare este factorul care explică faptul că speranța de viață este, în medie, mai lungă la femei decât la bărbați: femeile îmbătrânesc puțin mai mult decât bărbații și, prin urmare, trăiesc între 5 și 8 ani. ani mai mari în medie decât bărbații).
Telomerii sunt esențiali pentru menținerea integrității genomice. Studiile arată că disfuncția sau scurtarea telomerilor este obținută în mod obișnuit în timpul procesului de dezvoltare a tumorii canceroase
Cancerul
Telomerii scurți pot duce la instabilitate genomică, pierderea cromozomilor și la formarea translocațiilor nereciproce . S-a observat că telomerii celulelor tumorale și leziunile precursoare ale tumorii sunt semnificativ mai scurte decât telomerii țesuturilor normale înconjurătoare. O dimensiune redusă a telomerilor este asociată cu o mortalitate mai mare, în special în cazul cancerului.
Studiile observaționale au relevat telomeri scurtați în multe tipuri de cancer, inclusiv tipuri de cancer care afectează pancreasul, oasele, prostata, vezica urinară, plămânii, rinichii și capul și gâtul. În plus, persoanele cu multe tipuri de cancer s-au dovedit a avea telomeri leucocitari mai scurți decât martorii sănătoși. Metaanalize recente sugerează un risc de cancer de 1,4 până la 3,0 ori mai mare la pacienții cu telomerii cei mai scurți decât la pacienții cu telomerii cei mai lungi. Cu toate acestea, riscul crescut variază în funcție de vârstă, sex, tipul tumorii și diferențele de stil de viață (factori de mediu).
Anumiți factori de stil de viață asociați cu un risc crescut de a dezvolta cancer au fost, de asemenea, legați de telomerii scurtați. Acești factori includ stresul, fumatul, inactivitatea fizică și o dietă bogată în zaharuri rafinate. Dieta și activitatea fizică influențează inflamația și stresul oxidativ. Se crede că acești factori influențează conservarea telomerilor. Stresul psihologic este, de asemenea, legat de îmbătrânirea celulară accelerată, inclusiv o scădere a activității telomerazei și a telomerilor scurți. S-a sugerat că o combinație de modificări ale stilului de viață, inclusiv o dietă sănătoasă, exerciții fizice și stres redus au potențialul de a crește lungimea telomerilor, de a inversa îmbătrânirea celulară și de a reduce riscul de boli asociate îmbătrânirii. Într-un studiu clinic recent efectuat cu pacienți cu cancer de prostată în stadiu incipient, modificările complete ale stilului de viață au dus la o creștere pe termen scurt a activității telomerazei și la o schimbare pe termen lung a lungimii telomerilor. Modificările stilului de viață au potențialul de a regla în mod natural întreținerea telomerilor fără a promova tumorogeneza.
Celulele canceroase dezvoltă adesea un mecanism pentru a-și menține ADN-ul telomeric pentru a continua divizarea la nesfârșit (imortalizarea). Acest mecanism de alungire sau menținere a telomerilor este unul dintre pașii cheie în imortalizarea celulară și poate fi utilizat ca marker în timpul diagnosticului. Telomeraza este un complex enzimatic responsabil de alungirea telomerilor prin adăugarea de secvențe repetate de telomeri la capetele cromozomilor. Telomeraza este activată în aproximativ 80% din tumori. Cele mai multe tipuri de cancer produc telomerază, dar adesea într-un stadiu târziu, carcinogeneza începând cu eroziunea severă a telomerilor. Cu toate acestea, o fracțiune semnificativă a celulelor canceroase utilizează alungirea telomerilor alternativi (ALT), o cale neconservatoare de alungire a telomerilor care implică transferul de repetări ale telomerilor tandem între cromatidele surori.
Cancer mamarÎntr-un sân feminin sănătos, anumite celule numite progenitori luminali care acoperă canalele de lapte au un potențial ridicat de proliferare și diferențiere și majoritatea au telomeri critic scurți, cu focare de deteriorare a ADN-ului. Se consideră că aceste celule sunt posibile loci celulare de unde ar putea provoca cancerele de sân care implică dereglarea telomerilor. În plus, activitatea telomerazei este neobișnuit de mare în aceste celule atunci când este izolată de femeile tinere, dar această activitate scade odată cu vârsta.
Aceste mutații se găsesc în unele boli. Acesta este cazul disceratozei congenitale care asociază o anemie centrală (prin absența formării globulelor roșii în măduvă), anomalii ale membranelor mucoase ale gurii, unghiilor și pielii.
O mutație se găsește și la puțin sub 10% din fibroza pulmonară idiopatică .
Deoarece unii cred că telomerii mai scurți sunt o cauză a îmbătrânirii , acest lucru ridică întrebarea de ce telomerii mai lungi nu au fost selectați pentru a profita de aceste efecte protectoare. O posibilă explicație sugerează că moștenirea telomerilor mai lungi ar determina creșterea ratelor de cancer. În plus, o analiză a literaturii științifice evidențiază faptul că mortalitatea prin cancer este cea mai mare după perioada de reproducere și, prin urmare, este doar slab supusă selecției naturale. O altă explicație pentru neselectarea telomerilor mai lungi este că efectele proliferării celulare datorate telomerilor mai lungi ar duce la creșterea cheltuielilor de energie. În mediile cu limitare a energiei, telomerii mai scurți ar putea fi un mecanism de economisire a energiei.