Lisencefalie

Descrierea acestei imagini, comentată și mai jos

Creierul lisencefalic uman. Date esentiale

Specialitate	Genetica medicală și neurologie

Clasificare și resurse externe

CISP - 2	N85
ICD - 10	Q04.3
OMIM	615191, 300067, 607432, 614019 și 300215 611603, 615191, 300067, 607432, 614019 și 300215
BoliDB	29492
Plasă	D054082
GeneReviews	și NBK5189

Avertisment medical

Lissencephaly este un set de boli care au în comun pierderea aspectului obișnuit al cortexului cerebral .

Cortexul cerebral este de obicei traversat de brazde dându-i un aspect de „câmp arat”. Unele dintre aceste caneluri au un aspect mai mare și se numesc fisuri . Procesul de formare a brazdelor și fisurilor se numește girare.

Lisenfalia este, prin urmare, o anomalie a girației: ori nu mai există canelură și vorbim de agirie, sau mai există câteva caneluri, vorbim de pahigrie.

În cazul lisencefaliei, nu mai vedem o canelură și creierul pare neted, ceea ce explică termenul de lisenfalie, encefalul desemnând creierul.

Pe lângă aspectul macroscopic al bolii, există și o dezorganizare microscopică a straturilor de neuroni din cortex.

Etiologie

Patru fenomene pot fi la originea unei anomalii de girație:

o anomalie genetică de la unul sau ambii părinți (mutația cromozomului X);
un defect genetic care apare brusc într-o genă importantă pentru o bună formare a creierului;
infecție, în special virală, în timpul sarcinii;
scăderea vascularizației cerebrale fetale.

Impact

Una din 100.000 de nașteri.

Diagnostic

Diagnosticul prenatal este posibil și depinde de tipul de lisenfalie. Pe de altă parte, diagnosticul precis al lisenfaliei este esențial pentru a sfătui părinții. Imagistica prin rezonanță magnetică este esențială pentru un diagnostic precis și părinților sfătuiască. Dacă părinții decid asupra unei întreruperi medicale a sarcinii , este esențial un examen anatomo-patologic al creierului pentru a stabili un diagnostic precis.

Consecința unei tulburări de girație

Anumite tipuri deosebit de severe de lisencefalie cauzează moartea copilului în câteva luni.
Tulburările de girație sunt însoțite de întârziere mintală, a cărei severitate depinde de tipul de lisenfalie și de amploarea acesteia. Uneori, doar o parte a creierului este afectată.
Convulsiile de epilepsie apar la un număr mare de copii. Tratamentul antiepileptic ajută la controlul acestor crize.
Tulburările de alimentație sunt prezente și care necesită intervenții chirurgicale sau proteze pentru a asigura o dietă normală.

Genetic

Există cinci gene cunoscute a căror disfuncție cauzează lisenfalie la om. Tipul de lisenfalie observat este semnificativ diferit în cele cinci cazuri pe care le vom discuta succesiv aici.

LIS1 și DCX

Cele mai frecvente cazuri de lisenfalie clasică sunt cauzate de mutații ale genei LIS1 sau ale genei DCX. Principala diferență între cele două tipuri de izencefalie este topografică: în timp ce mutațiile din LIS1 provoacă leziuni în principal în regiunile posterioare ale cortexului cerebral, mutațiile din DCX provoacă leziuni anterioare. Studii recente au arătat că aceste două proteine sunt capabile să interacționeze cu microtubuli și să intervină la nivelul proteinelor centrozomului (în special gama-tubulină și dinina). Proteina dublecortină face parte din familia MAP ( „ proteine asociate microtubulilor ” ), despre care se crede că are un rol în stabilizarea acestei structuri celulare, care este esențială pentru mecanismele de migrare. Știm și astăzi că proteinele LIS1 și DCX sunt capabile să interacționeze in vitro . Modul în care o anomalie în aceste proteine duce la fenotipul creierului observat nu este încă înțeles (revizuit în Gupta și colab. 2002 ).

RELN

Cazurile de lisenfalie cauzate de mutații ale genei RELN, care codifică linia de rețea , perturbă mai puțin organizarea spațială a straturilor corticale și vorbim mai mult despre pahigria decât agiria în ceea ce privește creierul acestor pacienți. În plus, au o implicare cerebeloasă majoră, care este caracteristică în comparație cu pacienții cu mutație în gena LIS1 sau DCX. Gena RELN a fost izolată la om după ce gena omologă la șoareci a fost caracterizată pe larg (D'Arcangelo și colab. , 1995). Gena reelinului murin este gena care este defectă la reelerul mutant. Animalele mutante au un fenotip care constă în posturi anormale și defecte de laminare corticală (în neocortex și cerebel). Reelin , proteina codificată de gena RELN este o proteină secretată mare exprimată în principal în regiunea de margine a neocortex precum și în cerebel. Această proteină este un ligand pentru receptorul de lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDLR) și receptorul apolipoproteinei E (ApoER2) (D'Arcangelo și colab., 1999). Studiile genetice au arătat că, dacă acești doi receptori sunt anormali, fenotipul rezultat este similar cu cel al mutantului Reeler. Studiile genetice au făcut, de asemenea, posibil să se demonstreze că un alt mutant murin, mutantul scrambler, se datorează unei mutații a genei Dab-1 și că această genă codifică o proteină citoplasmatică capabilă să recunoască în mod specific părțile intracitoplasmatice ale receptorilor ApoER2 și VLDLR . Datorită studiului mutanților spontani la animale, a fost identificat un mecanism original care leagă un ligand (RELN) de receptorii săi specifici (VLDLR și ApoER2). Acești doi receptori sunt acum cunoscuți că pot induce fosforilarea Dab-1 ca răspuns la legarea RELN sau la scindarea proteolitică mediată de RELN (despre care se crede că posedă și activitate de protează). Dacă Dab-1 este împiedicat artificial să fie fosforilat in vivo, se obțin animale care prezintă anomalii în poziționarea neuronilor. Studiile biochimice și genetice efectuate în acest caz arată clar interesul esențial al studiului tulburărilor naturale ale migrației neuronale pentru a evidenția căile de semnalizare care sunt utilizate în procesele normale de migrație.

ARX

Cea mai recentă genă lizenfalică identificată este ARX (Stromme și colab. , 2002). Mutațiile genei ARX provoacă în mod predominant lisenfalie frontală de un tip relativ diferit de cel observat în mutațiile din DCX, LIS1 sau RELN (în special în ceea ce privește grosimea cortexului). Mutațiile sunt cunoscute în această genă, care provoacă, de asemenea, în asociere cu lizenfalia, agenezia corpului calos și / sau ambiguitatea sexuală. Prin urmare, un spectru fenotipic foarte larg este asociat cu mutații în ARX, fără a fi în măsură să-l explice în prezent. ARX este o genă homeobox exprimată în principal în creierul adult și fetal, precum și în mușchiul scheletic. La șoareci, această genă este exprimată în cea mai mare parte în cortexul frontal, în acord cu fenotipul predominant frontal observat la om. Se crede că proteina ARX este un represor al transcripției, deși acest lucru rămâne de demonstrat. În timp ce genele LIS1 și RELN au o localizare autosomală (pe cromozomii 17p13 și respectiv 7q22), genele DCX și ARX sunt ambele localizate pe cromozomul X uman. Prin urmare, acest lucru înseamnă în aceste două ultime cazuri că modul de moștenire este direct influențat de sex. Femeile pot fi purtătoare sănătoase sau pot avea un fenotip atenuat în comparație cu bărbații care poartă aceleași mutații (fenotipul heterotopiei cu bandă subcorticală (sau SBH) pentru purtătorii unei mutații în gena DCX). Cunoașterea defectului molecular inițial în contextul unui tablou clinic al lisenfaliei are, prin urmare, un impact direct asupra tipului de sfaturi genetice care vor fi acordate familiilor în cauză.

TUBA3 / TUBA1A

Cea mai recentă genă de licențialitate identificată este gena alfa-1 tubulină numită TUBA3 sau TUBA1A (Keays și colab. , 2007). Această genă a fost izolată pe baza existenței unui model de șoarece care prezintă laminare anormală a hipocampului. Mutațiile din această genă sunt moștenite de un model autosomal dominant. În plus față de lisenfalie, pacienții prezintă anomalii ale corpului calos și ale trunchiului cerebral (Poirier și colab. , 2007).

Diferite tipuri de lisencefalie

Există mai multe tipuri de lisenfalie care sunt importante de deosebit datorită modului lor diferit de transmisie.

Lisenfalia clasică

Lisenfalie clasică sau lizențefalie legată de cromozomul 17 sau sindromul Miller-Dieker
Lisenfalia datorată dublei mutații a genei cortinei
Lisencefalie inexplicabilă

Lisenfalie cu microcefalie

Microlisencefalie

Lissencefalia scuamoasă

În acest tip de lisencefalie, care este rezultatul unei dezorganizări generale a formării cortexului, suprafața creierului este foarte neregulată, asemănătoare cu pavarea unei străzi, de unde și denumirea acestui tip de lisenfalie.

Note și referințe

(în) Renzo Guerrini și Carla Marini , „ Malformații genetice ale dezvoltării corticale ” , Exp Brain Res , vol. 173, n o 22006, p. 322-33. ( PMID 16724181 , DOI 10.1007 / s00221-006-0501-z ) .
(ro) Dobyns WB, Reiner O, R Carrozzo, Ledbetter DH, " lisencefalia. O malformație a creierului uman asociată cu ștergerea genei LIS1 situată la cromozomul 17p13 ” , JAMA , vol. 270, nr . 23,1993, p. 2838-42. ( PMID 7907669 , DOI 10.1001 / jama.1993.03510230076039 ) .
(ro) Pilz DT, Matsumoto N, Minnerath S, Mills P, Ross ME și colab. , " Mutațiile LIS1 și XLIS (DCX) cauzează cele mai multe lizenfalii clasice, dar diferite modele de malformație " , Hum Mol Genet , vol. 7, n o 13,1998, p. 2029-37. ( PMID 9817918 , DOI 10.1093 / hmg / 7.13.2029 , citiți online [html] ) .
(en) of the doors V, JM Pinard, P Billuart Vinet MC, Chelly J et al. , „ O nouă genă SNC necesară pentru migrația neuronală și implicată în heterotopia laminară subcorticală legată de X și sindromul lisencefaliei ” , Cell , vol. 92, nr . 1,1998, p. 51-61. ( PMID 9489699 , DOI 10.1016 / S0092-8674 (00) 80898-3 , citiți online [PDF] ) .
(în) Hong SE, Shugart YY, Huang DT, Shahwan SA, Walsh CA și colab. , „ Lisenfalia autozomală recesivă cu hipoplazie cerebeloasă este asociată cu mutații RELN umane ” , Nat Genet , vol. 26, n o 1,2000, p. 93-6. ( PMID 10973257 , DOI 10.1038 / 79246 ) .
(ro) Trommsdorff M, Gotthardt M, Hiesberger T, Shelton J, Stockinger W, Nimpf J, Hammer RE, Richardson JA, Herz J, „ Reeler / Disabled-like perturbation of neuronal migration in knockout mouse care lips the VLDL receptor and ApoE receptor 2 ” , Cell , vol. 97, nr . 6,1999, p. 689-701. ( PMID 10380922 , DOI 10.1016 / S0092-8674 (00) 80782-5 , citiți online [PDF] ) .
(în) Tissir F Goffinet AM, „ Reelin and brain development ” , Nat Rev Neurosci , vol. 4, n o 6,2003, p. 496-505. ( PMID 12778121 , DOI 10.1038 / nrn1113 ) .