Hepcidina (din engleză : hep atic bacteri cid al prote in ) este un hormon peptidic secretat de ficat care reglează metabolismul fierului în organism la nivelul absorbției intestinale și al depozitării sale hepatice. Acest hormon a fost implicat în dezvoltarea unei boli genetice a supraîncărcării cu fier, un tip special de hemocromatoză numită hemocromatoză juvenilă.
Descoperirea hepcidinei a precedat-o pe cea a recunoașterii rolului său hormonal. Peptida care va deveni ulterior cunoscută sub numele de hepcidină a fost raportată mai întâi ca o peptidă antimicrobiană sintetizată de ficat, similar cu defensinele β . Ulterior, alți cercetători au descoperit o producție crescută de hepcidină la șoareci supraîncărcați cu fier.
Rolul hormonal al hepcidinei a fost descoperit întâmplător, în timpul cercetărilor asupra genelor pentru metabolismul glucozei la șoareci, relevând apariția hemocromatozei la șoarecii cu gene inactivate (gena hepcidinei se află în apropierea genelor de reglare a glucozei).
Pentru a demonstra acest lucru, șoarecii genetici au fost proiectați pentru supraexprimarea hepcidinei (prin copii suplimentare ale genei hepcidinei). Ei mor după naștere, cu deficit sever de fier și se vindecă prin injectarea de fier, sugerând un rol vital în reglarea metabolismului fierului. Absența expresiei genei hepcidinei duce la hemocromatoză și supraexprimarea acesteia la anemie hipocromă hiposideremică .
Prima dovadă a rolului hepcidinei la om a fost făcută la doi pacienți americani cu glicogenoză cu anemie hipocromică hiposideremică și adenom hepatic. Anemia a fost refractară la tratamentul cu fier (suplimentarea cu fier). Studiul histologic al adenoamelor a arătat o producție excesivă de ARN mesager de hepcidină. La un pacient, îndepărtarea chirurgicală a tumorii a permis vindecarea anemiei și normalizarea fierului seric.
Mai multe echipe au demonstrat concomitent implicația hepcidinei în dezvoltarea unei boli genetice de supraîncărcare a fierului, hemocromatoza juvenilă.
Luate împreună, aceste descoperiri au sugerat că hepcidina reglează eliberarea fierului în organism, având o acțiune „hiposideremică” (downregulation).
Hepcidina este codificată de gena Hamp localizată pe cromozomul 19. Este o polipeptidă compusă din 25 de aminoacizi și care are patru punți disulfură intracatenare.
Nivelul fierului este reglat în mod constant de mecanisme complexe, al căror centru de control este hepatocitul, care are senzori sensibili la nivelul fierului: proteina hemocromatozei umane (HFE), receptorul transferinei 2 (fr ) (a cărui genă este TFR2), hemojuvelina 2 (în) (a cărui genă este HJV sau HFE2). Ca răspuns la excesul de fier în circulație, hepatocitul produce hepcidină, fier reglând în jos.
Excesul de hepcidină indusă de fier îl blochează în macrofage și celule intestinale, legându-se de feroportină și interiorizându-l în interiorul celulelor. Acest lucru are ca rezultat reținerea fierului în interiorul celulelor și o scădere a fierului care circulă în plasmă. În enterocite, fierul astfel fixat rămâne legat de feroportină și se găsește excretat în fecale , evitându-se astfel o creștere a sideremiei . În schimb, scăderea fierului în circulație duce la scăderea hepcidinei și eliberarea fierului celular. Hepcidina și feroportina joacă, prin urmare, un rol important în metabolismul fierului .
Acest mecanism reglează sideremia pentru a satisface nevoile hematopoiezei .
În general, producția de hepcidină hepato-celulară este reglementată de semnale din inflamație, starea fierului, hematopoieza și presiunea oxigenului (hipoxie / anemie). Aceste semnale pot fi contradictorii (de exemplu, starea excesivă a fierului și hipoxia / anemia), în aceste cazuri semnalele de hematopoieză și hipoxie / anemie predomină asupra celor cu starea fierului.
Hepcidina are funcții antifungice și anti-bacteriene, de unde și numele său . Cu toate acestea, această activitate antimicrobiană necesită, la om, concentrații mai mari decât cele care există în mod normal în circulație.
Expresia hepcidinei este crescută printr-un semnal inflamator interleukină 6 prin STAT3 , ceea ce explică parțial scăderea fierului asociată cu inflamația și infecția.
Proprietățile hepcidinei (scăderea fierului din sânge) ar putea reprezenta o adaptare la presiunea de selecție exercitată de microorganisme (utilizarea competitivă a fierului), prin limitarea disponibilității fierului circulant. În timpul unei infecții, fierul ar fi menținut cât mai mult posibil intracelular pentru a-l elimina din metabolismul microbian.
Hemocromatoza minorului poate fi cauzata de mutatii ale genei hepcidin, dar în majoritatea cazurilor, hemocromatoza juvenilă se datorează mutațiilor în gena care codifică proteina hemojuvelin , un regulator hormonal al hepcidin producției.
Inactivarea genei care codifică hepcidina duce la supraîncărcarea fierului. În schimb, supraexpresia duce la anemie (scăderea nivelului de hemoglobină și a numărului de globule roșii).
În multe situații de inflamație cronică (în special anumite boli autoimune), există anemie cu hiposideremie prin producția masivă de hepcidină, care implică o cascadă imună printr-un nivel ridicat de interleukină 6 (control pozitiv al feedback-ului IL-6 pe hepcidină).
În cazul anemiei cu hipersideremie, semnalul dominant este anemia, deci inhibarea producției de hepcidină cu absorbție crescută a fierului digestiv. Acest lucru explică supraîncărcarea cu fier a anumitor anemii, cum ar fi talasemia , eritoblastopenia sau anemia Fanconi .