Creasta neurală se referă, în embrionul de craniates , o populație de celule tranzitorii și multipotent generate din regiunea cea dorsala a tubului neural . Aceste celule migrează în embrion în timpul dezvoltării și dau naștere la o mare varietate de tipuri de celule la adulți. Creasta neuronală este sursa melanocitelor (cu excepția celulelor pigmentare din ochi), o mare parte din osul și cartilajul scheletului și gâtului facial, unele celule endocrine și dă naștere la toate. sistemul nervos periferic .
Apariția creastei neuronale la vertebrate a jucat probabil un rol cheie în evoluția lor, permițându-le în special să devină un prădător (mandibula derivă din creasta neuronală) și să crească dimensiunea creierului lor. Aceasta s-ar fi putut dezvolta, mai ușor decât la alte specii, în interiorul protecției formate din oasele craniului derivate din creasta neuronală.
Cresta neuronală începe să se formeze după gastrulare , la limita dintre placa neuronală și ectodermul adiacent. În timpul neurulației , marginile plăcii sau bombele neuronale converg în mijlocul liniei dorsale pentru a închide tubul neural. Celulele crestei neuronale, localizate apoi în acoperișul tubului, suferă o tranziție de stare de la celulele epiteliale la celulele mezenchimale și neuroepiteliul delaminat (o tranziție epitelial-mezenchimală ). Exfolierea este un proces de detașare și migrarea unei populații de celule prezente într - un epiteliu omogen anterior. Aceste celule migrează apoi la periferie și se diferențiază în diferite tipuri de celule în funcție de locația lor în embrion și de semnalele pe care le primesc.
În această dezvoltare se află o rețea de gene reglatoare, inclusiv semnale moleculare, factori de transcripție și gene efectoare. Această rețea de gene guvernează toate caracteristicile acestor celule, cum ar fi potențialul lor de diferențiere și capacitatea lor migratorie. Înțelegerea mecanismelor moleculare ale formării crestei neuronale este importantă pentru a înțelege mai bine patologiile legate de disfuncția lor la om. Genele implicate în delaminarea și migrarea crestelor neuronale sunt frecvent exprimate în tumori și conferă potențial invaziv celulelor tumorale. Prin urmare, analiza rolului acestor gene în embrion ne permite să înțelegem mai bine cum influențează comportamentul celulelor tumorale în timpul cancerului.
Celulele neuronale sunt inițial celule stem multipotente , dar potențialul lor de diferențiere este limitat pe măsură ce se dezvoltă. Ele constituie un model de alegere pentru studiul migrației și diferențierii celulare. În timpul migrației și diferențierii lor, ele dau naștere la tipuri de celule intermediare și tranzitorii, cum ar fi precursorii celulelor Schwann sau celulele capsulei de frontieră . Unele dintre aceste celule își pot păstra caracteristicile și se pot stabili ca celule stem la adulți.
Creasta neuronală a fost descrisă pentru prima dată în embrionul puilor de către Wilhelm His , în 1868, ca „corzi între” ( Zwischenstrang ), datorită originii sale situate între placa neurală și ectodermul neural. El a numit această structură „creasta ganglionară”, deoarece dă naștere ganglionilor spinali pe laturile laterale ale tubului neural. În prima jumătate a XX - lea secol, cea mai mare parte a cercetarii pe creasta neuronale au fost efectuate pe embrioni , amfibii și sunt cuprinse în monografia recunoscute Horstadius (1950).
Tehnicile de marcare a celulelor au fost de mare beneficiu pentru studiul creastei neuronale, deoarece permit urmărirea migrației țesuturilor prin embrionul în curs de dezvoltare. În anii șaizeci, Weston și Chibon au folosit etichetarea cu izotopi radioactivi ai nucleului cu timidină tritiată la găini și amfibieni. Cu toate acestea, cantitatea de radioactivitate prezentă în celulele monitorizate a scăzut la jumătate cu fiecare diviziune celulară, ceea ce a făcut această tehnică inutilizabilă pentru perioade lungi de timp. Tehnicile mai moderne de marcare a celulelor, precum rodamina-lizina dextran sau colorantul vital diI, fac posibilă etichetarea eficientă și tranzitorie a liniilor celulare provenite din creasta neuronală.
Sistemul de transplant de prepeliță-pui , dezvoltat de Nicole Le Douarin în 1969, a adus, de asemenea, contribuții semnificative la studiul migrației celulare a crestei neuronale. Această metodă făcând posibilă o monitorizare pe termen lung a celulelor, a permis elucidarea derivaților creastei neuronale. Acest sistem constă în implantarea de celule de prepeliță japoneze în pui și monitorizarea destinului lor în embrion. Celulele de prepeliță sunt ușor de identificat datorită formei particulare a nucleilor lor, după colorarea Feulgen-Rossenbeck sau datorită utilizării anticorpului QCPN care recunoaște antigenii în celulele de prepeliță, dar nu și în celulele de pui. Transplanturile de prepeliță-pui creează un embrion himeric (2 specii prezente în același individ) și presupun că celulele prepelițelor răspund la aceleași semnale ca celulele puiului. Această tehnică a permis unei mari generații de oameni de știință să studieze în detaliu ontogeneza crestelor neuronale.
Caracteristicile de migrație și multipotență ale celulelor crestelor neuronale sunt guvernate de o cascadă de evenimente moleculare. Aceste evenimente pot fi împărțite în patru tipuri de semnalizare și rețele genetice asociate.
Placa neuronală își dobândește identitatea prin detectarea moleculelor de semnalizare extracelulară (în special molecule din familiile Wnt, BMP și Fgf) care difuzează de epiderma adiacentă și diferențiază ectodermul non-neuronal de placa neuronală, fenomen numit inducție neuronală
Implicarea semnalizării Wnt în inducerea creastei neuronale a fost demonstrată la multe specii prin experimentele de câștig sau pierdere a funcției. În concordanță cu aceste rezultate, regiunea promotor a genei slug (o genă specifică creastei neuronale) conține un site pentru legarea la factorii de transcripție implicați de obicei în semnalizarea Wnt-dependentă.
BMP ( Proteine morfogenetice osoase ) sunt implicate în inducerea plăcii neuronale și în formarea creasta neuronale. Antagoniștii BMP generează un gradient al activității BMP în placa neuronală. Astfel, celulele care prezintă un nivel ridicat de BMP urmează o cale de diferențiere în epidermă, în timp ce celulele cu un nivel scăzut de BMP devin plăci neuronale. Celulele care primesc un nivel intermediar capătă identitatea celulei crestei neuronale.
FGF (pentru factorul de creștere a fibroblastelor ) par a fi sursa semnalelor inductive specifice din creasta neuronală.
Rolurile precise ale BMP, FGF și Wnt în dezvoltarea crestei neuronale sunt încă slab înțelese și fac obiectul unor cercetări intense.
Evenimentele de semnalizare care delimitează marginile plăcii neuronale induc expresia unui set de factori de transcripție, care vor stabili, în mod specific, identitatea celulelor prezente la această margine. Aceste molecule includ, printre altele, factorii Zic, Pax3 / 7, Dlx5, Msx1 / 2 și sunt relee ale influenței semnalelor Wnt, BMP și Fgf. Aceste gene sunt exprimate copleșitor în regiunea marginii plăcii neuronale și preced expresia markerilor de crestă neuronală.
Într-adevăr, dovezile experimentale situează acești factori de transcripție în amonte de gene specifice ale creastei neuronale. De exemplu, în Xenopus, Msx1 este necesar și suficient pentru exprimarea Slug, Snail și FoxD3. Mai mult, Pax3 este esențial pentru exprimarea FoxD3 în embrionul mouse-ului.
În urma expresiei genelor de specificare a muchiei plăcii neuronale vine o colecție de gene de specificare a creastei neurale, inclusiv genele slug / melc, foxD3, sox10, sox9 , AP-2 și c-Myc. Aceste gene sunt activate atunci când creasta neuronală începe să apară. La Xenopus și probabil la alte specii, exprimarea fiecăreia dintre aceste gene este necesară și suficientă pentru a induce expresia tuturor celorlalte, ceea ce demonstrează existența unor mecanisme puternice de reglementare încrucișată.
În plus față de această rețea de gene specifice crestei neuronale, există și alți doi factori de transcripție implicați la creasta neuronală, Twist și Id . Twist, un factor de transcripție al familiei bHlH este necesar pentru diferențierea mezenchimului de arcurile faringiene. Id este o țintă directă a c-Myc și este implicată în întreținerea celulelor stem ale crestei neuronale.
În cele din urmă, semnalele de specificații conduc la exprimarea genelor efectoare, care înzestrează celulele crestelor neuronale cu proprietățile lor de migrare și multipotență. Moleculele din familiile Rho GTPase și cadherinele sunt implicate în special în reglarea morfologiei celulare și în proprietățile de aderență. Pe de altă parte, Sox9 și Sox10 reglează diferențierea celulelor crestei neurale prin activarea a numeroși efectori specifici diferitelor populații de celule generate, cum ar fi Mitf, P0, Trp și cKit.
Celulele crestelor neuronale se diferențiază în diferite tipuri de țesuturi și celule în funcție de poziția lor de-a lungul axei anteroposterior a embrionului. Prin urmare, creasta neuronală este regionalizată. Putem distinge patru zone de diferențiere: craniul, trunchiul, regiunea sacrală și țesutul cardiac.
În craniu, celulele crestelor neuronale migrează dorsolateral pentru a forma mezenchimul craniofacial și ulterior se diferențiază în ganglioni, cartilaj sau os. În partea rostrală, acestea formează cartilajele frontonasale și oasele membranei ale craniului. Mai posterior, aceste celule intră în punga faringiană și arcurile brahiale unde contribuie la formarea maxilarului, a cartilajelor hioide și tiroidiene, a urechii medii și formează odontoblaste ale primilor dinți.
Celulele crestei neuronale ale trunchiului dau naștere la trei populații de celule. Un grup de celule, destinate să devină melanocitele pielii, migrează dorso-lateral prin ectoderm și sunt distribuite în tot embrionul în zona ventrală. Un al doilea grup de celule migrează ventro-lateral, prin partea anterioară a fiecărui sclerotom. Unii formează ganglionii spinali la nivelul sclerotomului, iar alții, care migrează mai ventral, formează ganglionii simpatici, glandele suprarenale și nervii care înconjoară aorta, precum și celulele Schwann ale tuturor nervilor. În cele din urmă, o a treia populație de celule migrează ventrolateral și se poziționează la frontierele dintre tubul neural și periferie, unde formează structuri numite capsule de frontieră .
Cresta neuronală la nivel vagal și sacral dă naștere ganglionilor sistemului nervos enteric, numiți și ganglioni parasimpatici.
Cresta neuronală cardiacă se dezvoltă și în melanocite, cartilaj, țesut conjunctiv și neuronul anumitor arcade ramificate. Pe de altă parte, mai precis, această zonă a creastei dă naștere anumitor părți ale inimii, inclusiv țesutul musculo-conjunctiv al arterelor și o parte a septului care separă circulația pulmonară de aortă.
Multe dintre structurile care disting vertebratele de alte cordate provin din creasta neuronală. Apariția creastei neuronale este, așadar, una dintre evoluțiile de la baza dezvoltării vertebratelor de pe Pământ. Ar fi permis astfel dezvoltarea mărimii creierului grație cutiei craniene sau creșterii dimensiunii membrelor prin dezvoltarea unui sistem nervos periferic. Această evoluție este, de asemenea, esențială în apariția comportamentului prădător la vertebrate.
In cele din urma