Un studiu clinic sau un studiu clinic sau chiar un studiu terapeutic este un studiu științific efectuat în terapia medicală umană pentru a evalua eficacitatea și toleranța unei metode de diagnostic sau tratament. Obiectivul unui studiu nu este acela de a aduce un beneficiu terapeutic voluntarului. International Committee of Medical Journal Editors îl definește astfel: „Orice proiect de cercetare care atribuie în mod prospectiv subiecți umani grupurilor de intervenție și comparare pentru a studia relația cauză-efect dintre un act medical. Și evoluția unei stări de sănătate” .
Aceste studii sunt adesea efectuate după studii experimentale non-clinice (pe modele animale sau celulare) pentru a confirma relevanța și siguranța acestora. De asemenea, acestea necesită acordul autorităților de sănătate sau etică din țara în care au loc.
În funcție de tipul de studiu și de stadiul dezvoltării medicamentelor, anchetatorii înrolează voluntari sau pacienți sănătoși. Studiile pot fi monocentrale cu un număr mic de participanți (de exemplu, studii pilot). Pe de altă parte, acestea pot fi multicentrale și pot include mii de pacienți.
Fiabilitatea acestor studii se bazează pe o metodă științifică riguroasă și dovedită pentru a limita orice prejudecată, orice eroare în colectarea datelor sau interpretarea rezultatelor. GCP este un standard internațional pentru bioetica care se aplică la studiile clinice pe oameni.
Rezultatele sunt publicate în reviste medicale și prezentate la conferințe. În cazul drogurilor, acestea sunt utilizate pentru a stabili fișierul pentru a valida utilizarea acestora cu organisme naționale sau internaționale.
Conceptul de studii clinice este destul de vechi, a fost introdus și formalizat de filosoful și medicul musulman de origine persană ( ابن سينا ) Avicenna în 1025 d.Hr. AD în lucrarea sa enciclopedică de medicină medievală " كتاب القانون في الطب - Kitab Al Qanûn fi Al-Tibb - (carte a legilor medicale)". În această lucrare, Avicenna stabilește regulile experimentării medicamentelor, inclusiv un ghid precis pentru practica experimentală, în scopul de a descoperi și dovedi eficacitatea medicamentelor și substanțelor. Astfel, cele 7 legi despre medicină enunțate de Avicenna în al doilea volum al Kitab Al Qanûn fi Al-Tibb pot fi enunțate:
Frederick Akbar Mahomed (1849-1884), care a lucrat pentru Guy's Hospital din Londra, a reușit prin studiile sale clinice să separe pacienții cu nefrită cronică (cu hipertensiune secundară) de pacienții care au ceea ce se numește acum hipertensiune arterială . De asemenea, el a fondat Registrul colectiv al anchetatorilor British Medical Association , care colectează date de la medici care practică în afara spitalelor. Este precursorul studiilor clinice colaborative.
Unul dintre cele mai faimoase studii clinice a fost cel al lui James Lind, care a demonstrat în 1747 că citricele pot vindeca scorbutul . El a comparat efectele diferitelor substanțe, de la oțet la cidru, asupra grupurilor de marinari cu scorbut. El află că grupul care a primit portocale și lămâi și-a revenit din scorbut în decurs de 6 zile.
Distribuția pacienților între „tratați” și „netratați” a variat în timp. S-a făcut inițial conform unor criterii imprecise, unde investigatorul joacă rolul principal în selecție. În secolul al XIX- lea, practic s-a făcut alternativ (un pacient din grupul tratat, urmând în grupul netratat și o astfel de administrare de zi corespunde unui proces și o altă zi nu). Unul dintre primele studii randomizate (prin „aruncare”) a fost publicat în 1937, dar a rămas izolat, primul studiu clinic randomizat și teoretizat ca atare a fost publicat în 1948 (evaluarea streptomicinei în tratamentul tuberculozei ).
Metodologic, testele au fost dezvoltate în anii 1920 de către statisticienii englezi. Din punct de vedere etic, procesele au fost încadrate din 1947 de Codul de la Nürnberg .
În 2016, Statele Unite au fost țara cu cele mai multe studii clinice de medicamente.
Țară | Numărul de studii clinice
în 2016 |
---|---|
Statele Unite | 2306 |
Germania | 532 |
Regatul Unit | 499 |
Canada | 463 |
Spania | 384 |
Franţa | 336 |
În Europa și în multe țări ( Statele Unite ale Americii , Japonia , etc ), datele clinice care pot fi utilizate pentru a obține o piață de autorizare (MA) trebuie să fi fost obținute în studii conforme cu bunele practici clinice . Datele de siguranță preclinice (sau preclinice), adică făcând posibilă evaluarea, pe animal, a toxicității potențiale a elementului testat, trebuie să fi fost obținute în teste care respectă bunele practici de laborator (decret din 14 martie 2000) .
Criteriile etice sunt esențiale în orice studiu clinic. Voluntarii care participă la studii clinice trebuie să fie informați și să-și dea consimțământul în cunoștință de cauză pentru includerea în studiu. Aceștia trebuie să fie pe deplin informați cu privire la posibilele riscuri. Bioethics International publică un indicator privind nivelul etic al studiilor clinice ale companiilor farmaceutice pentru a proteja participanții.
În Franța, avizul unui comitet de protecție personală este obligatoriu. Acest comitet își va emite avizul prin verificarea interesului științific și medical al studiului, a posibilului raport risc / beneficiu așteptat, respectarea bunei practici a metodei, în special în ceea ce privește sponsorul și investigatorul principal al studiului și prezența de asigurare pentru a compensa participanții la studiu în caz de avarie.
Legăturile financiare dintre anchetatori și sponsorii studiului, atunci când există, trebuie dezvăluite. Ar trebui evitate conflictele de interese.
Un element de calitate al unui studiu clinic este să fie prospectiv. Este vorba de a defini înainte de începerea acestui test:
În schimb, un așa-numit studiu retrospectiv se va concentra pe găsirea legăturilor între starea actuală de sănătate și un eveniment anterior. Se bazează pe utilizarea documentelor a căror fiabilitate nu poate fi garantată și este susceptibilă de prejudecată de selecție.
Într-un studiu comparativ, rezultatele tratamentului administrat sunt evaluate prin comparație cu rezultatele obținute într-un grup de control, care nu primește acest tratament, ci un placebo sau un tratament de referință. Placebo face posibilă determinarea efectului tratamentului studiat în raport cu ceea ce este considerat a fi absența unui efect (deoarece efectele posibile observate cu placebo nu sunt atribuite substanței sale). Tratamentul standard poate fi utilizat în locul unui placebo din motive etice: atunci când se cunoaște un tratament eficient, pacienții nu pot fi privați de acesta în scopul unui experiment, iar studiul are ca scop să stabilească dacă tratamentul studiat are avantaje față de tratamentul standard .
Un grup de control este esențial pentru a valida eficacitatea unei proceduri. Următorul exemplu explică de ce: Dacă un studiu al unui medicament prezintă vindecări de 50%, o abordare pripită ar putea concluziona că este clar eficientă. Dar dacă, în grupul de control al acestui studiu, proporția de cure este de 100%, medicamentul va fi dimpotrivă considerat dăunător.
În toate cazurile, diferitele grupuri trebuie să fie alcătuite din populații care prezintă aceleași caracteristici generale, indiferent dacă acestea sunt caracteristici specifice condiției studiate (severitate, avansare) sau nu (vârstă, sex, înălțime, greutate etc. ), deci că la sfârșitul studiului orice diferențe observate pot fi atribuite doar tratamentului. Caracteristicile relevante trebuie stabilite înainte de începerea studiului, pentru a evita orice părtinire.
Alocarea între grupul de control și grupul care primește intervenția ar trebui să se facă la întâmplare. Acest lucru este menționat ca un studiu randomizat sau randomizat studiu , orice altă metodă de inducere a bias de selecție.
Este de preferat, atunci când este posibil, ca subiectul să nu știe la ce grup este repartizat și dacă primește, de exemplu, o moleculă activă sau un placebo . Vorbim apoi despre un simplu orb . Când experimentatorul nu știe, de asemenea, cărui grup îi este atribuit subiectul, acesta este denumit studiu „ dublu orb ”. Respectarea acestor criterii face posibilă evitarea prejudecății de interpretare în funcție de „convingerea intimă” a protagoniștilor. Abia la sfârșitul studiului, când toate observațiile sunt finalizate, compozițiile grupurilor sunt dezvăluite pentru a analiza rezultatele prelucrării statistice.
Când atât pacientul, cât și experimentatorul știu că aparțin grupului, se numește studiu deschis .
Caracterul multicentric, adică faptul că studiul se desfășoară simultan în mai multe locuri diferite, este, de asemenea, o caracteristică de calitate, permițând studiul unui eșantion mai mare și limitând părtinirea selecției geografice, climatice sau etnice.
Toți participanții la studiu rămân studiați în grupul căruia i-au fost repartizați, chiar dacă nu au finalizat complet protocolul, pentru a evita o prejudecată de uzură, adică o „dispariție” din studiul subiecților care au întrerupt protocolul din diferite motive , în special toleranța. În cazul opus în care pacienții sunt excluși de la analiză atunci când protocolul inițial nu este respectat complet, vorbim de analiză per protocol .
Rezultatele unui studiu pot fi date atât prin intenția de a trata, cât și pe protocol , prima analiză fiind cea mai apropiată de realitate, a doua a unui studiu în condiții ideale.
Un comitet de monitorizare a datelor (în limba engleză Data Monitoring Committee DMC sau Data Safety and Montoring Board DSMB ) grup de experți independenți consideră că poate fi creat pentru a evalua datele din perspectiva siguranței pacienților și a eficacității tratamentului în timpul analizelor intermediare. Poate că va trebui să recomande oprirea procesului. Este destinat în special studiilor internaționale multicentrice pentru care monitorizarea se poate dovedi complexă.
Biasul este o cauză potențială de eroare în rezultatele unei analize statistice legate de metoda experimentului.
Acestea se datorează diferențelor dintre grupurile inițiale și grupurile finale, legate de retragerea procesului sau întreruperile tratamentului.
De exemplu, lăsați 2 grupuri egale de 100 de participanți inițial, grupul A tratat, grupul B primind un placebo. În grupa A există 50 de ieșiri pentru intoleranță, 25 îmbunătățiri, 25 stagnări, în grupa B, 0 ieșiri, 25 îmbunătățiri, 75 stagnări. Dacă nu analizăm pacienții care au părăsit studiul, avem o îmbunătățire de 50% în grupa A față de 25% în grupa B. Pe de altă parte, dacă analizăm după intenția de a trata , nu mai observăm nicio diferență.
Prejudecată confuzie este legată de o eroare de apreciere între efectele terapiei studiate și consecințele bolii tratate. Riscul de confuzie a prejudecății este atenuat de utilizarea unui grup de control.
Este legat de o diferență de compoziție între grupul tratat și grupul de control. Dacă grupul de control este, de exemplu, format din pacienți din anul precedent, există toate șansele ca managementul medical să se fi schimbat între cele două grupuri. Pe de altă parte, dacă selecția se face pe criterii obiective (data nașterii, ziua consultării etc. ), experimentatorul va putea ghici din ce grup aparține pacientul și dublul orb nu mai este posibil. Randomizarea sau tragerea la sorți este singura modalitate de a evita părtinirea selecției.
Este legat de diferențele de management la nivelul grupului tratat și al grupului de control. De exemplu, dacă dublul orb nu este respectat, este probabil ca experimentatorul să nu urmeze în același mod efectele secundare arătate de pacientul care a primit placebo.
Biasul de evaluare apare atunci când punctul final nu este căutat în același mod în cele două grupuri. Riscul de prejudecată a evaluării este eliminat dacă procesul este dublu-orb .
Chiar dacă nu putem vorbi strict într-o părtinire, studiile clinice au alte limitări:
Dezvoltarea unui medicament nou sau a unui nou vaccin pentru o indicație terapeutică dată are loc cel mai adesea în patru „faze” precedate de așa-numita fază preclinică. Fiecare „fază” poate include mai multe teste.
Faza de descoperire a medicamentului și faza preclinică reprezintă 31,9% din costul total al cercetării și dezvoltării grupurilor farmaceutice. Faza studiilor clinice, asumată în principal de grupurile farmaceutice mari, reprezintă 41,2% din costul total al cercetării și dezvoltării.
Acesta constă în studiul moleculei, structura acesteia, efectul său asupra celulelor, efectul asupra animalelor la nivel comportamental și biologic, studiul organelor țintă. Se efectuează in vitro apoi in vivo pe modele de animale, rozătoare (șoareci, șobolani și gerbili) și non-rozătoare: câini (din ce în ce mai puțin folosiți), porci pentru „apropierea lor biologică” de oameni. Sau primate (atunci când moleculă și-a demonstrat interesul).
Din aceste studii am determinat doza maximă tolerată (MTD), care reprezintă doza maximă pe care animalul de laborator o poate tolera, doza fără efect observabil (în engleză fără nivel de efect observat , NOEL) și doza fără efect toxic observabil (în engleză : niciun nivel de efect advers observabil , NOAEL).
Pentru a calcula prima doză maximă sigură care trebuie utilizată la om, doza fără efect toxic observabil este convertită în doza echivalentă umană (HED). Pentru a obține HED, NOAEL obținut de la șobolan este înmulțit cu 0,16 în timp ce NOAEL de la câine este înmulțit cu 0,54. Prima doză inițială maximă recomandată sau maximă recomandată (MRSD) la om este calculată din cea mai mică HED obținută. HED-ul mai mic este apoi împărțit la 10 pentru a da MRSD.
Un studiu de fază I este preliminar pentru studiul eficacității unui medicament. Are loc după faza preclinică. Este o chestiune de evaluare a toleranței și a absenței efectelor nedorite la subiecții voluntari cel mai adesea sănătoși, compensate (și nu remunerate) pentru acest lucru. Uneori, aceste studii pot fi oferite pacienților cu un impas terapeutic , pentru care tratamentul studiat reprezintă singura șansă de supraviețuire.
Această fază face posibilă studierea cineticii și a metabolismului la om a substanței studiate.
Grupurile studiate sunt de obicei mici (20 până la 80 de participanți).
Anumite medicamente care sunt cunoscute prin natura lor ca fiind toxice (de exemplu medicamente anticanceroase) pot să nu facă obiectul fazei I și să intre direct în faza II .
Faza II sau studiu pilot constă în determinarea dozei optime de medicament și a posibilelor sale efecte secundare. Populația eligibilă: bolnavă (adesea mai mică de 500). Se împarte în două faze: fazele II a și II b.
Faza II a estimează eficacitatea moleculei pe un număr limitat (de la 100 la 200) de pacienți, în timp ce faza II b determină doza terapeutică a moleculei pe o scară mai mare (de la 100 la peste 300 de pacienți).
Faza III sau „studiu pivot” este studiul efectiv comparativ real. Dacă este pozitiv, aceasta conduce la o cerere de autorizare de introducere pe piață . Se compară tratamentul fie cu un placebo, fie cu un tratament standard. Grupurile sunt numeroase, adesea câteva mii de participanți. Acestea sunt programe extrem de scumpe , a cărui finanțare poate fi publică sau privată (companii farmaceutice). Având în vedere miza financiară, au fost denunțate anumite abuzuri etice. Rezultatele pot fi mai puțin convingătoare decât în timpul fazei II (păstrând un grad de semnificație) sau, uneori, invalidează studiul de fază II .
Faza IV (sau post-marketing) este urmărirea pe termen lung a unui tratament în timp ce tratamentul este autorizat pe piață. Ar trebui să permită detectarea efectelor secundare rare sau complicațiilor tardive. Această fază este responsabilitatea laboratoarelor.
Diferite teste statistice sunt utilizate pentru a exploata rezultatele brute ale testelor, în funcție de natura parametrilor studiați (variabile discrete sau continue), dimensiunea eșantioanelor și scopul studiilor. Utilizarea testelor adecvate este fundamentală, un test nepotrivit poate da concluzii complet greșite.
Rezultatul este, în general, o comparație între grupurile cu o valoare p, făcând posibilă evaluarea naturii mai mult sau mai puțin semnificative a diferenței observate. De exemplu, dacă spunem că "În grupul tratat supraviețuirea este semnificativ mai mare ( p <0,01)", aceasta înseamnă că singura șansă ar fi avut mai puțin de o șansă într-o sută de a produce o astfel de diferență între pacienți. Două grupuri . Un p mai mare de 0,05 trebuie să respingă semnificația diferenței, dar nici nu permite concluzia că nu există nicio diferență. Aceasta este denumită apoi o diferență nesemnificativă .
Software - ul (in) sunt disponibile pentru dezvoltatori și anchetatori pentru gestionarea și monitorizarea studiilor clinice.
Relevanța unui studiu clinic este în creștere:
Știința medicală evoluează prin studii clinice de medicamente, testarea de noi dispozitive și studii de intervenții inovatoare. Dar nu cunoaștem toate rezultatele, deoarece o treime din studii nu sunt raportate niciodată într-un articol științific, iar cele care sunt nu sunt întotdeauna complet. Acest lucru constituie de obicei o prejudecată.
Acesta este motivul pentru care, în ultimii ani, înregistrarea studiilor de îndată ce protocolul lor a fost stabilit a tins să devină obligatorie pentru anumite studii la scară largă.
Comitetul International al Editors Medical Journal , în cazul în care cele mai importante reviste medicale stau, este de acord să publice rezultatele unui studiu numai în cazul în care a fost înregistrat inițial. Această politică a fost actualizată, în special pentru a clarifica faptul că publicarea unui rezumat de mai puțin de 500 de cuvinte sau a unui tabel de rezultate nu încalcă regula anterioară de nepublicare.
Guvernul Statelor Unite cere eliberarea tuturor studiilor de medicamente, produse biologice și dispozitive care vor trebui aprobate de Food and Drug Administration . Acest lucru trebuie făcut într-o bază de date accesibilă pe internet. Din septembrie 2008, dosarul de studiu trebuie îmbogățit cu rezultatele obținute, în termen de un an de la intervenția cu ultimul „subiect”. Această bază de date conține peste 52.000 de studii efectuate în peste 150 de țări (30% provin din afara Statelor Unite).
În același timp, industria farmaceutică americană alimentează o altă bază de date, accesibilă și prin internet, care conține rezultatele studiilor clinice efectuate pentru medicamente pe piață.
Institutele canadiene de cercetare în domeniul sănătății, la rândul lor, solicită înregistrarea la „ Procesele controlate curente ”, care atribuie un număr internațional de testare controlată randomizată (ISRCTN) .
Pe măsură ce registrele cresc, Organizația Mondială a Sănătății le-a consolidat în sistemul său internațional de înregistrare a studiilor clinice, care este poarta către toate studiile în curs de desfășurare din întreaga lume. Oferă acces la o jumătate de duzină de registre primare (cele mai riguroase) și la câțiva alți așa-numiți asociați.
Multiplicitatea acestor baze de date face dificilă accesarea informațiilor pentru un neprofesionist. Deși nu este evident, căutarea se poate face cu MeSH, care va fi rupt automat ( explodat ). Întrebările găsesc, de asemenea, sinonime, ceea ce este interesant atunci când moleculele testate nu au încă un nume oficial. Procesul se poate face invers: reveniți de la o referință Medline la protocolul original de cercetare.
Din septembrie 2009, ANSM (fost AFSSAPS ) a pus online „Directorul public al studiilor clinice ale medicamentelor” pe site-ul său web. Aceasta corespunde unui scurt rezumat al studiului, trimis de sponsor, pentru toate studiile clinice efectuate în Franța și pentru care cererea inițială a fost făcută după 22 mai 2009.